KR20230010584A - 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 - Google Patents

인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 상기 유도체 또는 염을 유효성분으로 포함하는 단백질 키나제 관련 질환 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 등에 관한 것으로서, 본 발명의 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체는 개체에 투여 시 Fms-유사 티로신 키나제 3(FLT3)을 선택적으로 억제하므로, 백혈병을 비롯한 암, 관절염 등을 포함한 염증 질환, 또는 골다공증의 예방, 개선, 또는 치료에 활용될 수 있다.

Description

인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도{Indazolyl benzimidazole derivatives or its pharmaceutically acceptable salts and use thereof}
본 발명은 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 용도, 이의 제조방법 등에 관한 것이다.
백혈병의 악명 높은 유형 중 하나인 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML)은 골수와 말초 조직에 미성숙 세포가 비정상적으로 증식하고 축적되는 것이 특징이다. 이는 정상 조혈 세포의 부족으로 이어지며, 그 결과 잘 분화되지 않는 전구 세포로 인한 심각한 감염, 피로, 빈혈, 호흡곤란, 출혈과 같은 증상이 나타난다. 미국 암 협회(American Cancer Society)의 2020년 AML 추정치에 따르면 미국에서 새로 AML이 진단된 환자 수와 AML로 사망한 환자 수는 각각 19,940명, 11,180명으로 높은 수준이다. AML 발병률은 일반적으로 연령과 함께 증가하며 AML 환자의 5년 전체 생존율은 50 % 미만이다. 최근 게놈 시퀀싱 분석에 따르면, AML 환자에서 FLT3의 돌연변이가 종종 발견되었으며 FLT3이 AML에 대한 잠재적인 치료 표적으로 보고된 바 있다.
막관통 수용체 티로신 키나제(trans-membrane receptor tyrosine kinase)의 한 유형으로 분류되는 Fms-유사 티로신 키나제 3(Fms-like tyrosine kinase 3, FLT3)은 림프조혈 세포(lympho-hematopoietic cells)에서 발현된다. Fms-관련 티로신 키나제 3(Fms-related tyrosine kinase 3, FLT3) 리간드가 수용체 티로신 키나제(receptor tyrosine kinase, RTK)에 결합하면, FLT3이 키나제 도메인의 이량체화 및 자가 인산화에 의해 활성화되며, 이는 조혈모세포와 전구세포의 면역반응, 증식, 생존을 매개하는 야누스 키나제/신호 변환기 및 전사 활성제(Jasnus kinase/signal transducer and activator of transcription, JAK/STAT), Ras/미토겐 활성화 단백질 키나제(Ras/mitogen activated protein kinase, RAS/MAPK), 포스파티딜이노시톨-3-키나제/AKT/라파마이신의 포유류 표적(phosphatidylinositol-3-kinase/AKT/mammalian target of rapamycin, PI3K/AKT/mTOR) 경로를 포함하는 다운스트림 신호 경로를 활성화한다.
그러나 FLT3의 돌연변이는 FLT3 리간드 결합 없이 자가 인산화 및 활성화를 유발할 수 있다. FLT3 유전자내 종렬 중복(FLT3 internal tandem duplication, FLT3-ITD) 돌연변이는 서열 복제의 형태로 JMD(juxtamembrane domain)에서 발생하고, AML 환자의 20-30 %에서 발견되며, 주로 AML의 나쁜 예후와 관련이 있다. FLT3-ITD 삽입 돌연변이는 Tyr591과 Val592 또는 Phe594와 Arg595 사이에서 자주 관찰된다. 티로신 키나제 도메인(tyrosine kinase domain, TKD)의 FLT3 점 돌연변이는 AML 환자의 5 %에 존재하며 가장 흔히 발생하는 Asp835 돌연변이는 AML 약물 내성 기전의 일부로 간주된다.
알려진 모든 FLT3 억제제는 결합 방식에 따라 Ⅰ형 또는 Ⅱ형으로 분류할 수 있다. Ⅰ형 억제제는 FLT3의 활성 형태(DFG-인 형태)와 결합할 수 있는 경쟁적 억제제이다. 수니티닙(sunitinib), 미도스타우린(midostaurin), 레스타우르티닙(lestaurtinib), 크레놀라닙(crenolanib), 및 길테리티닙(gilteritinib)이 Ⅰ형 억제제로 보고되었으며, 이들은 FLT3의 활성 형태와 밀접하게 결합한다. 그러나 Ⅰ형 억제제는 FLT3에 대한 선택성이 부족하고 ATP 결합 부위의 높은 유사성으로 인해 다른 키나제에 대해서도 강한 친화성을 나타낸다. Ⅱ형 억제제는 DFG 아웃 형태, 즉 FLT3의 비활성 형태와 상호작용하고 또한 ATP 결합 포켓에 인접한 추가적인 소수성 부위와 결합한다. Ⅱ형 억제제는 일반적으로 소수성 포켓이 ATP 결합 부위에 비해 덜 보존된 영역이기 때문에 표적 키나제에 대해 더 높은 선택성을 가지고 있다. Ⅱ형 억제제로는 소라페닙(sorafenib)과 퀴자르티닙(quizartinib, 일본의 VANFLYTA®)이 보고되었다. 상술한 FLT3 억제제 중 미도스타우린(Rydapt®과 길테리티닙(Xospata®을 포함한 두 분자만이 각각 2017년과 2018년 FLT3 변이 AML 치료제로 FDA 승인을 받았으며, 퀴자르티닙는 2019년에 FLT3-ITD 양성 환자에 대해 일본에서 규제 승인을 받았다. 그러나, 소라페닙(IC50>2000 nM), 탄두티닙(tandutinib)(IC50>10000 nM) 및 퀴자르티닙(IC50>100 nM)은 FLT3-D835Y에 대해 강력한 억제 활성을 나타내지 못했다.
이에, 본 발명자들은 분자 도킹을 분석하여 벤즈이미다졸을 포함하는 코어 구조가 ππ상호작용을 통해 FLT3 키나제의 Phe691 잔기와 상호작용하는데 핵심 역할을 하며, 인다졸 단편을 ATP 결합 포켓과 결합하는 힌지 결합제로 사용하여 활성 강화를 유도할 수 있음을 확인하였다. 이후 처리 특성과 구조의 유연성을 개선하기 위해 추가 최적화를 수행하여, FLT3 활성 부위에 인접한 소수성 포켓에 적합한 치환기를 포함하는 신규 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체를 합성하고, 상기 유도체의 FLT3 키나제에 대한 선택적인 억제 활성을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규한 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 Fms-유사 티로신 키나제 3(FLT3) 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암, 염증 질환, 또는 골다공증의 예방 개선, 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1에서,
R기는 C3-C10의 아릴기, C3-C10의 헤테로아릴기, C5-C10의 아릴비닐기, C5-C10의 헤테로아릴비닐기, C3-C10의 아릴아미노기, 및 C3-C10의 헤테로아릴아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
상기 R기는 할로겐기, 트리플루오로메틸기(CF3), C1-C6의 사슬형 또는 고리형 알킬기, C1-C6의 알콕시기, C3-C10의 헤테로시클로기, C3-C10의 아릴기, C3-C10의 헤테로아릴기, C3-C10의 헤테로시클로알킬기, C3-C10의 헤테로시클로아미노기, 및 C3-C10의 헤테로시클로에테르기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환된 것일 수 있다(여기서, 상기 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로아미노기, 또는 헤테로시클로에테르기의 1 이상의 수소는 각각 비치환되거나 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, C1-C6의 사슬형 또는 고리형 알킬기, 및 C1-C6의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환될 수 있음).
본 발명의 일 구현예로서, 상기 R기는 페닐기, 피라졸기, 이속사졸기, 페닐비닐기, 이속사졸아미노기, 및 페닐아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 R기는 할로겐기, 트리플루오로메틸기(CF3), tert-부틸기, 메톡시기, 피페라지닐기, 모폴리닐기, 피롤리디닐기, 페닐기, 이미다졸기, 피페라지닐메틸기, 피페라지닐아미노기, 피페리디닐아미노기, 및 피페리디닐에테르기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환된 것일 수 있다(여기서, 상기 피페라지닐기, 모폴리닐기, 피롤리디닐기, 페닐기, 이미다졸기, 피페라지닐메틸기, 피페라지닐아미노기, 피페리디닐아미노기, 또는 피페리디닐에테르기의 1 이상의 수소는 각각 비치환되거나 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, C1-C6의 사슬형 또는 고리형 알킬기, 및 C1-C6의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환될 수 있음).
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 [화학식 1]로 표시되는 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체는 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
(1) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8a);
(2) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8b);
(3) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8c);
(4) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8d);
(5) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8e);
(6) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-4-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8f);
(7) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드(8g);
(8) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-5-(tert-부틸)이속사졸-3-카르복사미드(8h);
(9) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8i);
(10) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3,4-디클로로벤즈아미드(8j);
(11) (E)-N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(4-메톡시페닐)아크릴아미드(8k);
(12) 1-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레아(8l);
(13) 1-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아(8m);
(14) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8n);
(15) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8o);
(16) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8p);
(17) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((4-시클로프로필피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8q);
(18) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8r);
(19) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8s);
(20) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((1-에틸피페리딘-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8t);
(21) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8u);
(22) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8v);
(23) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8w);
(24) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8x);
(25) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((4-에틸-3,3-디메틸피페라진-1-일)메틸)-5 -(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8y); 및
(26) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(4-에틸-3,3-디메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드(8z).
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염, 구연산염, 초산염, 젖산염, 주석산염, 말레산염, 글루콘산염, 숙신산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 푸마르산염, 글루타르산염, 아디프산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 캠퍼술폰산염, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 칼슘염, 및 마그네슘염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 Fms-유사 티로신 키나제 3(Fms-like tyrosine kinase 3, FLT3) 억제용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 야생형 FLT3 또는 FLT3 돌연변이를 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 FLT3 돌연변이는 FLT3 유전자내 종렬 중복(FLT3 internal tandem duplication, FLT3-ITD) 돌연변이 또는 FLT3 점 돌연변이일 수 있다. 상기 FLT3 유전자내 종렬 중복 돌연변이는 Tyr591과 Val592 또는 Phe594와 Arg595에서 발생하는 것일 수 있고, 상기 FLT3 점 돌연변이는 TKD영역 내에서 발생하는 것일 수 있다. 비제한적인 예로서, 상기 FLT3 돌연변이는 FLT3 (ITD)-NPOS, FLT3 (ITD)-W51, FLT3 (D835Y), FLT3 (F594_R595 ins R), FLT3 (F594_R595 ins REY), FLT3 (R595_E596 ins EY), FLT3 (Y591_V592 ins VDFREYEYD) 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 염증 질환, 또는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암, 염증 질환, 또는 골다공증의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 암, 염증 질환, 또는 골다공증의 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 약학적 조성물은 FLT3을 억제하는 것일 수 있으며, 구체적으로는 야생형 FLT3 또는 FLT3 돌연변이를 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 약학적 조성물은 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 안정화제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가 성분을 추가로 포함하는 것일 수 있으나, 부가 성분의 종류는 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 약학적 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐제 또는 주사제의 제형 등을 갖는 것일 수 있으나, 제형의 종류는 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 암은 백혈병, 림프종, 골육종, 피부암, 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌 종양, 결장암, 직장암, 대장암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 외음부암, 신장암, 혈액암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 후두암, 두경부암, 갑상선암, 간암, 방광암, 흉선암, 요도암, 및 기관지암으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는 상기 암은 백혈병일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia, AML), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia, ALL), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 급성전 골수성 백혈병(acute promyelocytic leukemia, APL), 모상세포 백혈병(hairy cell leukemia), 만성 호중구성 백혈병(chronic neutrophilic leukemia, CNL) 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 염증 질환은 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 염증성 관절염, 다발성 관절염, 사구체 신염, 염증성 장 질환, 다발성 근염, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 염증 질환, 또는 골다공증의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 염증 질환, 또는 골다공증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 사료학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 염증 질환, 또는 골다공증의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 [화학식 1]로 표시되는 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
(1) 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물부터 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
(2) 상기 제조된 [화학식 3]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 4]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(3) 상기 제조된 [화학식 4]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 1]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계.
