JPH0215076A - 新規ペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬、殊に高血圧症予防治療剤として有用な下
記一般式（Ｉ）で示される親規ペプチド誘導体及びその
塩に関する。

［式中の記号は、以下の意味を有する。

Ｒ’　；　低級アルキルスルホニル基、又ハモルポリ７
カルポニル基。

Ｒ２；アリール基。

Ｒ３；水酸基又はフェニル基で、置換されてイテモよい
低級アルキル基。

ｎ；０，１又は２（但し　Ｒ３が低級アルキル基を意味
するときは１又は２を意味す る）。］ 従来の技術） レニン阻害剤は、生体内昇圧系であるレニンアンジオテ
ンシン系の律速段階といわれているレニンとレニン基質
（アンジオテンシノーゲン）との反応を阻害し、アンジ
オテンシン■の生成を低下させることにより、血管収縮
作用やアルドステロン分泌作用など昇圧に強力に働くア
ンジオテンシン■の生成を抑制しようとするものである
。

最近のレニン阻害剤の研究においては、天然レニン阻害
剤のペプスタチンに含まれている特異的アミノ酸のスタ
チンが、レニン基質アナログのＬｅｕ−ＶａｌやＬｅｕ
　−Ｌｅｕ部位（レニンによる加水分解部位）の遷移状
態であると考え９合成レニこの遷移状態アナログの範嗜
に含まれ、注目すべき最新のレニン阻害剤としては、　
　Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、＋　２８．１５５３（１９８５）＋　Ｊ、　
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、＋　２８＋　１７５６（１９８５
）、特開昭６１−３３１５２号公報、特開昭６１−１２
２２９６号公報、特開昭６１−２３６７７０号公報、特
開昭６１−２７５２５７号公報や特開昭６１−２７５２
５８号公報などに記載されたペプチド類が挙げられる。

（発明が解決しようとする課題） レニン阻害剤を臨床上使用しうるものとするためには。

（１）　　ヒトレニンに対して強力な阻害活性を有する
こと。

（２）臨床に適した作用時間の持続性があること。

（３）腸管からの吸収性に優れていること。

（４）　　ヒトレニンに対する阻害活性の特異性が高い
こと。

を備えたレニン阻害剤であることが要望されている。

阻害活性の増強の問題は、スタチンを導入した遷移状態
アナログとすることにより、また。

作用持続化の問題については、ペプチドのＮ末端及び／
又はＣ末端に保護基を導入することにより良好な結果を
生み出しており、一応の解決方向が与えられてきている
といえる。

しかしながら、腸管吸収性改善や特異性増強の問題につ
（・てはまだ未解決である。

すなわち、腸管吸収性改善のためには、より低分子化が
考慮されるところであり、遷移状態アナログの開発研究
においても、より低分子のトリペプチドやジペプチドへ
の推移している。

しかし、従来公知の低分子遷移状態アナログレニン阻害
剤は、そのほとんどが消化管系の蛋白分解酵素により失
活し、腸管から吸収されないという問題があった。

わずかに、前記特開昭６１−２３６７７０号公報などに
開示のレニン阻害ペプチドだけが経口吸収について確認
しているが、ヒトレニンに特異的な活性強度や持続性に
ついてまだ充分とはいえず。

その改善が要望されているのが実情である。

一方、前記特開昭６１−３３１５２号公報には、−般式 （詳細な基の定義については公報を参照）で示される化
合物が開示されている。しかしながら、該公報には、開
示一般式化合物の基Ｒ０のアリールとして、ヘテロアリ
ールが含まれると記載されているものの、ペテロ環の具
体的な記載は全く示されていない。

また、ヨーロッパ特許第１７２３４７号や同第２００４
０６号にも、同様な化合物が開示されているものの、こ
れら公報に記載の化合物も本願化合物と化学構造を異に
して℃・る。

（課題の解決手段） このような技術水準下２本発明者らは、前記（１）〜（
４）の要請に応えうるレニン阻害剤の提供を目的として
鋭意研究した結果、シクロヘキシルスタチンのカルボキ
シル基にかえて１−置換テトラソリルーチオ、スルフィ
ニル又ハスルホニル基を導入することにより意外にも上
記目的達成が図られることを知見して本発明を完成した
。

