KR20170045574A - 전립선암 전이 예방과 치료를 위한 헵신 저해제 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents

전립선암 전이 예방과 치료를 위한 헵신 저해제 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 전이성 전립선암에서 과발현되는 헵신의 기능을 제어하는 화합물 유도체 및 이를 포함하는 전이성 전립선암의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것으로서, 더욱 구체적으로는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 유도체 및 이를 포함하는 전립선암 전이 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다:
<화학식 1>
Figure pat00036

상기 식에서 R1은 수소원자, CO-R', 및 COOR'로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기이고, R2는 C1 내지 C18의 알킬기, 알킬렌기 또는 알키닐기, 및 치환된 벤질, 페닐 또는 피리디닐 (여기서 치환체는 수소, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, CN, 하이드록시기임), R3는 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 티아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 피라졸, 티오펜, 피롤 또는 피리디닐 (여기서, 치환체는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) C1-6 알콕시, (d) C1-6 알킬티오, (e) CN, (f) C1-6 알킬, (g) C1-6 플루오로알킬, (h) N3, (i) -CO2R, (j) 하이드록시 그룹 중에서 선택된다.
본 발명에 따르면, 전립선암 전이가 진행되는 경우 과발현되는 헵신의 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 이를 이용해서 전이성 전립선암을 조기에 진단하거나 치료할 수 있다.