[화학식 1]
Figure pat00002
;
[화학식 2]
Figure pat00003
;
[화학식 3]
Figure pat00004
;
[화학식 4]
Figure pat00005
상기 화학식 1 및 화학식 4에서,
R기는 C3-C10의 아릴기, C3-C10의 헤테로아릴기, C5-C10의 아릴비닐기, C5-C10의 헤테로아릴비닐기, C3-C10의 아릴아미노기, 및 C3-C10의 헤테로아릴아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
상기 R기는 할로겐기, 트리플루오로메틸기(CF3), C1-C6의 사슬형 또는 고리형 알킬기, C1-C6의 알콕시기, C3-C10의 헤테로시클로기, C3-C10의 아릴기, C3-C10의 헤테로아릴기, C3-C10의 헤테로시클로알킬기, C3-C10의 헤테로시클로아미노기, 및 C3-C10의 헤테로시클로에테르기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환된 것일 수 있다(여기서, 상기 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로아미노기, 또는 헤테로시클로에테르기의 1 이상의 수소는 각각 비치환되거나 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, C1-C6의 사슬형 또는 고리형 알킬기, 및 C1-C6의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환될 수 있음).
본 발명의 일 구현예로서, 상기 (1)단계는 [화학식 2]로 표시되는 화합물에 4-니트로벤젠-1,2-디아민, NH4Cl, 및 에탄올(EtOH)을 첨가하여 [화학식 3]로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 [화학식 2]로 표시되는 화합물은 (ⅰ) 메틸 1H-인다졸-6-카르복실레이트에 DHP(3,4-dihydro-2H-pyran) 및 PPTS(Pyridinium p-toluenesulfonate)를 첨가하여 메틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실레이트를 제조하고, (ⅱLiAlH4를 첨가하여 (1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)메탄올을 제조하고, (ⅲ 데스 마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane), PCC(pyridinium chlorochromate), PDC(pyridinium dichromate), Collins-Ratcliff 시약(CrO3ㆍ2py), 및 TPAP(Pr4N+RuO4-)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상의 시약으로 산화하여 제조하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, R기가 C3-C10의 아릴기, C3-C10의 헤테로아릴기, C5-C10의 아릴비닐기, 또는 C5-C10의 헤테로아릴비닐기인 경우, 상기 (2)단계는 니트로기를 환원한 후, RCOOH, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC), 부톡사이드(HOBt), 트리에탄올아민(TEA)를 첨가하여 [화학식 4]로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, R기가 C3-C10의 아릴아미노기, 또는 C3-C10의 헤테로아릴아미노기인 경우, 상기 (2)단계는 니트로기를 환원하고, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 및 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)를 첨가한 다음, R기를 도입하고 가온하여 [화학식 4]로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다. 이 때, R기는 R'-NH-이며, 아민기 즉 R'-NH2를 첨가하여 도입하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 환원은 니트로기에 수소(H2)와 팔라듐/탄소(Pd/C)를 처리하여 아미노기로 환원하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 (3)단계는 산성 조건에서 [화학식 4]로 표시되는 화합물로부터 탈보호하여 [화학식 1]로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 (3)단계는 산성 조건을 위해 [화학식 4]로 표시되는 화합물에 트리플루오로아세트산(TFA) 또는 염산(HCl)을 첨가하는 것일 수 있다. 이 때, 상기 (3)단계에서 용매는 디클로로메테인(CH2Cl2) 또는 에탄올(EtOH)일 수 있다. 바람직하게는 디클로로메테인 용매에서 20% TFA를 첨가하거나 에탄올 용매에서 5% HCl을 첨가하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 [화학식 4]로 표시되는 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체의 제조를 위한 중간체는 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
(1) 3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5 -일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7a);
(2) 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7b);
(3) 3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7c);
(4) 3-모르폴리노-N-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드(7d);
(5) 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5 -일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7e);
(6) 4-모르폴리노-N-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7f);
(7) 1-페닐-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드(7g);
(8) 5-(tert-부틸)-N-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)이속사졸 -3-카르복사미드(7h);
(9) 4-클로로-N-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7i);
(10) 3,4-디클로로-N-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)벤즈아미드(7j);
(11) (E)-3-(4-메톡시페닐)-N-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5 -일)아크릴아미드(7k);
(12) 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)우레아(7l);
(13) 1-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)요소(7m);
(14) 3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디] 이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7n);
(15) 3-(3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디] 이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7o);
(16) 3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5 -일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7p);
(17) 3-((4-시클로프로필피페라진-1-일)메틸)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디] 이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7q);
(18) 3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디] 이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7r);
(19) 3-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디] 이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7s);
(20) 3-((1-에틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디] 이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7t);
(21) 4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디] 이미다졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7u);
(22) 3-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디] 이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7v);
(23) 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디] 이미다졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7w);
(24) 3-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디] 이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7x);
(25) 3-((4-에틸-3,3-디메틸피페라진-1-일)메틸)-N-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)- 1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7y); 및
(26) 3-(4-에틸-3,3-디메틸피페라진-1-일)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조 [디]이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7z).
본 발명은 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법, 및 상기 유도체 또는 염을 유효성분으로 포함하는 단백질 키나제 관련 질환 예방, 개선, 또는 치료용 조성물 등에 관한 것으로서, 본 발명의 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체는 개체에 투여 시 Fms-유사 티로신 키나제 3(FLT3)을 선택적으로 억제하므로, 백혈병을 비롯한 암, 관절염 등을 포함한 염증 질환, 또는 골다공증의 예방, 개선, 또는 치료에 활용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체는 야생형 FLT3은 물론 급성 골수성 백혈병(AML)의 나쁜 예후와 관련이 있는 FLT3 유전자내 종렬 중복(FLT3-ITD) 돌연변이, 또는 AML 환자에서 자주 관찰되거나 AML의 약물 내성 기전의 일부로 간주되는 FLT3 점 돌연변이에 대해 우수한 억제 활성을 나타낸다.
본 발명의 일 실시예에 따른 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체는 ABL1, AKT1, ALK, Aurora A, AXL, BRAF, BTK, c-Kit, c-MER, c-MET, c-Src, CAMKK1, CDK4/cyclin D1, EGFR, ERK1, FGFR3, FLT3, FMS, FYN, GSK3b, IGF1R, JAK3, KDR/VEGFR2, LCK, LYN, MEK1, PKA, PLK1, RON/MST1R, ROS/ROS1, SYK, TRKC, TYRO3/SKY 등의 다양한 단백질 키나제 중 FLT3을 특이적으로 억제할 수 있다. 즉, 본 발명의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 선택성이 우수하다.
본 발명의 일 실시예에 따른 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 예방, 개선, 또는 치료용 조성물의 효과는 이상에서 언급된 것들에 한정되지 않으며, 언급되지 아니한 다른 효과들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 (좌) FLT3의 활성 부위와 (우) ATP 결합 부위에 인접한 소수성 포켓에서 화합물 8a(화학식 1-1)의 도킹 구조를 나타낸 것이다.
도 2는 화합물 8r(화학식 1-18, 1 μM)을 다양한 단백질 키나제에 처리한 프로파일 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 FLT3(PDB: 4RT7)에서 화합물 8r(화학식 1-18)의 도킹 구조를 나타낸 것이다. 이 때, 밝은 파란색 영역은 에틸 치환기 주변의 소수성 영역을 나타낸다.
본 발명은 신규한 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것으로서, 상기 유도체는 강력한 FLT3 억제제로서 야생형 FLT3 및 FLT3 돌연변이체에 대해 나노몰 단위의 IC50을 가지고, 42개 이상의 단백질 키나제에 대해 높은 선택성을 나타낸다. FLT3은 급성 골수성 백혈병(AML)을 비롯한 암, 관절염을 포함하는 염증 질환, 골다공증 등의 다양한 질환과 관련성이 있으며, 특히 FLT3 돌연변이는 AML의 약물 내성 또는 예후와 높은 상관관계를 가지므로 본 발명은 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체의 구조 최적화를 통해 암, 염증 질환, 골다공증 등의 예방, 개선, 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체의 구조는 하기 [화학식 1]로 표시될 수 있으며, 본 발명은 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 라세미체, 이성질체, 용매화물 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00006
상기 화학식 1에서, R기는 C3-C10의 아릴기, C3-C10의 헤테로아릴기, C5-C10의 아릴비닐기, C5-C10의 헤테로아릴비닐기, C3-C10의 아릴아미노기, 및 C3-C10의 헤테로아릴아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고, 상기 R기는 할로겐기, 트리플루오로메틸기(CF3), C1-C6의 사슬형 또는 고리형 알킬기, C1-C6의 알콕시기, C3-C10의 헤테로시클로기, C3-C10의 아릴기, C3-C10의 헤테로아릴기, C3-C10의 헤테로시클로알킬기, C3-C10의 헤테로시클로아미노기, 및 C3-C10의 헤테로시클로에테르기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환된 것일 수 있다.
본 발명에서, 용어 “치환”은 화합물의 분자 중에 포함되는 원자 또는 원자단을 다른 원자 또는 원자단으로 바꾸어 놓는 반응이다.
본 발명에서, 용어 “사슬형”이란, 사슬형 구조가 있는 분자를 일컬으며, 사슬형 구조는 탄소 원자가 사슬 모양으로 이어진 화학구조로, 곧은 사슬 모양의 것과 분지한 모양의 것이 있다.
본 발명에서, 용어 “고리형”이란, 유기 화합물의 골격에서 연쇄된 양단이 이어져 고리모양이 된 구조를 말한다.
본 발명에서, 용어 “사슬형 또는 고리형 알킬기”는 1 내지 20개의 탄소 원자를 갖는, 오직 탄소와 수소 원자로만 이루어진 1가 선형 또는 분지형 또는 고리형 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. 이러한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 2-부틸, 3-부틸, 펜틸, n-헥실, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에서, 용어 "헤테로시클로알킬기"는 통상적으로 포화 또는 불포화(그러나 방향족은 아님) 시클로탄화수소 (Cyclohydrocarbon)를 지칭하고, 이는 선택적으로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환된 것일 수 있으며, 이의 구조에서 적어도 하나는 N, O 또는 S의 헤테로 원자로부터 선택된다.
본 발명에서, 용어 "아릴기"는 단일고리 (예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합고리 (예를 들면 나프틸)를 갖는 탄소원자수 3 내지 12의 불포화 방향족 고리화합물을 의미한다. 이러한 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에서, 용어 “헤테로아릴기”는 고리를 구성하는 원자 중 적어도 하나는 N, O 또는 S의 헤테로원자를 갖는 단일고리 또는 복수의 축합고리를 가리킨다. 이러한 헤테로아릴기의 예로는 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 옥사졸릴기, 푸릴기 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에서, “할로겐기”는 플루오린 (F), 클로라이드 (Cl), 브로민 (Br), 또는 아이오딘 (I) 등일 수 있다.
본 발명에서, 용어, “약학적으로 허용 가능한 염”은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않은 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 화합물을 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 석신산, 프탈산, 클루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜, 암모늄염, 나트륨 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘 염 등의 알칼리 토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스 (히드록시메틸) 메틸아민 등의 유기염기들의 염 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있다.
또한, 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암, 염증 질환, 골다공증 등 FLT3 관련 질환의 예방, 치료, 및/또는 진단 방법을 제공할 수 있다.