すなわち２本発明は頭記一般式（１）で示される化合物
及びその塩を発明の構成とし、その提供を目的とする。

以下１本発明化合物につき詳述する。

（化合物） 本明細書の一般式の定義において「低級」なる用語は、
炭素数が１乃至６個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味す
る。

従って、「低級アルキル基」としては、具体的には例え
ばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、
ブチル基、イソブチル基、　　５ｅｅ−ブチル基、　　
ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル（アミル）基、インペン
チル基、ネオペンチル２３”　、　ｔｅｒｔ−ヘンチル
基、■−メチルブチル基。

２−メチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基。

ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、
２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１
−ジメチルブチル基、■、２−ジブチブチ、３，３−ジ
メチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチ
ル基、　　１，１．２−　トリメチルプロピル基、　　
１，２．２−トリメチルフロロピル基、１−エチル−１
−メチルブチル基。

■−エチルー２−メチルプロピル基等が挙げられる。

また、「低級アルキルスルホニル基」としてハ、メチル
スルホニル基、エチルスル＊＝ル基１プロピルスルホニ
ル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基
、インブチルスルホニル基、　５ｅｃ−ブチルスルホニ
ル基、　ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスル
ホニル基、イソペンチルスルホニル基ｒ　　ｔｅｒｔ−
ペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、ヘ
キシルスルホニル基、イソへキシルスルホニル基、１．
】−ジメチルブチルスルホニル基、　　２．２−ジメチ
ルブチルスルホニル基、３，３−ジメチルブチルスルホ
ニル基等が挙げられる。

「アリール基」は、芳香族炭化水素基を意味し、具体例
としてはフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。

本発明は、化合物（Ｉ）の塩をも包含するものである。

そのような塩としては、塩酸、硫酸。

硝酸、臭化水素酸、リン酸などの鉱酸、ギ酸。

酢酸、シュウ酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、
リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、アスハラギン酸、グルタミン酸などの有
機酸や酸性アミノ酸との酸付加塩が挙げられる。

本発明化合物（Ｉ）には、少なくとも４個の不斉炭素原
子が含まれており、光学異性体やジアステレオマーが存
在する。本発明にはこれら異性体の単離されたものやそ
の混合物が含まれる。

（製造法） 本発明化合物（Ｉ）は２種々の方法を適用して製造する
ことができる。

第１製法 第２製法 （丁） 第３製法 第４製法 （反応式中Ｉ　　Ｒ’ｌ　Ｒ２１Ｒ３及びｎは前記の意
味を有し、他の記号は以下の意味を有する。

Ｒ４；保護基を有していてもよいＲ１と同一の基。

Ｒ５；保護基を有していてもよい　ＩＨ−イミダゾール
−４−イル基。

Ｒ６；保護基を有していてもよい水酸基。

Ｍ；水素原子又はアルカリ金属原子。

Ｒ’：低Ｒアルキルスルホニル基。

ｍ：１又は２゜） 本発明化合物（Ｉ）は、従来公知のペプチド合成の常套
手段を適用することにより合成できる他。

置換基の特徴に基づく合成法を適用して合成することが
できる。以下代表的な上記第１乃至４裂法につき詳述す
る。

第１製法 本発明化合物（Ｉ）は、一般式（ｎ）で示される保護基
を有していてもよ−・Ｎ−［２−置換メチル−３−置換
プロピオニル］ヒスチジン又はそのＣ端活性化体と、一
般式（ＩＩ［）で示される　３−アミノ−４−シクロへ
キシル−１−（１−置換テトラゾール−５−イル）チオ
（又はスルフィニル又はスルホニル）−２−置換ブタン
とを反応させ、必要により次いで保護基を除去すること
により製造することができる。