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 발생, 확산 또는 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어, "약학적 조성물"은 질환의 예방 또는 치료를 목적으로 제조된 것을 의미하며, 각각 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에서, "유효성분으로 포함"은 원하는 생물학적 효과를 실현하는데 필요하거나 또는 충분한 양으로 해당 성분이 포함되는 것을 의미한다 실제 적용에 있어서 유효 성분으로 포함되는 양의 결정은 대상 질환을 치료하기 위한 양으로서, 다른 독성을 야기하지 않는 사항을 고려해서 결정될 수 있으며, 예를 들어 치료되는 질환 또는 병태, 투여되는 조성물의 형태, 피험체의 크기, 또는 질환 또는 병태의 심각도 등과 같은 다양한 인자에 따라서 변화될 수 있다 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 지닌 기술자라면 과도한 실험을 동반하지 않고 개별적 조성물의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은, 각각의 제형에 따라 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 하나 이상의 혼합물일 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수도 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수도 있다. 더 나아가, 당분야의 적정한 방법으로, 또는 Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 약학적으로 유효한 양으로 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 본 발명의 용어 “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에서 용어, “개체”는 암의 예방, 치료, 및/또는 진단이 필요한 가축, 인간 등의 포유류라면 제한되지 아니하나, 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에 투여를 위한 다양한 형태로 제형화 될 수 있으며, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 주사용 제형은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 각 성분을 식염수 또는 완충액에 용해시켜 주사용으로 제형화 될 수 있다. 또한, 경구 투여용 제형으로는 예를들면 섭취형 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 서스펜션, 시럽 및 웨이퍼 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제 (예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신)와 활탁제 (예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 포함할 수 있다. 상기 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 포함할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제 및/또는 감미제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 방부제, 수화제, 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제와 같은 보조제와 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 포함할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 제제화 될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있으며, 활성 성분의 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 인자에 따라 적절히 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 목적하는 효과를 상승시킬 수 있는 공지의 화합물과도 병행하여 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로로는 경구적으로 또는 정맥 내, 피하, 비강 내 또는 복강 내 등과 같은 비경구적으로 사람과 동물에게 투여될 수 있다. 경구 투여는 설하 적용도 포함한다. 비경구적 투여는 피하주사, 근육 내 주사 및 정맥 주사와 같은 주사법 및 점적법을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물에 있어서, 본 발명에 따른 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 총 유효량은 단일 투여량 (single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량 (multiple dose)이 장기간 투여되는 분할 치료 방법 (fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있으나, 통상적으로 성인을 기준으로 1회 투여시 100 μg 내지 3,000 mg의 유효용량으로 하루에 수차례 반복 투여될 수 있다. 그러나 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 농도는 약의 투여 경로 및 치료 횟수뿐 만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지는 않으며, 본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 이외에 공지된 항암제 또는 염증 질환 치료제, 골다공증 치료제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 화장품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 염증 질환, 또는 골다공증의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "개선" 이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키거나, 질환이 호전되어 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
상기 화장료 조성물은 예를 들어, 피부학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 기초 화장품 조성물(화장수, 크림, 에센스, 클렌징 폼 및 클렌징 워터와 같은 세안제, 팩, 바디오일), 색조 화장품 조성물(파운데이션, 립스틱, 마스카라, 메이크업 베이스), 두발 제품 조성물(샴푸, 린스, 헤어컨디셔너, 헤어젤) 및 비누 등의 형태로 제조될 수 있다.
상기 부형제로는 예를 들어, 피부 연화제, 피부 침투 증강제, 착색제, 방향제, 유화제, 농화제 및 용매를 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는, 전분, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 나트륨 클로라이드, 무수 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 염증 질환, 또는 골다공증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물은 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체를 식품 조성물의 첨가물로 사용하는 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효 성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다. 즉, 유효 성분의 혼합량은 예방, 건강 또는 치료 등의 각 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
상기 식품 조성물의 제형은 산제, 과립제, 환, 정제, 캡슐제의 형태뿐만 아니라 일반 식품 또는 음료의 형태 어느 것이나 가능하다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 구체적으로, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제, 및 향미제를 포함할 수 있으며, 상기 탄수화물의 예는 포도당, 과당, 말토스, 수크로스, 올리고당, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 자일리톨, 소르비톨, 에리트롤, 사카린, 또는 합성 향미제가 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 사료학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 염증 질환, 또는 골다공증의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어, '사료'는 가축이 섭취하고, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미한다. 상기 사료는 사료 첨가제 또는 보조 사료를 포함할 수 있다.
상기 사료의 종류로는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안 된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 이하 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
실시예 1. 벤즈이미다졸 유도체의 합성
벤즈이미다졸 유도체의 일반적인 합성 경로를 하기 [반응식 1] 및 [반응식 2]에 나타내었다. 메틸 1H-인다졸-6-카복실레이트(1)를 온화한 산성 조건에서 3,4-디하이드로-2H- 피란(DHP)으로 처리하고 50 ℃에서 마이크로파 조사를 실시하여 DHP기를 도입함으로써 보호된 화합물(2)을 수득하였다. 메틸 1-(테트라히드로-2H-피란 -2-일)-1H-인다졸-6-카르복실레이트(2)를 LiAlH4를 사용하여 알코올(3)로 환원시키고 Dess-Martin Periodinane를 사용하여 알데하이드 화합물(4, 화학식 2)로 산화하였다. 알데하이드(4)에 NH 4Cl 및 4-니트로벤젠-1,2-디아민을 처리하여 코어 중간체로서 벤즈이미다졸 화합물(5, 화학식 3)을 수득하였다. 이어서, 벤즈이미다졸(5)의 니트로기를 H2 하에서 아미노기로 환원하였다. 아닐린(6)을 다양한 벤조산과 커플링한 후, 산성 조건에서 탈보호하여 최종 벤즈이미다졸 유도체(8a-k, 8n-z, 화학식 1-1 내지 1-11, 화학식 1-14 내지 1-26)를 제조하였다(반응식 1). 또한, 아닐린(6)과 아민을 우레아 커플링을 통해 커플링하고, 탈보호하여 최종 벤즈이미다졸 유도체(8l-m, 화학식 1-12, 1-13)를 수득하였다(반응식 2).
[반응식 1]
Figure pat00007
[반응식 1]은 N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)벤즈아미드 유도체의 합성을 나타낸 것으로서 구체적인 조건은 다음과 같다: (i) 3,4-dihydro-2H-pyran, Pyridinium p-toluenesulfonate, μW, 50 ℃, 5h; (ii) LiAlH4 in THF, THF, 0 ℃; (iii) Dess-Martin periodinane, MC/THF = 1:1, rt; (iv) 4-Nitrobenzene-1,2-diamine, NH4Cl, EtOH, reflux; (v) H2, Pd/C, EtOH; (vi) RCO2H, EDC, HOBt, TEA, THF, rt; (vii) 20 % TFA, CH2Cl2 또는 5 % HCl in EtOH.
[반응식 2]
Figure pat00008
[반응식 2]는 1-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-페닐우레아 유도체의 합성을 나타낸 것으로서 구체적인 조건은 다음과 같다: (i) (1) 4-니트로페닐 클로로포르메이트, DIPEA, THF, 0 ℃; (2) R'NH2, THF, 50 ℃; (ii) 20 % TFA, CH2Cl2.
모든 화학 물질은 시약 등급이고, Aldrich(미국), Alfa aesar(미국) 및 TCI(일본)에서 구입하였다. 컬럼 크로마토그래피에 의한 화합물의 분리는 실리카겔 60(200-300 mesh ASTM, E. Merck, Germany)을 사용하여 수행하였다. 사용된 실리카겔의 양은 컬럼에 충전된 중량의 50~200배였습니다. 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 코팅된 알루미늄 시트(실리카 겔 60 GF254, E. Merck, Germany)에서 수행하고 자외선(UV) 광(254 nm)에서 시각화하였다. 1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 내부 표준으로 테트라메틸실란(TMS)을 사용하여 25 ℃에서 Brucker 모델 디지털 AVANCE III 400M Hz 분광계로 기록하였다. 고해상도 MS(HR/MS) 실험은 양이온 전자분무 모드에서 작동되는 Finnigan LTQ Orbitrap 질량 분석기(Thermo Fisher Scientific Inc, MA, USA)로 수행하였다.
1.1. 메틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실레이트(2)의 합성
메틸 1H-인다졸-6-카르복실레이트(1)(1216 mg, 6.90 mmol), DHP(8.28 mmol) 및 PPTS(0.07 mmol)의 혼합물을 마이크로파 조사 하에 50 ℃에서 5시간 동안 반응시켜 메틸 1-(테트라하이드로-2H-피란 -2-일)-1H-인다졸-6-카복실레이트(2)를 수득하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 농축된 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 황색 오일로 수득 하였다(1592.8 mg. 88.7 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.63 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 9.5, 2.8 Hz, 1H), 4.00 (dtd, J = 8.8, 3.7, 1.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (ddd, J = 11.5, 8.2, 6.2 Hz, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 2.09 (dt, J = 9.0, 3.4 Hz, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 2H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C13H16N2O3Na [M+Na]+: 283.1053, found 283.3543.
1.2. (1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)메탄올(3)의 합성
THF(3.4 ml)의 2.0 M LAH에 무수 THF(30.6 ml)의 메틸 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카복실레이트(1592.8 mg, 6.12 mmol)의 용액을 한 방울씩 적가하였다. 반응 종료 후 잔류물에 1 N 수산화나트륨 수용액을 가하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 표제 조 화합물(1335.1 mg, 93.9 %)을 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.05 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.72-7.67 (m, 1H), 7.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J J = 5.5 Hz, 2H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.73 (ddd, J = 11.4, 8.0, 5.9 Hz, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.03 (ddt, J = 10.1, 7.9, 4.3 Hz, 1H), 1.99-1.93 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 1H), 1.62-1.54 (m, 2H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C13H16N2O2Na [M+Na]+: 255.1104, found 255.0434.
1.3. 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카브알데하이드(4, 화학식 2)의 합성
DCM(8.3 ml) 및 THF(8.3 ml)의 (1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)메탄올(1335.1 mg, 5.75 mmol)의 교반된 용액에 데스 마틴 페리오디난(1.437.9 mg, 5.75 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(1.4g)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.18-10.15 (m, 1H), 8.41 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.03 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 7.5, 3.5, 1.8 Hz, 1H), 3.81 (ddd, J = 11.5, 7.9, 5.7 Hz, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.63 (tt, J = 8.3, 3.9 Hz, 2H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C13H14N2O2Na [M+Na]+: 253.0947, found 253.1530.
1.4. 6-(5-니트로-1H-벤조[디]이미다졸-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(5, 화학식 3)의 합성
4-니트로벤젠-1,2-디아민(948.6 mg, 6.19 mmol), 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-카르브알데히드(4)(1426.3 mg, 6.19 mmol), NH4 Cl(331.4 mg, 6.19 mmol) 및 EtOH(61.9 mg)의 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 출발 물질이 사라진 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 농축된 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 황색 고체로 수득하였다(548.0 mg. 24.4 %). m.p. 142-144 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.24 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 9.5, 2.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 1H), 1.65 (d, J = 3.4 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ154.6, 147.4, 143.3, 139.8, 137.5, 135.7, 134.3, 129.5, 127.5, 125.9, 122.3, 120.5, 114.9, 109.8, 84.8, 67.2, 29.4, 25.3, 22.7. LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C19H17N5O3 [M+H]+: 364.1410, found 364.2837.
1.5. 2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-아민(6)의 합성
5.51ml의 EtOH에서 화합물 5(200 mg, 0.551 mmol) 및 20 mg의 Pd/C(10 %)의 현탁액을 H2 하에 16시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 용액을 감압 하에 농축하여 화합물 6(121.2 mg, 66 %)을 얻었다. 표제 조 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계를 위한 출발 물질로 사용하였다. m.p. 142-143 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.97 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.88-3.78 (m, 1H), 2.05 (ddd, J = 12.5, 9.2, 6.0 Hz, 2H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.65 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 2H), 1.27 (q, J = 7.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ153.2, 144.7, 141.8, 140.1, 134.1, 133.5, 131.2, 130.0, 129.4, 124.6, 121.7, 120.0, 112.7, 112.2, 84.7, 67.2, 29.4, 25.3, 22.8. LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C19H19N5O [M+H]+: 334.1668, found 334.3547.