すなわち、化合物（ＩＩ）として遊離酸又はＮ−ヒドロ
キシルアミン系活性エステルを用い、縮合剤の存在下で
反応させるカップリング法が適用できる。また、Ｎ−二
トロフェノール等のフェノール系、Ｎ−ヒドロスクシン
イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等のＮ−ヒ
ドロキシルアミン系の化合物と反応させて得られる活性
エステル；炭酸モノアルキルエステル、あるいは有機酸
と反応させて得られる混合酸無水物や塩化ジフェニルホ
スホリル、Ｎ−メチルモルホリンとを反応させて得られ
るリン酸系混合酸無水物；酸ヒドラジドと亜硝酸（酸と
亜硝酸アルキルなど）と反応させて得られる酸アジド；
酸クロライド、酸ブロマイドなどの酸ハライド；対称型
酸無水物；等のＣ端活性化体を用いるＣ端活性化法を適
用することによっても製造することができる。

カップリング法のカップリング試薬としては。

Ｎ、　Ｎ’−シフクロへキシルカルボジイミド、カルボ
ニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド（Ｄ
ＰＰＡ　）やジヱチルホスホリルシアニド等が好適であ
る。

反応は通常溶媒中冷却下乃至室温下に行なわれる。用い
られる溶媒は反応に関与しない有機溶媒例工ばジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エーテル、ジクロルメタン、ジクロ
ルエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジメトキシメタ
ン、ジメトキシエタン、酢酸エチル、ベンゼン、アセト
ニトリル、ジメチルスルホキシド等やこれらの混合溶媒
などが挙げられるが、これらの有機溶媒は適用される方
法に応じて適宜選択される。また、Ｃ端活性化体の種類
によっては無水の条件下に実施しなければならない場合
がある。

また、適用される方法によっては、Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリエチルアミン、トリメチルアミン等の塩基の存
在下に反応させるのが反応を円滑に進行させる上で好ま
しい場合がある。

特に１本発明化合物（Ｉ）の製造法においては。

保護基、ラセミ化などの問題を考慮すると、アジド化法
やジエチルホスホリルシアニドなどを用いるカップリン
グ法が最も有利である。

このようにして製造された生成物に保護基があるとぎは
２次いでその保護基を脱離させる。

ここにカルボキシ基の保護基としては、ペプチド合成の
分野で通常カルボキシ基の保護基として用いられるエス
テル残基がよく、具体的にはベンジル基、あるいはｐ−
二トロベンジル基、ｐ−メｔｅｒｔ−ブチル基、メチル
基、エチル基等の低級アルキル基類、フェナシル基、４
−ピコリル基、シクロヘキシル等が挙げられる。また、
イミダゾリル基の保護基としてはトシル基、水酸基の保
護基としてはベンジル基、前記置換ベンジル基類やｔｅ
ｒｔ−ブチル基等が好ましい。

第２製法 本発明化合物（Ｉ）は、一般式（ＩＶ）で示される２−
置換メチル−３−置換プロピオン酸又は七〇〇端活性化
体と、一般式（Ｖ）で示される　Ｎ−［１−シクロヘキ
シルメチル−２−！換−３−（１−［換テトラゾールー
５−イル）チオ（又はスルフィニル又はスルホニル）プ
ロビルコヒスチジンアミドと反応させ、必要により次い
で保護基を除去することによっても製造することができ
る。

反応条件等は第１製法と同様である。

第３裂法 本発明化合物中一般式（Ｉａ）で示される化合物は。

一般式（Ｖｌ）で示される保護基を有していてもよいＮ
−（１−シクロヘキシルメチル−２，３−エポキシプロ
ピル）−Ｎａ−（２−置換メチル−３＝置換フロピオニ
ル）ヒスチジンアミドと、　一般式（■）で示されるメ
ルカプタン又はそのアルカリ金属置換体とを反応させ、
必要により次いで保護基を除去することによって合成す
ることができる。

なお２反応式中Ｍが示すアルカリ金属原子としてはナト
リウム原子、カリウム原子などが挙げられる。

反応は２反応に不活性な溶媒中に行うのが有利である。

このような溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、インプロ
パツール、アセトン。

メチルエチルケトン、ジクロルメタン、ジクロルエタン
、クロロホルム、四塩化炭素等の有機溶媒。

又は水、あるいは水と有機溶媒との混合溶媒が挙げられ
る。

化合物（■）としてメルカプタンを用いるときは。

塩基の存在下に行うのが有利であり、そのようなリウム
などの有機塩基や無機塩基が挙げられる。

反応温度は、原料化合物の種類等の反応条件により異な
り、特に限定されず、冷却下、室温下あるいは加温下で
それぞれ行う場合がある。

第４製法 本発明化合物中一般式（Ｉｃ）で示されるスルホキシド
又はスルホンは、一般式（Ｉｂ）で示されるスルフィド
を酸化することにより製造することができる。

スルフィドの酸化は緩和な条件で行えばスルホキシドを
与え、より強い条件で行えばスルホンを与える。

酸化剤としては、過酸化水素や有機過酸を用いるのが好
適であり２、有機過酸としては過ギ酸、過酢酸、過安息
香酸９ｍ〜クロロ過安息香酸、過フタル酸などが用いら
れるが、特に他に酸化を受けやすい基の存在を考慮し、
過酸化水素や過酢酸を用いるのが有利である。

反応は反応に不活性な有機溶媒２例えばジクロルメタン
、ジクロルエタン、四塩化炭素等中、化合物（Ｉｂ）を
、それに対し過剰モルの酸化剤で、室温下乃至加温下に
処理することにより行なわれる。

このようにして製造された本発明化合物は、遊離のまま
あるいはその塩として単離され精製される。単離、精製
は、抽出、結晶化、再結晶、各種クロマトグラフィー等
の通常の化学操作を適用して行われる。

また、ラセミ化合物は適当な原料化合物を用いることに
より、あるいは一般的なラセミ分割法により［たとえば
、一般的な光学活性酸（酒石酸等）とのジアステレオマ
ー塩に導き、光学分割する方法等コ立体化学的に純粋な
異性体に導くことができる。また２　ジアステレオマー
混合物は常法、たとえば分別結晶化またはクロマトグラ
フィー等により分離できる。

（発明の効果） 本発明のペプチド類（Ｉ）及びその塩は、ヒトレニンに
対して特異的で強力な阻害活性を有し、臨床的投与に適
した作用時間の持続性があり、かつ依存性高血圧症に対
する予防・治療剤として有用である。

本発明化合物のヒトレニンに対する特異的でかつ強力な
阻害活性は以下に示す試験方法によって確認されたもの
である。

０．５　ｎｇ／１ｎＶｈｒ　（３７℃）のアンジオテン
シンＩ生成活性を有するヒト血漿２５０１Ｌｔに、市販
レニン活性フェート、　　ｐＨ４，６）溶液（用時１０
ｍ１の蒸留水を加えて調製）２２５μを及び被検化合物
のジメチルスルホキシド溶液２５．ｃｇを加え攪拌し、
一部を３７℃で２時間インキユーベーションし、残りを
４℃で放置し、各々より１００ＩＬｔずつサンプリング
し、市販レニン活性測定キット（デキストラン炭末法）
を用いてラジオイムノアッセイにかけ、３７℃及び４°
Ｃにおけるアンジオテンシン■生成量の差を測定するこ
とによって、５０％阻害濃度ＩＣ，。（Ｍ）を求めた。

例えば、実施例１及び３の化合物（異性体混合物）のヒ
ト血漿でのＩＣ５ｏは１０　　Ｍ程度であった。

本発明ペプチド又はその塩を有効成分として含有する製
剤は１通常経ロ投与用ベグチド製剤用の担体、賦形剤そ
の他の添加剤を用いて錠剤、カプセル剤等の経口投与剤
とされるが、注射剤等の非経口投与製剤とすることもで
きる。

本発明化合物の臨床的投与量は適用する患者の症状１年
令、性別等を考慮して適宜決定され、２〜４回に分けて
投与される。

（実施例） 以下に実施例を掲記し１本発明の詳細な説明する。なお
原料化合物中の特定物質は新規化合物であり、参考例に
記載した方法あるいは参考例の方法に準じて製造するこ
とにより容易に入手することができる。

参考例 １゜ ３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロヘキシ
ル−１，２−オキソブタン２．２９ｇ　（１０ミリモル
）、１−メチル−５−メルカプトテトラゾール１．１６
ｇ　（１，０ミリモル）、　　テトラヒドロフラン２０
　ｍｌの溶液へ、　　ｌ−リエチルアミン１．４　ｍｌ
　（１０ミリモル）を加え、室温で一夜攪拌する。