1.6. 중간체(7a-z, 화학식 4)의 합성
1.6.1. 3-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5 -일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7a)
THF(0.204 ml)의 화합물 6(6.80 mg, 0.0204 mmol)의 용액에 EDC(5.87 mg, 0.0306 mmol), HOBt(3.75 mg, 0.0245 mmol), DIPEA(0.0055ml) 및 벤조산(7.05 mg, 0.0244 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 용매를 진공에서(in vacuo) 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조하였다. 농축된 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 순수한 고체로서 수득하였다(4.6 mg). 표제 화합물 혼합물을 37.4 % 수율로 순수한 고체로서 분리하였다. LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C32H32F3N7O5 [M+H]+: 604.2648, found 604.5891.
1.6.2. 3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7b)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 8.6 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7b를 수득하였다. LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C32H26F3N7O2 [M+H]+: 586.2178, found 586.4406.
1.6.3. 3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7c)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 43.0 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7c를 수득하였다. LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C31H26F3N7O2 [M+H]+: 586.2178, found 586.5126.
1.6.4. 3-모르폴리노-N-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드(7d)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 36.8 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7d를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.57 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.85 (dd, J = 9.5, 2.7 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80 (m, 5H), 3.34 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.67-1.63 (m, 2H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C31H29F3N6O3 [M+H]+: 591.2331, found 591.5899.
1.6.5. 4-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5 -일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7e)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 49.4 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7e를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.10 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.30-8.20 (m, 4H), 8.04 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 9.6, 2.2 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.00 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.46 (s, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.14-2.03 (m, 2H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.66 (s, 2H)
1.6.6. 4-모르폴리노-N-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7f)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 12.7 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7f를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.04 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 (m, 4H), 8.04 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.52 (m, 3H), 5.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 15.3, 9.2 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 3.35 (s, 1H), 2.99 (s, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.08 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.66 (s, 2H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C31H29F3N6O3 [M+H]+: 591.2331, found 591.4819.
1.6.7. 1-페닐-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드(7g)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 85.5 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7g를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.94-12.89 (s, 1H), 10.62-10.53 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.21-8.11 (s, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68-7.50 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.06-3.99 (m, 1H), 3.81-3.71 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 2H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C30H24F3N7O2 [M+H]+: 572.2022, found 572.4773.
1.6.8. 5-(tert-부틸)-N-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)이속사졸 -3-카르복사미드(7h)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 32.1 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7h를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.95 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.24-8.16 (s, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 2H), 4.04 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.39 (s, 9H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C27H28N6O3 [M+H]+: 485.2301, found 485.1799.
1.6.9. 4-클로로-N-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7i)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 17.9 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7i를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.93 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.42 (m, = 7.4 Hz, 2H), 8.31 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.23-8.14 (s, sH), 7.94 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66-7.55 (dd, 1H), 7.55-7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.63 (m, 1H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C27H21ClF3N5O2 [M+H]+: 540.1414, found 540.4564.
1.6.10. 3,4-디클로로-N-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)벤즈아미드(7j)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 30.0 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7j를 수득하였다. LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C26H21Cl2N5O2 [M+H]+: 506.1151, found 506.4985.
1.6.11. (E)-3-(4-메톡시페닐)-N-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5 -일)아크릴아미드(7k)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 78.8 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7k를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.97 (s, 1H), 10.24-10.14 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.35-8.19 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64-7.30 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 5.98-5.91 (m, 1H), 3.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.13-1.87 (m, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.64 (s, 2H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C29H27N5O3 [M+H]+: 494.2192, found 494.2188.
1.6.12. 1-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)-3-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)우레아(7l)
5-(tert-부틸)이속사졸-3-아민(10.1 mg, 0.072 mmol)을 THF(0.36 ml)에 용해시키고 DIPEA(15.3 μl, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 4-니트로페닐 카르보노클로리데이트(8.71 mg, 0.0432 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 다음, 화합물 5(12 mg, 0.036 mmol) 및 DIPEA(15.3 μl, 0.072 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 교반 하였다. 종료 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, MeOH로 ??칭하고, 농축하였다. 농축된 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 순수한 고체로서 수득하였다(4.5 mg). 표제 화합물 혼합물을 25.0 % 수율로 순수한 고체로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.82 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.92-8.79 (s, 1H), 8.57-8.09 (s, 2H), 7.96-7.82 (m, 3H), 7.58-7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23-7.04 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.79 (m, 1H), 4.56 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.79-3.72 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.31 (s, 9H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C27H29N7O3 [M+H]+: 500.2410, found 500.4486.
1.6.13. 1-(3,4-디클로로페닐)-3-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)요소(7m)
상술한 화합물 7l의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 41.6 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7m를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.81 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.88-8.74 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.92-7.81 (m, 4H), 7.58-7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.27-7.06 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 1H), 1.63 (m, 2H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C26H22Cl2N6O2 [M+H]+: 521.1260, found 521.0828.
1.6.14. 3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디] 이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7n)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 52.3 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7n를 수득하였다. m.p. 138-168 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.04 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24-8.18 (s, 1H), 8.07-8.01 (m, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.58 (m, 1H), 7.58-7.48 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.02-5.94 (m, 1H), 3.98 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.21-3.16 (m, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.25 (s, 6H), 2.22 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.97-1.77 (m, 3H), 1.66 (s, 2H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C33H34F3N7O2 [M+H]+: 618.2804, found 618.3084.
1.6.15. 3-(3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)-N-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디] 이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7o)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 45.9 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7n를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.91 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.21-8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.65-7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.80 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.72-2.55 (m, 4H), 2.26-2.17 (m, 2H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.36-1.27 (m, 1H), 1.00 (t, J = 6.8 Hz, 6H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C35H38F3N7O2 [M+H]+: 646.3117, found 646.0709.
1.6.16. 3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5 -일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7p)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 60.2 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7p를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.04 (s, 1H), 10.46-10.40 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.28-8.18 (s, 2H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70-7.50 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 5.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.35-3.27 (m, 4H), 2.78-2.65 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.74-1.61 (m, 3H), 1.20 (ddd, J = 17.7, 15.6, 11.0 Hz, 1H), 0.51-0.44 (m, 2H), 0.42-0.33 (m, 2H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C34H34F3N7O2 [M+H]+: 630.2804, found 630.3760.
1.6.17. 3-((4-시클로프로필피페라진-1-일)메틸)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디] 이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7q)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 20.0 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7q를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.06-13.04 (s, 1H), 10.57-10.51 (s, 1H), 8.54-8.51 (s, 1H), 8.31-8.20 (m, 4H), 8.03 (dd, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70-7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59-7.51 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 6.02-5.94 (m, 10H), 3.98 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.41 (m, 5H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.74-1.52 (m, 4H), 0.46-0.37 (m, 2H), 0.29 (d, 2H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C35H36F3N7O2 [M+H]+: 644.2961, found 644.4907.
1.6.18. 3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디] 이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7r)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 29.5 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7r를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.02 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.28-8.14 (m, 4H), 8.02-7.96 (m, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 5.99-5.90 (m, 1H), 3.93 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 15.3, 9.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.45 (m, 10H), 2.36-2.24 (m, 4H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 1H), 1.62 (s, 2H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C34H36F3N7O2 [M+H]+: 632.2961, found 632.8558.
1.6.19. 3-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디] 이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7s)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 41.0 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7s를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.97 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.59 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.8, 0.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.83-3.73 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.75 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.27 (dd, J = 12.6, 3.4 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.14-1.98 (m, 4H), 1.93 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.83-1.75 (m, 1H), 1.65 (dt, J = 11.7, 4.1 Hz, 2H), 1.46 (dd, J = 20.3, 10.1 Hz, 2H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C33H34F3N7O2 [M+H]+: 618.2804, found 618.5965.
1.6.20. 3-((1-에틸피페리딘-4-일)아미노)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디] 이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7t)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 25.8 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7t를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.22 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.03 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.51-3.37 (m, 2H), 2.82 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04 (dd, J = 20.7, 11.0 Hz, 4H), 1.94 (t, J = 12.7 Hz, 3H), 1.76 (dd, J = 23.7, 14.3 Hz, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1.6.21. 4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디] 이미다졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7u)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 41.3 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7u를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.08 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.34-8.19 (m, 4H), 8.04 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 9.6, 2.1 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.97 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 1H), 2.51-2.45 (m, 2H), 2.33 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 2H), 2.19 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 2.07 (dd, J = 24.7, 11.1 Hz, 2H), 1.98 (dd, J = 16.4, 3.6 Hz, 3H), 1.83-1.72 (m, 3H), 1.66 (s, 2H).
1.6.22. 3-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디] 이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7v)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 43.8 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7v를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.01 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1H), 5.99-5.92 (m, 1H), 3.96 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.58 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.54 (dd, J = 15.0, 6.4 Hz, 1H), 2.12-1.92 (m, 4H), 1.89-1.75 (m, 3H), 1.62 (m, 4H), 1.29-1.17 (m, 2H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C33H34F3N7O2 [M+H]+: 618.2804, found 618.3084.
1.6.23. 4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디] 이미다졸-5-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7w)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 48.5 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7w를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.08 (s, 1H), 10.56-10.49 (s, 1H), 8.55-8.52 (s, 1H), 8.29-8.20 (m, 4H), 8.03 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.69-7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.58-7.52 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 6.01-5.95 (m, 1H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.47 (m, 8H), 2.37 (m, 3H), 2.08 (m, 2H), 1.89-1.66 (m, 3H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C34H36F3N7O2 [M+H]+: 632.2961, found 632.6398.
1.6.24. 3-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디] 이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7x)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 20.7 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7x를 수득하였다. LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C33H33F3N6O3 [M+H]+: 619.2644, found 619.4607.
1.6.25. 3-((4-에틸-3,3-디메틸피페라진-1-일)메틸)-N-(2-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)- 1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7y)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 45.1 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7y를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.17 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 10.57 (d, J = 28.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 - 8.19 (m, 4H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.77-7.52 (m, 3H), 5.98 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.07 (m, 3H), 1.82 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.15-0.92 (m, 12H), 0.88-0.81 (m, 2H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C36H40F3N7O2 [M+H]+: 660.3274, found 660.5496.
1.6.26. 3-(4-에틸-3,3-디메틸피페라진-1-일)-N-(2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조 [디]이미다졸-5-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(7z)
상술한 화합물 7a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 71.3 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 7z를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.08 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 10.45 (d, J = 26.0 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.72-7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 5.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 15.3, 9.1 Hz, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.50 (d, J = 19.2 Hz, 3H), 2.41 (s, 2H), 2.08 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.65 (s, 2H), 1.09 (s, 6H), 1.03 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LC/MS (ESI+, m/z) calcd for C35H38F3N7O2 [M+H]+: 646.3117, found 646.5791.
1.7. 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체(8a - 8z)의 합성
1.7.1. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8a)
EtOH(0.0762 ml ~ 0.174 ml)의 5 % HCl에 화합물 7a (4.6 mg 0.00762 mmol) 용액을 첨가하였다. 화합물 7a가 TLC에서 사라질 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반 하였다. 반응 완료 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 1 M NaOH 수용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 농축된 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 순수한 고체(2.6 mg)로서 수득하였다. 표제 화합물 혼합물을 50.0 % 수율로 순수한 고체로서 분리하였다. m.p. 228-230 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.42 (s, 1H), 13.05 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26-8.13 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65-7.47 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 3.36 (m, 4H), 2.54 (m, 4H), 2.27 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ164.9, 152.3, 151.8, 144.3, 141.2, 141.2, 140.5, 137.5, 135.5, 134.7, 134.7, 134.2, 132.6, 126.0, 121.6, 121.6, 119.6, 119.0, 119.0, 117.8, 114.0, 108.3, 54.9, 47.9, 46.2. HRMS (ESI+) calcd for C27H24F3N7O [M+H]+: 520.2073, found 520.1105.