反応液に、酢酸エチル１００　ｍｌを加え、水で洗った
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮する
。残渣にエーテル−ｎ−ヘキサンを加え２表順化合物１
．５ｇの白色結晶を得た。

融点　　１２９〜１３６℃　（エーテル−ｎ−ヘキサン
より）質量分析値（ｍｌｚ）　：　　３８６　（Ｍ＋＋
１　）、　　３３０，２８６赤外線吸収スペクト／ｌ／
　（ＫＢｒ　）　ｅｍ−１：　　３３５６．２９３６゜
１６８８、１５３０．１１７８ 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ３．　ＴＭＳ内部標準
）δｐｐｍ　：　　１．４２（９Ｈ，ｓ、　　ｔ−Ｂｕ
Ｏ−）１’２Ｒ３，３８）−３−Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロ
ヘキシル−１，２−オキソブタン６．０ｇ、　　１−　
（２−ヒドロキシエチル）−５−メルカプトテトラゾー
ル１．５ｇ、及びメタノール３０ｍ１の溶液へ、トリエ
チルアミン０．７　ｍｌを加え、室温で一夜攪拌する。

反応液へ酢酸エチル１００　ｍｌを加え、水で洗った後
。

無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、濃縮する。残
渣をシリカゲルクロマトに付し、目的化合物を含むフラ
クションを濃縮した。残渣にｎ−ヘキサンを加え９表題
化合物２．０ｇの白色粉末を得た。

質量分析値（ｍｌｚ）：　　４１６　（Ｍ”＋１）赤外
線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｍ−１：　　３４１
２．２９４０゜１６７０、１５２４．１１７０ 参考例 参考例２と同様にして　（２Ｒ３，３Ｓ　）−３−Ｎｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−４−シクロヘキシル−１
−［（１−ベンジル−５−テトラゾリル）チオ］−２−
ブタノールの白色粉末を得た。

質量分析値（ｍｌｚ）　：　　４６２　（Ｍ”＋１　）
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｍ−１；　１６
９０．１５２２゜核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、、
ＴＭＳ　内部標準）δｐｐｍ　　：　　０．８〜１．９
５（２２Ｈ，ｂ、　　　ｔ−ＢｕＯ−。

シクロヘキシルメチル−）。

５．４４　（２Ｈ，ｓ　。

〔ＸｃＨ２−）。

７．３４（５Ｈ，ｍ。

フェニル） 参考例 （３Ｓ）−３−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−４−シクロヘキシル−［（１−エチル−５−テトラゾ
リル）チオ］−２−ブタノール５２０１ＴＩｇ。

ｍ−クロロ過安息香酸６００　ｍｇ、メチレンクロリド
２０ｍ７の溶液を、室温で一夜攪拌した後２重曹水、水
で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し。

減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトに付し、目
的物のフラクションを濃縮して表題化合物の白色粉末５
５０　ｍｇを得た。

質量分析値（ｍｌｚ）　：　　４３２　（Ｍ＋＋１　）
赤外線吸収スペクトＡ／　（ＫＢｒ　）　ｃｒｒｒｌ　
：　　１６８８゜１５２０、１３６８．１３４２．１１
７２．１１４６核磁気共鳴スペクトル（ δ　ｐｐｍ　　二　　　１．４４　（９Ｈ，ｓ。

１．６４　（３Ｈ，ｔ　。

３．８３（２Ｈ，ｄ。

４．７４　（２Ｈ，ｑ　。

ＣＤＣｌ、、ＴＭＳ内部標準） ｔ　　ＢｕＯ）＋ −ＣＨ２ＣＨ，）。

ＣＨＣＨ２５ｏ２−）。

Ｈ −ＣＨ，ＣＨ３） 参考例 ５、（実施例３の原料） 参考例２で得た　３−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−４−シクロへキシル−１−［（２−ヒドロキシエチ
ル−５−テトラゾリル）チオコ２−ブタノール２０ｇに
４Ｎ−塩酸／ジオキサン３０　ｍｌを加え、室温で一時
間攪拌した後、減圧下濃縮乾固させ、残直に、Ｎｃｔ−
ｔ−ブトキシカルボニル−し−ヒスチジン１．２ｇ、　
　１−ヒドロキシベンゾ）　ｌ）アゾール０．６５　ｇ
　、　　ジメチルホルムアミド２０　ｍｌを加える。上
記混合液を水冷下撹拌し、トリエチルアミン０．６７　
ｍｌ、　Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド１
．０ｇを加え、室温で一夜攪拌する。