1.7.2. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8b)
상술한 화합물 8a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 8.6 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8b를 수득하였다. m.p. 239-241 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.42 (s, 1H), 13.04 (s, 1H), 10.59 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 0.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ161.4, 152.9, 145.7, 142.3, 140.5, 139.4, 138.4, 138.2, 137.6, 136.8, 136.3, 136.0, 133.3, 131.6, 128.7, 127.4, 124.0, 121.6, 121.6, 121.6, 119.5, 118.8, 113.9, 111.7, 109.2, 14.5. HRMS (ESI+) calcd for C26H18F3N7O [M+H]+: 502.1603, found 502.0331.
1.7.3. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8c)
화합물 7c (10.2 mg 0.01742 mmol) 및 CH2Cl2(0.1742 ml)의 용액에 20 % TFA(0.0348 ml)를 첨가하였다. 화합물 7c가 TLC에서 사라질 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 농축된 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 순수한 고체(2.1 mg)로서 수득하였다. 표제 화합물 혼합물을 10.0 % 수율로 순수한 고체로서 분리하였다. m.p. 251-253 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.41 (s, 1H), 13.05 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ165.4, 152.5, 147.4, 144.7, 141.0, 139.5, 138.6, 137.7, 135.3, 134.9, 134.6, 134.2, 132.3, 131.5, 130.7, 129.6, 121.8, 121.3, 120.2, 120.1, 119.3, 119.3, 114.7, 113.1, 108.4, 13.7. HRMS (ESI+) calcd for C26H28F3N7O [M+H]+: 502.1603, found 502.3932.
1.7.4. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8d)
상술한 화합물 8a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 99.0 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8d를 수득하였다. m.p. 195-196 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.41 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 10.45-10.39 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.24-8.16 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01-7.93 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.57-7.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.83-3.78 (m, 4H), 3.33 (s, 4H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ164.8, 152.3, 152.0, 144.3, 141.2, 140.5, 137.5, 135.5, 134.6, 134.2, 128.4, 124.0, 121.6, 119.5, 119.0, 117.7, 116.5, 114.5, 114.4, 113.8, 111.7, 111.4, 108.3, 103.7, 66.4, 48.2. HRMS (ESI+) calcd for C26H21F3N6O2 [M+H]+: 507.1756, found 507.4708.
1.7.5. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8e)
상술한 화합물 8c의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 76.1 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8e를 수득하였다. m.p. 160-161 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.42 (s, 1H), 13.05-13.01 (s, 1H), 10.46-10.40 (s, 1H), 8.36 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.31-8.23 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 7.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.58-7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.54 (t, 3H), 2.30 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ164.2, 155.1, 141.1, 140.5, 135.6, 134.2, 133.3, 131.3, 128.4, 127.5, 125.8, 124.8, 124.5, 124.1, 123.1, 121.6, 119.5, 119.0, 116.3, 111.4, 108.3, 103.5, 55.2, 53.0, 46.0. HRMS (ESI+) calcd for C27H24F3N7O [M+H]+: 520.2073, found 520.4830.
1.7.6. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-4-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8f)
상술한 화합물 8c의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 44.4 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8f를 수득하였다. m.p. 202-204 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.39 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 3.80-3.70 (t, 4H), 3.01-2.93 (t, 4H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ164.2, 154.8, 152.5, 149.9, 147.6, 140.5, 134.2, 133.4, 131.6, 128.3, 127.4, 127.4, 125.8, 125.1, 124.8, 124.3, 124.0, 123.1, 121.6, 119.5, 116.8, 108.4, 66.9, 53.6. HRMS (ESI+) calcd for C26H21F3N6O2 [M+H]+: 507.1756, found 507.3987.
1.7.7. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드(8g)
상술한 화합물 8c의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 22.0 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8g를 수득하였다. m.p. 258-260 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.39 (s, 1H), 13.01-12.96 (s, 1H), 10.61-10.52 (s, 1H), 8.35-8.31 (m, 2H), 8.21-8.10 (m, 2H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.66-7.39 (m, 7H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ159.3, 152.3, 144.3, 141.1, 140.5, 140.3, 135.6, 134.6, 134.2, 133.8, 130.6, 129.9, 128.4, 126.5, 122.3, 121.6, 121.2, 119.5, 119.2, 116.9, 115.6, 108.3, 102.8. HRMS (ESI+) calcd for C25H16F3N7O [M+H]+: 488.1447, found 488.3489.
1.7.8. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-5-(tert-부틸)이속사졸-3-카르복사미드(8h)
상술한 화합물 8a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 22.0 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8h를 수득하였다. m.p. 147-149 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.40 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 10.70-10.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.21-8.15 (m, 2H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 6.71 (s, 1H), 1.36 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ159.7, 157.9, 153.0, 152.5, 141.4, 140.5, 135.5, 134.2, 128.3, 124.0, 121.6, 119.5, 119.5, 119.2, 116.2, 111.5, 103.5, 99.3, 33.1, 29.0. HRMS (ESI+) calcd for C22H20N6O2 [M+H]+: 401.1726, found 401.4507.
1.7.9. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8i)
상술한 화합물 8a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 100.0 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8i를 수득하였다. m.p. 215-217 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.41 (s, 1H), 13.04-13.01 (s, 1H), 10.62-10.56 (s, 1H) 8.45 (s, 1H), 8.37-8.32 (m, 2H), 8.26-8.25 (m, 2H), 8.00-7.92 (m, 3H), 7.69-7.48 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ163.5, 152.4, 144.3, 141.3, 140.5, 135.5, 134.9, 134.5, 134.2, 133.9, 132.4, 128.4, 127.6, 124.0, 121.6, 119.5, 119.1, 117.6, 116.3, 111.5, 108.3, 103.6. HRMS (ESI+) calcd for C22H13ClF3N5O [M+H]+: 456.0839, found 456.2264.
1.7.10. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3,4-디클로로벤즈아미드(8j)
상술한 화합물 8a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 76.7 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8j를 수득하였다. m.p. 255-257 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.39 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.33 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 8.25- 8.15 (m, 3H), 7.97-7.91 (m, 3H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ163.5, 152.4, 141.2, 140.5, 136.0, 135.5, 134.7, 134.6, 134.2, 131.8, 131.2, 130.1, 128.5, 124.1, 124.0, 121.6, 119.5, 119.1, 117.6, 116.3, 108.3. HRMS (ESI+) calcd for C21H13Cl2N5O [M+H]+: 422.0575, found 422.3745.
1.7.11. (E)-N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(4-메톡시페닐)아크릴아미드(8k)
상술한 화합물 8c의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 99.0 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8k를 수득하였다. m.p. 206-208 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.39 (s, 1H), 12.97 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.48 (s, 5H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ164.2, 161.0, 152.1, 140.6, 140.5, 140.0, 137.5, 136.8, 136.1, 136.1, 134.3, 129.8, 127.9, 124.1, 124.0, 121.6, 120.5, 119.5, 119.5, 115.0, 108.4, 55.8. HRMS (ESI+) calcd for C24H19N5O2 [M+H]+: 410.1617, found 410.5261.
1.7.12. 1-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레아(8l)
상술한 화합물 8c의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 72.2 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8l를 수득하였다. m.p. 184-186 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.44 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 2H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 1.31 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ160.0, 152.6, 152.0, 149.0, 147.2, 146.9, 146.8, 140.6, 140.3, 136.6, 134.2, 130.0, 128.9, 123.5, 119.4, 113.5, 109.3, 92.9, 31.2, 28.9. HRMS (ESI+) calcd for C22H21N7O2 [M+H]+: 416.1835, found 416.4323.
1.7.13. 1-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아(8m)
상술한 화합물 8c의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 56.1 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8m를 수득하였다. m.p. 144-146 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.36 (s, 1H), 12.88 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.97-7.84 (m, 4H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ160.0, 140.5, 139.5, 138.8, 134.2, 131.7, 131.5, 131.1, 131.0, 129.7, 128.6, 128.6, 123.8, 121.5, 120.1, 119.7, 119.4, 119.3, 118.8, 114.9, 108.1. HRMS (ESI+) calcd for C21H14Cl2N6O [M+H]+: 437.0684, found 437.2479.
1.7.14. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8n)
상술한 화합물 8c의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 11.0 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8n를 수득하였다. m.p. 283-285 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.39 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.33 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 8.25-8.15 (m, 3H), 7.97-7.91 (m, 3H), 7.84 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ165.2, 152.4, 148.1, 141.1, 140.5, 137.4, 135.6, 134.7, 134.2, 130.7, 128.3, 126.2, 124.0, 123.5, 121.5, 119.6, 119.0, 116.6, 114.4, 110.7, 110.0, 103.8, 65.5, 52.5, 47.4, 44.4, 30.1. HRMS (ESI+) calcd for C28H26F3N7O [M+H]+: 534.2229, found 534.4427.
1.7.15. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8o)
상술한 화합물 8c의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 24.6 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8o를 수득하였다. m.p. 221-223 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.38 (s, 1H), 12.98 (s, 1H), 10.37-10.31 (s, 1H), 8.34-8.31 (s, 1H), 8.21-8.09 (m, 2H), 7.97 (dd, J = 11.4, 4.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65-7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56-7.46 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.43 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.67 (m, 4H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ162.7, 158.9, 150.9, 147.5, 143.6, 141.2, 140.0, 140.0, 137.4, 136.3, 135.7, 135.6, 134.3, 130.0, 129.1, 126.2, 126.1, 119.1, 119.0, 114.4, 110.7, 60.3, 47.1, 43.8, 31.2, 14.4, 11.8. HRMS (ESI+) calcd for C30H30F3N7O [M+H]+: 562.2542, found 562.5664
1.7.16. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(4-시클로프로필피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8p)
상술한 화합물 8c의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 93.9 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8p를 수득하였다. m.p. 154-156 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.41 (s, 1H), 13.01 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 6.8, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71-7.57 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.33 (m, 5H), 2.76 (s, 4H), 0.46 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ164.8, 151.9, 151.7, 140.5, 137.5, 134.2, 130.8, 130.4, 128.3, 126.0, 124.0, 124.0, 123.3, 121.6, 119.5, 117.9, 117.9, 117.9, 114.1, 114.1, 114.0, 108.4, 52.9, 47.9, 40.0, 38.5. HRMS (ESI+) calcd for C29H26F3N7O [M+H]+: 546.2229, found 546.5882.
1.7.17. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((4-시클로프로필피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8q)
상술한 화합물 8c의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 89.7 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8q를 수득하였다. m.p. 150-152 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.41 (s, 1H), 13.04-13.01 (s, 1H), 10.56-10.50 (s, 1H), 8.37-8.34 (s, 1H), 8.26-8.17 (m, 4H), 7.98-7.93 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.68-7.50 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.58 (m, 4H), 2.41 (m, 5H), 0.41-0.29 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ164.4, 158.4, 140.5, 136.7, 134.2, 132.6, 132.6, 132.6, 130.0, 129.8, 129.5, 129.5, 128.6, 128.3, 125.9, 125.4, 124.0, 123.2, 121.6, 119.5, 116.4, 108.4, 61.3, 53.1, 52.7, 38.4, 6.1. HRMS (ESI+) calcd for C30H28F3N7O [M+H]+: 560.2386, found 560.7390.