不溶物をＰ去し２重曹水、エチルエーテルを加え。

析出する固体を沢取し、水、エーテルで洗浄し。

表題化合物の白色粉末１．３ｇを得た。

質量分析値（ｍ／ｚ）：　　５５３（Ｍ＋＋１）。

５７５　（Ｍ＋＋２３　） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｍ−＋　：　　
２９３６゜１６９８、１６４４．１５２６．１１７２参
考例　６．（実施例１の原料） 参考例ｓ　ト同様ニジ−Ｃ（３Ｓ　）−３−［（ＮａＬ
−ブトキシカルボニル−し−ヒスチジル）アミノコ−４
−シクロヘキシル−１−［（１−エチル−５−テトラゾ
リル）チオ］−２−ブタノールを得た。

質量スペクトル（ｍ／ｚ）　：　　５３７　（Ｍ”＋１
　）赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ａｍ−ｉ　：
　　１６９８゜１６４４．１５２６．１１７４ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、、　　ＴＭＳ内
部標準）Ｈ ４，３０（２Ｈ１ｑ？ −ＣＨ２ＣＨ５ ）。

参考例 ７、（実施例２の原料） 参考例５と同様にして（２Ｒ８，３８）−３−Ｎ−［（
Ｎ“−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル）アミ
ン］−４−シクロヘキシル−１−［（１ベンジル−５−
テトラゾリル）チオ］−２−ブタノールの白色粉末を得
た。

質量分析値（ｍ／ｚ）　：　　５９９　（Ｍ”＋１　）
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｍ−１：　　１
６９６．１６４６゜１５２６、１１７０ 参考例　８．（実施例４の原料） 参考例５と同様にして（３Ｒ）−３−Ｎ−［（Ｎｃ１ ｔ ブトキシカルボニル−Ｌ−ヒスチジル）ア４−シクロヘ
キシル−［（１−エチル−テトラゾリル）スルホニル］
−２−ブタノーミ　ノ　］ 質量分析値（ｍ／ｚ）　：　　５６９　（Ｍ＋＋１　）
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｍ−１：　１７
００．１６７０゜１５２４．１４５２，１１７０．１１
４６核磁気共鳴スペクトル（ＣＩ）ｃ１３．　　ＴＭＳ
　内部標準）δｐｐｍ　：　　１．４４（９Ｈ，ｓ、　
　ｔ−ＢｕＯ−）。

１．６２（３Ｈ，ｔ、　　−ＣＨ２ＣＨ５）１（２Ｒ８
，３Ｓ）−３−Ｎ−［（Ｎａ−ｔ−フトキシカルポニル
ーＬ−ヒスチジル）アミン］−４−シクロヘキシル−１
−（１−メチル−５−テトラゾリルチオ）−２−ブタノ
ール５２２　ｆｆｇ（１ミリモル）へ４Ｎ−塩酸／ジオ
キサン５　ｍｌを加え、室温で一時間攪拌した後、減圧
下濃縮乾固させる。残渣に２−ベンジル−３−ｔ−ブチ
ルスルホニルプロピオン酸２８４ｍｇ、　ジメチルホル
ムアミド１０ｍｔを加え、水冷下攪拌し、更にジフェニ
ルホスホリルアジド０．２６ｍ１．　　トリエチルアミ
ン０．４２　ｍ４を加えて。

室温で一夜攪拌する。反応液へ酢酸エチル５０　ｍｌを
加え２重曹水、水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下濃縮する。残直をシリカゲルクロマト
に付し、目的化合物を含むフラクションを濃縮し、残直
にエーテルを加え、粉末化し。