1.7.18. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8r)
상술한 화합물 8a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 65.5 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8r를 수득하였다. m.p. 265-267 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.46 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.34 (s, 4H), 2.44 (s, 4H), 2.35-2.30 (m, 2H), 0.98 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ164.4, 152.4, 141.1, 141.1, 136.6, 135.6, 134.6, 134.2, 132.5, 129.8, 129.5, 128.3, 125.9, 124.0, 123.4, 123.4, 123.4, 121.6, 119.5, 119.1, 116.4, 103.7, 61.4, 52.9, 52.7, 52.0, 12.3. HRMS (ESI+) calcd for C29H28F3N7O [M+H]+: 548.2386, found 548.4866.
1.7.19. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8s)
상술한 화합물 8a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 96.7 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8s를 수득하였다. m.p. 175-177 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.40 (s, 1H), 12.99 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19-8.15 (m, 2H), 7.97-7.89 (m, 2H), 7.62-7.37 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 6.50-6.31 (d, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 2H), 2.85 (d, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ165.3, 156.1, 154.8, 149.0, 141.1, 140.6, 137.7, 135.5, 134.3, 134.2, 128.4, 127.1, 126.2, 124.0, 121.6, 119.6, 119.5, 115.0, 111.2, 111.1, 110.7, 103.6, 60.2, 54.2, 46.1, 31.5. HRMS (ESI+) calcd for C28H26F3N7O [M+H]+: 534.2229, found 534.2986.
1.7.20. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((1-에틸피페리딘-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8t)
상술한 화합물 8c의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 21.2 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8t를 수득하였다. m.p. 166-168 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.41 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 10.37-10.30 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.22-8.15 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01-7.91 (m, 2H), 7.66-7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57-7.47 (dd, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 2.51 (q, 2h) 2.00-1.91 (m, 4H), 1.47 (s, 4H), 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ163.7, 150.8, 148.8, 139.1, 138.5, 134.8, 134.6, 134.2, 131.5, 129.0, 126.7, 125.7, 124.6, 121.6, 121.0, 120.3, 118.9, 117.6, 116.6, 116.4, 115.8, 113.6, 63.0, 53.1, 51.7, 30.4, 14.3. HRMS (ESI+) calcd for C29H28F3N7O [M+H]+: 548.2386, found 548.5326.
1.7.21. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8u)
상술한 화합물 8a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 85.9 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8u를 수득하였다. m.p. 293-295 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.40 (s, 1H), 13.00 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70-7.61 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 10.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 2.61 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.28-2.17 (m, 5H), 1.95 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ165.4, 158.1, 154.1, 148.1, 146.8, 144.9, 138.2, 134.6, 134.5, 134.2, 132.6, 132.6, 132.4, 132.0, 131.1, 130.6, 129.9, 125.2, 119.5, 115.4, 112.1, 110.9, 52.7, 46.3, 30.8, 29.5. HRMS (ESI+) calcd for C28H25F3N6O2 [M+H]+: 535.2069, found 535.3787.
1.7.22. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8v)
상술한 화합물 8a의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 100.0 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8v를 수득하였다. m.p. 213-214 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.42 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.03-7.96 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.64-3.57 (m, 1H), 2.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.59 (d, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.28 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ165.3, 152.3, 149.0, 141.1, 140.5, 137.7, 135.5, 134.8, 134.2, 130.3, 128.4, 126.1, 121.6, 119.5, 119.0, 116.4, 114.7, 111.4, 110.8, 110.8, 108.3, 103.6, 60.8, 55.7, 48.7, 46.5, 29.7, 23.7. HRMS (ESI+) calcd for C28H26F3N7O [M+H]+: 534.2229, found 534.3707.
1.7.23. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8w)
상술한 화합물 8c의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 66.8 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8w를 수득하였다. m.p. 164-166 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.42 (s, 1H), 13.08-13.05 (s, 1H), 10.55-10.48 (s, 1H), 8.36-8.19 (m, 4H), 8.15 (s, 1H), 8.00-7.89 (m, 3H), 7.65-7.50 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.49 (m, 6H), 1.23 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ164.4, 156.8, 152.4, 141.2, 140.5, 134.8, 134.2, 132.1, 132.1, 131.2, 128.4, 127.9, 127.6, 125.7, 124.0, 123.3, 121.6, 119.5, 119.1, 116.4, 111.5, 103.6, 57.6, 52.0, 51.7, 29.5, 11.2. HRMS (ESI+) calcd for C29H28F3N7O [M+H]+: 548.2386, found 548.4866.
1.7.24. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8x)
상술한 화합물 8c의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 60.4 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8x를 수득하였다. m.p. 293-295 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.56 (s, 1H), 13.40-13.35 (s, 1H), 10.53-10.45 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21-8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 10.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 5.4 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.44 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ161.8, 153.5, 153.0, 142.1, 138.1, 137.3, 136.3, 135.8, 134.4, 134.1, 132.1, 131.5, 130.5, 128.3, 127.5, 125.4, 122.1, 117.8, 116.4, 114.9, 114.5, 111.3, 76.3, 53.8, 49.0, 29.5. HRMS (ESI+) calcd for C28H25F3N6O2 [M+H]+: 535.2069, found 535.4980.
1.7.25. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((4-에틸-3,3-디메틸피페라진-1-일)메틸)-5 -(트리플루오로메틸)벤즈아미드(8y)
상술한 화합물 8c의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 100.0 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8y를 수득하였다. m.p. 255-257 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.41 (s, 1H), 13.02 (s, 1H), 10.54-10.48 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28-8.18 (m, 3H), 8.15 (s, 1H), 8.00-7.86 (m, 3H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.35-3.18 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.98 (m, 9H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ164.4, 152.4, 141.5, 141.4, 141.2, 137.5, 136.7, 135.6, 134.6, 134.2, 133.8, 132.1, 129.8, 129.5, 128.4, 125.9, 123.2, 121.5, 119.5, 119.1, 116.3, 103.6, 61.1, 54.3, 54.1, 46.3, 43.0, 42.9, 14.6, 14.4. HRMS (ESI+) calcd for C31H32F3N7O [M+H]+: 576.2699, found 576.5820.
1.7.26. N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(4-에틸-3,3-디메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드(8z)
상술한 화합물 8c의 합성과 유사한 방법으로 표제 화합물 혼합물을 분리하여 100.0 % 수율로 순수한 고체로서 화합물 8z를 수득하였다. m.p. 153-154 ℃. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.41 (s, 1H), 13.03 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27-8.12 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 3.35-3.23 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 1.24-1.02 (m, 11H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ164.9, 151.6, 141.2, 139.1, 138.1, 137.6, 135.6, 134.6, 134.2, 130.8, 130.5, 128.4, 126.0, 124.0, 123.3, 121.5, 120.6, 119.5, 119.0, 117.9, 114.0, 111.3, 45.6, 34.7, 31.4, 29.0, 25.3, 22.5, 14.4. HRMS (ESI+) calcd for C30H30F3N7O [M+H]+: 562.6212, found 562.6833.
실험예 1. IC 50 측정 및 단백질 키나제 프로파일링
모든 화합물 및 키나제 프로파일의 IC50값 측정을 위해 Reaction Biology Corp. Kinase HotSpot SM 서비스(www.reactionbiology.com)를 사용하였다. 분석 프로토콜은 다음과 같다: 25 μL의 최종 반응 부피에서 펩티드 기질, [EAIYAAPFAKKK], 5 μM, ATP 10 μM, FLT3(h)(5-10 mU)를 25mM Tris pH 7.5, 0.02mM EGTA, 0.66 mg/mL 미엘린 염기성 단백질, 10 mM Mg 아세테이트 및 [γ-33P-ATP](특이적 활성 약 500 cpm/pmol의 농도가 필요함)와 함께 배양하였다. Mg-ATP 혼합물을 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 실온에서 40분 동안 배양한 후, 3 % 인산 용액 5 μL를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이후 10 μL의 반응물을 P30 필터매트에 스팟팅하고 건조 및 섬광 계수 전에 75 mM 인산에서 5분 동안 3회, 메탄올에서 1회 세척하였다.
실험예 2. 분자 모델링
화합물을 FLT3 구조(PDB: 4RT7)에 도킹하였다. 단백질 및 리간드는 표준 설정으로 Schr
Figure pat00009
dinger의 도구로 준비하였으며, Glide는 도킹 및 스코어링에 사용하였다. 리간드와 복합체인 FLT3 야생형의 3D X-선 단백질 구조는 PDB(코드: 4RT7)에서 수득하였고, Schr
Figure pat00010
dinger Maestro 프로그램의 Protein Preparation Wizard를 사용하여 준비하였다. 구조에서 모든 물 분자를 제거하고 템플릿으로 선택하였다. 억제제의 구조는 Chemdraw를 사용하여 그리고 OPLS 4 force field와 함께 Schr
Figure pat00011
dinger LigPrep 프로그램을 사용하여 3D 형태를 생성하였다. FLT-3 야생형(PDB 코드: 4RT7)의 구조로의 화합물의 분자 도킹은 Schr
Figure pat00012
dinger Glide(버전 12.7)를 사용하여 수행하였다.
실험결과 1. 시험관 내( in vitro ) 구조-활성 관계(SAR) 연구 및 구조적 변형
모든 벤즈이미다졸 화합물(8a-z)에 대해 FLT3 및 FLT3-D835Y에 대한 활성을 평가하였고, 그 결과를 하기 [표 1]에 나타내었다. 이 때, 양성대조군으로 비선택적으로 넓은 범위의 단백질 키나제에 대해 강력한 억제 활성을 나타내는 스타우로스포린(staurosporine)을 사용하였다.
Figure pat00013
No. R FLT3 FLT3
(D835Y) 		No. R FLT3 FLT3
(D835Y)
IC 50 (μM) IC 50 (μM)
8a
Figure pat00014
 0.181 0.021 8n
Figure pat00015
 0.287 0.113
8b
Figure pat00016
 0.639 0.110 8o
Figure pat00017
 0.841 0.120
8c
Figure pat00018
 0.470 0.108 8p
Figure pat00019
 0.409 0.131
8d
Figure pat00020
 1.03 0.151 8q
Figure pat00021
 0.525 0.174
8e
Figure pat00022
 0.154 0.044 8r
Figure pat00023
 0.0416 0.006
8f
Figure pat00024
 2.51 0.370 8s
Figure pat00025
 0.158 0.025
8g
Figure pat00026
 1.10 0.063 8t
Figure pat00027
 0.285 0.087
8h
Figure pat00028
 0.702 0.082 8u
Figure pat00029
 0.289 0.055
8i
Figure pat00030
 0.676 0.084 8v
Figure pat00031
 0.107 0.009
8j
Figure pat00032
 0.514 0.103 8w
Figure pat00033
 0.29 0.013
8k
Figure pat00034
 0.761 0.191 8x
Figure pat00035
 0.743 0.145
8l
Figure pat00036
 1.17 0.261 8y
Figure pat00037
 0.145 0.042
8m
Figure pat00038
 3.58 1.010 8z
Figure pat00039
 0.066 0.046
Staurosporine 1.82 nM 0.073 nM
대부분의 화합물은 FLT3 키나제에 대해 강력하고 선택적인 활성을 나타내었으며, 주로 FLT3 억제제에 대한 2차 내성 메커니즘과 관련된 FLT3-D835Y에 대해 더욱 강력한 활성을 나타내었다. 에틸 피페라진 모이어티를 갖는 화합물 8r은 FLT3에 대해 41.6 nM의 IC50값을, FLT3-D835Y에 대해 5.64 nM의 IC50값을 가져 가장 강력한 활성을 나타내었다. 상기 활성 데이터를 통해 구조-활성 관계(structure-activity relationships, SAR)를 추론하였다.