表題化合物８０１７＋ｇを得た。

Ｒｆ＝０．４５（クロロホルム：メタノール＝５：１）
質量分析値（ｍ／ｚ）　：　　６８９　（Ｍ＋＋１　）
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｍ−ｔ　：１２
８８、１１１４ １６５４．１５３２゜ 実施例２゜ ［ｌ、４−ジオキソ−４−モルホリノ−２−（１（３８
）　−３−Ｎ−［（Ｎ“−ｔ−ブトキシカルボニル−し
−ヒスチジル）アミノコ−４−シクロヘキシル−１−（
１−ベンジル−５−テトラゾリルチオ）−２−ブタノー
ル５９８　ｍｇ（１ミリモル）に４Ｎ−塩酸／ジオキサ
ン１０ｍ１を加え、室温で一時間攪拌した後、減圧下濃
縮乾固させる。残渣に３−モルホリノカルボニル−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオ／酸３２７ｍｇ、　　
ジメチルホルムアミド１０ｒ＋＋Ｚを加え、水冷下攪拌
し、　更に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１３５ｆ
ｆ１ｇ、　　）リエチルアミン０．２８　ｍｌ、　Ｎ、
Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド４１２　ｍｇを
加えた後、室温で一夜攪拌する。

反応液へ酢酸エチル５０　ｍｌを加え９重曹水、水の順
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮
する。残渣をシリカゲルクロマトに付し、目的化合物を
含むフラクションを濃縮し、残渣に二一チルを加え、粉
末化し２表題化合物１８０　ｆｎｇを得た。

Ｒｆ二０．６０　（クロロホルム：メタノール−５：１
）質量分析値（ｍ／ｚ）　：　　８０８　（Ｍ＋）赤外
線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　Ｃｍ−１：　　１６４
６゜１！５２８．１４５０．１２３６ 実施例　３゜ 実施例２と同様にして　（３Ｓ）−４−７クロヘキシル
ー３−［［Ｎ“−［１，４−ジオキソ−４モルホリノー
２−（１−ナフチルメチル）ブチル］−Ｌ−ヒスチジル
］アミノコ−１−［［１（２−ヒドロキシエチル）−５
−テトラゾリル］チオ］−２−ブタノールの白色粉末を
得た。

Ｒｆ＝０３１　（クロロホルム：メタノール＝５：１）
質量分析値（ｍ／ｚ）　：　　７６２　（Ｍ”＋１　）
赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｍ−ｒ　：　　
１６４６，１５３４゜１４４８．１１１６ 実施例 ４゜ （２Ｒ８，３Ｓ　）−３−Ｎ−［（Ｎｃｔ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−し−ヒスチジル）アミノコ−４−シクロ
へキシル−１−（１−エチル−５−テトランリ／Ｌ／　
ス／ｌ／ホ＝　／ｌ／　）　−２−ブタ／−ル４６０　
ｍｇ　（０，８１ミリモル）に４Ｎ−塩酸／ジオキサン
１０ｍｔを加え、室温で一時間攪拌した後、減圧上濃縮
乾固さ−［ル。残渣に３−モルホリノカルボニル−２−
（１−ナフチルメチル）プロピオン酸２６５ｍｇ、　　
ジメチルホルムアミドｌ０ｍ１を加え、水冷下攪拌し。

更にジフェニルホスホリルアジド０．２　ｍｌ、　トリ
エチルアミン０．３４　ｍｌを加えて、室温で一夜攪拌
する。

反応液へ酢酸エチル１００　ｍＺを加え２重曹水、水の
順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃
縮する。残渣をシリカゲルクロマトに付し、目的化合物
を含むフラクションを濃縮し、残直にエーテルを加えて
、粉末化し２表題化合物１７０ｍｇを得た。

Ｒｆ＝０．５４　　（クロロホルム；メタノール＝５：
１）質量分析値（ｍ／ｚ）　　７７８（Ｍ＋＋１）赤外
線吸収スペクトル（ＫＢｒ　）　ｃｎｒｔ　：　　１６
４４，１５４０゜１４４８、１３４２．１１４４．１１
１６特許出願人　山之内製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ＾１；低級アルキルスルホニル基、又はモルホリノカ
   ルボニル基、 Ｒ＾２；アリール基、 Ｒ＾３；水酸基又はフェニル基で、置換されていてもよ
   い低級アルキル基、 ｎ；０、１又は２（但し、Ｒ＾３が低級アルキル基を意
   味するときは１又は２を意味す る）。］ で示されるペプチド誘導体又はその塩。