본 발명자들은 분자 도킹에 대한 조사를 통해 인다졸 구조가 FLT3의 Cys694 잔기와 상호작용하는 Ⅱ형 억제제에서 힌지 결합제로서 핵심적인 역할을 한다는 점을 확인하였다. 따라서 힌지 결합제로 인다졸 부분을 도입하고 벤즈이미다졸 코어를 가지는 유도체들을 합성하였다. 대부분의 벤즈이미다졸 유도체는 활성을 유지했으며, 화합물 8a, 8b, 8d, 8e, 8g, 8h, 8i, 8k는 FLT3에 대해 특히 향상된 효능을 보였다. 특히, 화합물 8b 및 8d는 이에 대응하는 퀴나졸린 계열(각각 1.58 μM 및 3.98 μM의 IC50값)에 비해 약 2-4배 더 강력한 활성을 나타내었다(각각 0.639 μM 및 1.03 μM의 IC50값). 메틸 피페라진을 포함하는 화합물 8a 및 8e는 그 중 가장 강력한 활성을 가졌으며, FLT3에 대해 각각 0.181 및 0.154 μM의 IC50값을 나타내었다. 새로 합성된 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체들은 수소 결합과 ππ상호작용을 통해 FLT3의 활성 부위에 잘 결합함으로써 우수한 FLT3 억제 활성을 가진다. 벤즈이미다졸에 치환된 아미드기의 NH와 인다졸의 NH는 FLT3에서 Cys694 및 Asp829의 아미드 골격과 수소 결합을 형성한다. 벤즈이미다졸의 융합 고리 시스템은 Phe691 및 Phe830의 페닐 측쇄와 상호작용한다. 코어 구조의 이러한 상호작용은 활성이 유지되고 효능이 더욱 개선된 FLT3 억제제의 개발로 이어질 수 있다(도 1).
인다졸과 벤즈이미다졸의 도입 이후, ATP 결합 부위에 인접한 포켓과 단편을 연결하는 링커를 이용하여 활성을 최적화하도록 유도체, 즉 FLT3 억제제의 구조를 변형하였다. 그 결과 포켓은 FLT3 억제제가 차지할 수 있는 공간이 증가하였으며, 포켓의 말단 영역은 Met664, Met665, Leu668, Ile674, Met799, Leu802 및 Ile827과 같은 소수성 잔기로 둘러싸였다(도 1).
벤즈이미다졸 코어 구조와 페닐기 사이의 우레아 링커를 대체하기 위해 화합물 8l 및 8m을 합성하였다. 이후 메틸 이미다졸(8b, 8c)을 각각 N,N-디메틸 및 디에틸 피롤리딘 모이어티로 치환하여 말단 구조를 연장하였다. 화합물 8n은 8o보다 3배 더 강력한 활성을 나타냈으며, 이는 N-메틸기가 ATP 결합 부위 옆의 소수성 포켓을 차지하기에 적절한 크기의 치환기이기 때문이다.
추가 구조 최적화를 위해 화합물 8a-o 중 FLT3에 대해 가장 강력한 활성을 나타내는 화합물 8a의 스캐폴드를 변형하고 메틸 치환기를 시클로프로필기로 교체하였다(8p). 화합물 8p는 FLT3에 대한 우수한 억제 활성을 유지하였다. 다음으로, 페닐기와 염기성 아민 치환기 사이에 C, N 또는 O와 같은 하나의 원자를 추가하여 스캐폴드 길이를 연장하고 다양한 염기성 아민 치환기(8q-v)를 추가하였다. 그 결과, 화합물 8r, 8s 및 8v는 개선된 활성을 나타내었으며, 구체적으로 8r 및 8v는 FLT3에 대해 약 2-4배 더 강력한 활성을 보여주었다. 또한, 이들 화합물은 FLT3-D835Y에 대해 한자리 나노몰 단위의 억제 활성을 나타내었다.
1,3,5-치환된 페닐기(8r, 8u)를 가진 벤즈이미다졸 유도체는 1, 3, 4-치환된 페닐기(8w, 8x)를 가진 유도체보다 약 3-7배 더 강력하였다. 8a 및 8e는 치환 방향에 따라 유사한 활성만을 나타내었으며, 화합물 8r 및 8u는 8w 및 8x에 비해 증가된 활성을 나타내었다. 이는 1,3,5-치환된 페닐기가 FLT3 키나제의 결합 부위에서 소수성 포켓을 차지함을 의미한다.
피페라진과 같은 염기성 치환기의 말단을 최적화하기 위해 디메틸 그룹을 포함하였다(8y, 8z). 화합물 8z는 8a 보다 FLT3에 대해 3배 더 강력한 활성을 가졌다(65.9 nM의 IC50값).
실험결과 2. 야생형 FLT3 및 활성화된 FLT3 돌연변이체에 대한 효소적 억제 활성
가장 강력한 화합물인 8r에 대해 FLT3 변이체에 대한 억제 활성을 추가로 조사하였고, 그 결과를 하기 [표 2]에 나타내었다.
Kinase IC 50
FLT3 wild type 41.6 nM
FLT3 (ITD)-NPOS 41.5 nM
FLT3 (ITD)-W51 22.8 nM
FLT3 (D835Y) 5.64 nM
FLT3 (F594_R595 ins R) 37.3 nM
FLT3 (F594_R595 ins REY) 41.6 nM
FLT3 (R595_E596 ins EY) 24.8 nM
FLT3 (Y591_V592 ins VDFREYEYD) 49.5 nM
화합물 8r은 야생형 FLT3(IC50=41.6 nM)에 비해 FLT3-ITD-NPOS 및 W51(각각 IC50=41.5 nM, 22.8 nM)에 대해 유사하거나 더 높은 수준의 효능을 나타냈다. FLT3-ITD 돌연변이는 주로 FLT3의 활성 부위에서 떨어진 juxtamembrane 도메인에서 발생하므로 FLT3 억제제는 일반적으로 FLT3-ITD 돌연변이에 대해 유사한 효능을 나타낸다. 그러나 D835Y와 같은 FLT3-TKD 돌연변이는 키나제의 활성 부위에서 발생한다; 이 영역의 점 돌연변이는 FLT3의 구성적 활성 형태를 유도할 수 있으며, 이는 키나제의 불활성 형태와 결합하는 일부 Ⅱ형 키나제 억제제가 일반적으로 상기 FLT3 돌연변이체에 충분히 잘 결합할 수 없는 이유이며, Ⅱ형 FLT3 억제제의 2차 내성 메커니즘으로 알려져 있다. 그러나 Ⅱ형 억제제로 설계된 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는 FLT3-D835Y와 같은 FLT3-TKD 돌연변이체에 대해 보다 강력한 활성을 나타내는 경향이 있었다. 특히, 화합물 8r 및 8v는 야생형 FLT3(각각 IC50=41.6 nM, 107 nM)보다 FLT3- D835Y(각각 IC50=5.64 nM, 8.86 nM)에 대해 약 7-12배 더 강력한 활성을 나타내었으며, 이는 본 발명의 유도체들은 2차 내성 메커니즘을 피할 수 있다는 점을 시사한다. 또한, 화합물 8r은 야생형 FLT3과 비교하여 FLT3 (F594_R595 ins R), FLT3 (F594_R595 ins REY), FLT3 (R595_E596 ins EY), 및 FLT3 (Y591_V592 ins VDFREYEYD)와 같은 다른 FLT3-TKD 돌연변이에 대해 유사하거나 더 강력한 활성을 나타내었다.
실험결과 3. 단백질 키나제 프로파일링 분석
도 2 및 표 3에 도시된 바와 같이, 1 μM의 단일 투여 농도에서 42개의 상이한 키나제에 대한 화합물 8r의 억제 활성을 시험하였다.
Kinase % Inhibition Staurosporine IC50 (nM)
ABL1 18.4 29.1
AKT1 3.09 3.21
ALK 7.50 1.76
Aurora A 7.47 2.25
AXL 1.88 6.42
AXL (R499C) 6.64 1.32
BRAF (V599E) 1.00 13.1
BTK 17.5 12.8
c-Kit 19.0 1.05
c-MER 7.30 9.65
c-MET 6.53 26.1
c-Src 1.94 1.59
CAMKK1 32.5 67.6
CDK4/cyclin D1 8.26 7.59
EGFR 0.274 39.0
ERK1 0 15.0
FGFR3 0 7.63
FLT1/VEGFR1 6.00 4.32
FLT3 (wild) 100 7.16
FLT3 (F594_R595insR) 92.0 2.34
FLT3 (F594_R595insREY) 92.0 2.02
FLT3 (ITD)-NPOS 88.0 1.66
FLT3 (ITD)-W51 93.9 1.95
FLT3 (R595_E596insEY) 93.9 1.72
FLT3 (Y591_V592insVDFREYEYD) 90.9 2.02
FLT3-ITD 88.0 1.86
FMS 0.531 3.10
FYN 17.96 <1.00
GSK3b 7.25 8.15
IGF1R 6.145 14.8
JAK3 6.42 <1.00
KDR/VEGFR2 7.12 11.4
LCK 0 3.56
LYN 7.40 <1.00
MEK1 5.69 56.0
PKA 7.34 1.0
PLK1 5.39 143
RON/MST1R 6.99 71.2
ROS/ROS1 7.40 <1.00
SYK 6.01 <1.00
TRKC 48.3 <1.00
TYRO3/SKY 9.76 1.32
a Data of GW5074 1
b Data of SCH772984 2,3
그 결과, 화합물 8r이 우수한 선택성 프로파일을 나타내는 것을 확인하였다. 화합물 8r은 대부분의 다른 키나제에 대한 억제 활성 수준은 20 % 미만이었으나, AML의 치료 표적과 유의하게 관련된 FLT3-ITD 돌연변이체에 대해 강력한 억제 활성을 가졌다. 구체적으로, 상기 화합물 8r은 FLT3 (F594_R595insR), FLT3 (F594_R595insREY), FLT3 (ITD)-NPOS, FLT3 (ITD)-W51, FLT3 (R595_E596insEY) 및 FLT3 (Y591_V592insVDFREYEYD)을 포함하는 다른 FLT3 돌연변이체에 대해 강력한 억제 활성을 나타내었다. 또한, ABL1, c-Kit, CAMKK1 및 TRKC에 대한 화합물 8r의 효소적 억제 활성을 평가하였다(표 4).
IC50
ABL1 c-Kit CAMKK1 TRKC
8r 3.09 μM 4.57 μM 0.395 μM 1.52 μM
화합물 8r은 야생형 FLT3 및 FLT3 돌연변이체에 대해 우수한 활성을 나타내었지만(표 2에 나타낸 바와 같이 나노몰 수준의 IC50값), ABL1 및 c-Kit에 대해서는 우수한 효능을 나타내지 못했다. 즉, 본 발명의 벤즈이미다졸 유도체는 야생형 FLT3 및 FLT3 돌연변이체에 대해 선택적으로 높은 억제 활성을 나타낸다는 점을 확인하였다.
실험결과 4. 분자 도킹 연구
벤즈이미다졸 유도체와 FLT3 키나제 간의 상호작용을 더 잘 이해하기 위해 Maestro v12.7(Scrh
Figure pat00040
dinger Release 2021-1)을 사용하여 화합물 8r의 분자 도킹을 분석하고 그 결과를 도 3에 나타내었다. 8r 인다졸의 아미노 수소 원자는 Cys694의 아미드 산소 원자와 수소 결합(N-H/O: 1.95 Å)을 형성하고, 8r 아미드 결합의 N-H와 Asp829의 산소 원자 사이에 또 다른 수소 결합(1.90 Å)을 형성한다. 이는 인다졸 기가 수용체-리간드 복합체에서 중요한 역할을 한다는 점을 시사한다. 8r의 벤즈이미다졸 융합 고리는 Phe691 및 Phe830의 페닐기와 ππ 상호작용을 형성하였다. 이러한 상호작용은 또한 보존된 잔기 Phe691로 인해 FLT3 키나제 억제에서 중요한 역할을 수행한다. 한편, FMS 키나제는 활성 부위에 동일한 서열의 Thr663 잔기를 갖는다. 따라서, 화합물 8r은 Thr663과 ππ상호작용을 형성할 수 없으며, 이는 FLT3과 FMS 키나제 사이의 선택적 억제 활성을 나타낸다. 에틸 피페라진 고리의 양전하를 띤 질소는 His809와 π양이온 상호작용을 형성하였다. 또한, 피페라진에 치환된 에틸 모이어티는 소수성 아미노산 잔기로 둘러싸인 FLT3 활성 부위의 말단 소수성 포켓을 차지하므로, 결합 친화력을 향상시켜 키나제 활성 억제를 증가시킬 수 있다.
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.

Claims (19)

  1. 하기 [화학식 1]로 표시되는 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00041

    상기 화학식 1에서,
    R기는 C3-C10의 아릴기, C3-C10의 헤테로아릴기, C5-C10의 아릴비닐기, C5-C10의 헤테로아릴비닐기, C3-C10의 아릴아미노기, 및 C3-C10의 헤테로아릴아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    상기 R기는 할로겐기, 트리플루오로메틸기(CF3), C1-C6의 사슬형 또는 고리형 알킬기, C1-C6의 알콕시기, C3-C10의 헤테로시클로기, C3-C10의 아릴기, C3-C10의 헤테로아릴기, C3-C10의 헤테로시클로알킬기, C3-C10의 헤테로시클로아미노기, 및 C3-C10의 헤테로시클로에테르기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환된 것임(여기서, 상기 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로아미노기, 또는 헤테로시클로에테르기의 1 이상의 수소는 각각 비치환되거나 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, C1-C6의 사슬형 또는 고리형 알킬기, 및 C1-C6의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환될 수 있음).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R기는 페닐기, 피라졸기, 이속사졸기, 페닐비닐기, 이속사졸아미노기, 및 페닐아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 R기는 할로겐기, 트리플루오로메틸기(CF3), tert-부틸기, 메톡시기, 피페라지닐기, 모폴리닐기, 피롤리디닐기, 페닐기, 이미다졸기, 피페라지닐메틸기, 피페라지닐아미노기, 피페리디닐아미노기, 및 피페리디닐에테르기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환된 것을(여기서, 상기 피페라지닐기, 모폴리닐기, 피롤리디닐기, 페닐기, 이미다졸기, 피페라지닐메틸기, 피페라지닐아미노기, 피페리디닐아미노기, 또는 피페리디닐에테르기의 1 이상의 수소는 각각 비치환되거나 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, C1-C6의 사슬형 또는 고리형 알킬기, 및 C1-C6의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환될 수 있음) 특징으로 하는, 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 [화학식 1]로 표시되는 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체는 하기 화학식들로 표시되는 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1-1]
    Figure pat00042
    ;
    [화학식 1-2]
    Figure pat00043
    ;
    [화학식 1-3]
    Figure pat00044
    ;
    [화학식 1-4]
    Figure pat00045
    ;
    [화학식 1-5]
    Figure pat00046
    ;
    [화학식 1-6]
    Figure pat00047
    ;
    [화학식 1-7]
    Figure pat00048
    ;
    [화학식 1-8]
    Figure pat00049
    ;
    [화학식 1-9]
    Figure pat00050
    ;
    [화학식 1-10]
    Figure pat00051
    ;
    [화학식 1-11]
    Figure pat00052
    ;
    [화학식 1-12]
    Figure pat00053
    ;
    [화학식 1-13]
    Figure pat00054
    ;
    [화학식 1-14]
    Figure pat00055
    ;
    [화학식 1-15]
    Figure pat00056
    ;
    [화학식 1-16]
    Figure pat00057
    ;
    [화학식 1-17]
    Figure pat00058
    ;
    [화학식 1-18]
    Figure pat00059
    ;
    [화학식 1-19]
    Figure pat00060
    ;
    [화학식 1-20]
    Figure pat00061
    ;
    [화학식 1-21]
    Figure pat00062
    ;
    [화학식 1-22]
    Figure pat00063
    ;
    [화학식 1-23]
    Figure pat00064
    ;
    [화학식 1-24]
    Figure pat00065
    ;
    [화학식 1-25]
    Figure pat00066
    ; 및
    [화학식 1-26]
    Figure pat00067
    .
  5. 하기 [화학식 1]로 표시되는 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 Fms-유사 티로신 키나제 3(Fms-like tyrosine kinase 3, FLT3) 억제용 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00068

    상기 화학식 1에서,
    R기는 C3-C10의 아릴기, C3-C10의 헤테로아릴기, C5-C10의 아릴비닐기, C5-C10의 헤테로아릴비닐기, C3-C10의 아릴아미노기, 및 C3-C10의 헤테로아릴아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    상기 R기는 할로겐기, 트리플루오로메틸기(CF3), C1-C6의 사슬형 또는 고리형 알킬기, C1-C6의 알콕시기, C3-C10의 헤테로시클로기, C3-C10의 아릴기, C3-C10의 헤테로아릴기, C3-C10의 헤테로시클로알킬기, C3-C10의 헤테로시클로아미노기, 및 C3-C10의 헤테로시클로에테르기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환된 것임(여기서, 상기 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로아미노기, 또는 헤테로시클로에테르기의 1 이상의 수소는 각각 비치환되거나 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, C1-C6의 사슬형 또는 고리형 알킬기, 및 C1-C6의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환될 수 있음).
  6. 제5항에 있어서,
    상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 야생형 FLT3, FLT3 유전자내 종렬 중복(FLT3 internal tandem duplication, FLT3-ITD) 돌연변이 또는 FLT3 점 돌연변이를 억제하는 것을 특징으로 하는, 억제용 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 [화학식 1]로 표시되는 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체는 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 억제용 조성물.
    (1) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (2) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (3) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (4) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (5) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (6) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-4-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (7) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    (8) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-5-(tert-부틸)이속사졸-3-카르복사미드;
    (9) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (10) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3,4-디클로로벤즈아미드;
    (11) (E)-N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    (12) 1-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레아;
    (13) 1-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아;
    (14) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (15) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (16) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (17) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((4-시클로프로필피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (18) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (19) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (20) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((1-에틸피페리딘-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (21) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (22) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (23) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (24) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (25) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((4-에틸-3,3-디메틸피페라진-1-일)메틸)-5 -(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 및
    (26) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(4-에틸-3,3-디메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드.
  8. 하기 [화학식 1]로 표시되는 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암, 염증 질환, 또는 골다공증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00069

    상기 화학식 1에서,
    R기는 C3-C10의 아릴기, C3-C10의 헤테로아릴기, C5-C10의 아릴비닐기, C5-C10의 헤테로아릴비닐기, C3-C10의 아릴아미노기, 및 C3-C10의 헤테로아릴아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    상기 R기는 할로겐기, 트리플루오로메틸기(CF3), C1-C6의 사슬형 또는 고리형 알킬기, C1-C6의 알콕시기, C3-C10의 헤테로시클로기, C3-C10의 아릴기, C3-C10의 헤테로아릴기, C3-C10의 헤테로시클로알킬기, C3-C10의 헤테로시클로아미노기, 및 C3-C10의 헤테로시클로에테르기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환된 것임(여기서, 상기 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로아미노기, 또는 헤테로시클로에테르기의 1 이상의 수소는 각각 비치환되거나 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, C1-C6의 사슬형 또는 고리형 알킬기, 및 C1-C6의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환될 수 있음).
  9. 제8항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 상기 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제, 안정화제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부가 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐제 또는 주사제의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 암은 백혈병, 림프종, 골육종, 피부암, 유방암, 자궁암, 식도암, 위암, 뇌 종양, 결장암, 직장암, 대장암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 외음부암, 신장암, 혈액암, 췌장암, 전립선암, 고환암, 후두암, 두경부암, 갑상선암, 간암, 방광암, 흉선암, 요도암, 및 기관지암으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인, 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 백혈병은 급성 골수성 백혈병(acute myelogenous leukemia, AML), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML), 급성 림프구성 백혈병(acute lymphocytic leukemia, ALL), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 급성전 골수성 백혈병(acute promyelocytic leukemia, APL), 모상세포 백혈병(hairy cell leukemia), 및 만성 호중구성 백혈병(chronic neutrophilic leukemia, CNL)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인, 약학적 조성물.
  13. 제8항에 있어서,
    상기 염증 질환은 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 염증성 관절염, 다발성 관절염, 사구체 신염, 염증성 장 질환, 다발성 근염, 아토피성 피부염, 알레르기성 비염, 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인, 약학적 조성물.
  14. 제8항에 있어서,
    상기 [화학식 1]로 표시되는 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체는 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
    (1) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (2) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (3) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (4) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-모르폴리노-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (5) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (6) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-4-모르폴리노-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (7) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-1-페닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복사미드;
    (8) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-5-(tert-부틸)이속사졸-3-카르복사미드;
    (9) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-4-클로로-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (10) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3,4-디클로로벤즈아미드;
    (11) (E)-N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(4-메톡시페닐)아크릴아미드;
    (12) 1-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(5-(tert-부틸)이속사졸-3-일)우레아;
    (13) 1-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(3,4-디클로로페닐)우레아;
    (14) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (15) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (16) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (17) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((4-시클로프로필피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (18) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (19) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (20) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((1-에틸피페리딘-4-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (21) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (22) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((1-메틸피페리딘-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (23) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (24) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-4-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)-3-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    (25) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-((4-에틸-3,3-디메틸피페라진-1-일)메틸)-5 -(트리플루오로메틸)벤즈아미드; 및
    (26) N-(2-(1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[디]이미다졸-5-일)-3-(4-에틸-3,3-디메틸피페라진-1-일)-5-(트리플루오로메틸) 벤즈아미드.
  15. 하기 단계를 포함하는 [화학식 1]로 표시되는 인다졸일 벤즈이미다졸 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    (1) 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물부터 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    (2) 상기 제조된 [화학식 3]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 4]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    (3) 상기 제조된 [화학식 4]로 표시되는 화합물로부터 [화학식 1]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계.
    [화학식 1]
    Figure pat00070
    ;
    [화학식 2]
    Figure pat00071
    ;
    [화학식 3]
    Figure pat00072
    ;
    [화학식 4]
    Figure pat00073

    상기 화학식 1 및 화학식 4에서,
    R기는 C3-C10의 아릴기, C3-C10의 헤테로아릴기, C5-C10의 아릴비닐기, C5-C10의 헤테로아릴비닐기, C3-C10의 아릴아미노기, 및 C3-C10의 헤테로아릴아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    상기 R기는 할로겐기, 트리플루오로메틸기(CF3), C1-C6의 사슬형 또는 고리형 알킬기, C1-C6의 알콕시기, C3-C10의 헤테로시클로기, C3-C10의 아릴기, C3-C10의 헤테로아릴기, C3-C10의 헤테로시클로알킬기, C3-C10의 헤테로시클로아미노기, 및 C3-C10의 헤테로시클로에테르기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환된 것임(여기서, 상기 헤테로시클로기, 아릴기, 헤테로아릴기, 헤테로시클로알킬기, 헤테로시클로아미노기, 또는 헤테로시클로에테르기의 1 이상의 수소는 각각 비치환되거나 할로겐기, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, C1-C6의 사슬형 또는 고리형 알킬기, 및 C1-C6의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환될 수 있음).
  16. 제15항에 있어서,
    상기 (1)단계는 [화학식 2]로 표시되는 화합물에 4-니트로벤젠-1,2-디아민을 첨가하여 [화학식 3]로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 (2)단계는 니트로기를 환원한 후, RCOOH, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC), 부톡사이드(HOBt), 트리에탄올아민(TEA)를 첨가하여 [화학식 4]로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  18. 상기 (2)단계는 니트로기를 환원하고, 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 첨가한 다음, R기를 도입하여 [화학식 4]로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  19. 상기 (3)단계는 산성 조건에서 [화학식 4]로 표시되는 화합물로부터 탈보호하여 [화학식 1]로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
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