Description

전립선암 전이 예방과 치료를 위한 헵신 저해제 및 이를 포함하는 약학 조성물 {Hepsin inhibitors and pharmaceutical composition for prevention and treatment of the metastasis of prostate cancer}
본 발명은 전이성 전립선암에 과발현되는 헵신 단백질을 저해하는 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
전립선암은 미국 남성에서 가장 빈번하게 발생되고, 종양과 관련된 남성 사망 원인의 두 번째에 해당되는 암이다. 최근에 우리나라에서도 식생활의 서구화 및 고령화에 따라 성인 남성의 전립선암의 발생빈도가 증가하는 추세이다. 초기에 전립선암이 전립선 내에만 국한되어 발견되는 경우에는 근치적 전립선 적출술, 방사선 치료, 호르몬 요법을 통하여 효과적으로 암을 제어하여 환자의 생존율은 매우 높다. 하지만 전립선암이 뼈, 림프절 등 신체의 다른 장기로 전이되는 경우에는 진단과 치료가 용이하지 않아 사망률이 급격하게 증가한다. 임상적으로 혈청 전립성 특이항원 (PSA) 측정이 전립선암의 조기 진단에 사용되고 있지만, PSA는 전립선암의 전이나 재발에 있어서 전이 부위나 치료 효과를 모니터링하는 데에는 효율성이 매우 낮은 상황이다. 치료적인 측면에서는 전이성 전립선암에서 과발현되는 단백질을 타겟으로 한 승인을 받은 약물은 없는 상황이다.
헵신(hepsin)은 90%이상의 전립선암 조직에서 발현되고 전이성 전립선암에서의 mRNA수치가 정상 전립선 또는 전립성 비대증에 비하여 10배 이상 높은 것으로 보고되어 있다. 헵신은 제 2형 트립신 유사 세린 프로테아제 (type II trypsin-line serine protease, TTSP)로 413개의 아미노산으로 구성된 단백질로 활성 부위가 세포외부에 위치하고 있다. 헵신은 전립선암에 초기 단계에서 과발현되어 전립선암의 진행과 전이가 되는 동안 발현이 높은 상태를 유지하고 있다. 헵신 발현은 기저세포막 (basement membrane)의 파괴 정도와 상관관계가 매우 높은 것을 고려하면 헵신의 활성이 기저세포막 파괴에 영향을 미치는 것으로 보고되고 있다. 동물 실험에서 전립선에서의 헵신 발현이 높은 경우에는 전립선암이 뼈, 간, 폐로 전이가 되는 것이 보고되었다. 혭신은 pro-HGF를 절단하여 HGF-MET 신호전달체계를 활성화 시키는 것으로 알려져 있다.
따라서, 헵신의 활성 부위에 결합하여 저해활성을 갖는 소정의 화합물 및 그 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 전립선암 전이 저해 약학 조성물을 제시하고자 한다.
이에, 본 발명에서는 헵신에 의한 HGF-MET 신호전달체계를 제어하여 전립선암의 전이를 억제하는 효과를 발휘함으로써, 전이성 전립선암 예방 및 치료에 탁월한 효능을 나타내는 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위해서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다:
Figure pat00001
상기 식에서 R1은 수소원자, CO-R', 및 COOR'로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기이고, R2는 C1 내지 C18의 알킬기, 알킬렌기 또는 알키닐기, 및 치환된 벤질, 페닐 또는 피리디닐 (여기서 치환체는 수소, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, CN, 하이드록시기임), R3는 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 티아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 피라졸, 티오펜, 피롤 또는 피리디닐 (여기서, 치환체는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) C1-6 알콕시, (d) C1-6 알킬티오, (e) CN, (f) C1-6 알킬, (g) C1-6 플루오로알킬, (h) N3, (i) -CO2R, (j) 하이드록시 그룹 중에서 선택된다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a 내지 1h로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 화합물일 수 있다:
<화학식 1a>
Figure pat00002
<화학식 1b>
Figure pat00003
<화학식 1c>
Figure pat00004
<화학식 1d>
Figure pat00005
<화학식 1e>
Figure pat00006
<화학식 1f>
Figure pat00007
<화학식 1g>
Figure pat00008
<화학식 1h>
Figure pat00009
.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 염을 유효성분으로 함유하는 전립선암 전이 예방, 진단 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 약학 조성물은 전이성 자궁암을 포함하는 헵신이 과발현되는 암종의 예방, 진단 및 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 상기 약학 조성물은 담체, 희석제, 보조제 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 상기 안정화제는 단백질, 당질, 완충제 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 따르면, 전립선암 전이가 진행되는 경우 과발현되는 헵신의 활성을 효과적으로 억제할 수 있는 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 이를 이용해서 전이성 전립선암을 조기에 진단하거나 치료할 수 있다.
도 1a 및 1b는 본 발명에 따른 헵신 저해 화합물 유도체의 합성 과정을 개략적으로 도시한 흐름도이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명자들은 하기 화학식 1의 일반식을 갖는 화합물들은 전이성 전립선암에서 과발현되는 핵심적인 단백질 중의 하나인 헵신과 결합하여 헵신의 기능을 효과적으로 저해함을 확인하였으며, 이를 기반으로 본 발명을 완성하게 되었다:
<화학식 1>
Figure pat00010
상기 식에서 R1은 수소원자, CO-R', 및 COOR'로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기이고, R2는 C1 내지 C18의 알킬기, 알킬렌기 또는 알키닐기, 및 치환된 벤질, 페닐 또는 피리디닐 (여기서 치환체는 수소, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, CN, 하이드록시기임), R3는 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 티아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 피라졸, 티오펜, 피롤 또는 피리디닐 (여기서, 치환체는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) C1-6 알콕시, (d) C1-6 알킬티오, (e) CN, (f) C1-6 알킬, (g) C1-6 플루오로알킬, (h) N3, (i) -CO2R, (j) 하이드록시 그룹 중에서 선택된다.
상기 화학식 1로 표시되는 헵신 저해 유도체는 공통적으로 아르기닌 (arginine)의 아미노산 서열을 포함하며, 필요에 따라서 상기 아미노산 서열의 N-말단에 R1에 다른 아미노산을 결합시키거나, R2 위치에 천연 아미노산 또는 인공 아미노산 잔기를 부가할 수 있거나, R3 위치에 다양한 치환된 페닐기나 헤테로 방향족기를 도입할 수 있다.
본 발명에 따른 유도체는 도면 1a와 1b에서 서술된 방법으로 제조할 수 있는 바, 예를 들어 C-말단의 케톤 (ketone)을 합성하기 위해서, 기능기를 보호한 아르기닌의 Weinreb 아미드인 전구 물질과 페닐 혹은 헤테로방향족의 리튬염과 반응시켜 다양한 형태의 유도체를 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 유도체 또는 그 염을 유효성분으로 함유하는 전립선암 전이의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서, "유효 성분으로 포함"이라는 용어는, 원하는 생물학적 효과를 실현하는데 필요하거나 또는 충분한 양으로 해당 성분이 포함되는 것을 의미한다. 실제 적용에 있어서 유효 성분으로 포함되는 양의 결정은 대상 질병을 치료하기 위한 양으로서, 다른 독성을 야기하지 않는 사항을 고려해서 결정될 수 있으며, 예를 들어 치료되는 질병 또는 병태, 투여되는 조성물의 형태, 피험체의 크기, 또는 질병 또는 병태의 심각도 등과 같은 다양한 인자에 따라서 변화될 수 있다. 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 기술을 지닌 기술자라면 과도한 실험을 동반하지 않고 개별적 조성물의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 전립선암의 전이의 예방 및 치료에 사용가능한 바, 이에 제한되는 것은 아니지만, 헵신이 과발현되는 자궁암 등 다양한 고형암일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 전이성 전립선암의 예방 및 치료용 약물과 함께 복합 제제의 형태로 투여되거나, 또는 담체, 희석제, 보조제 및 안정화제 등과 같은 기타 성분을 포함할 수도 있다.
예를 들어, 본 발명에 따른 조성물의 형태는 투여하고자 하는 모드에 따라서 다양하게 선택될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어 정제, 환약, 분말, 캡슐, 겔, 연고, 유체 또는 현탁액 등의 고상, 반고상 또는 액상의 투약 형태일 수 있고, 정확한 투약량의 단독 투여에 적절한 단위 투약 형태로 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 인간 투여를 위한 약학 조성물을 제형화하는데 일반적으로 사용되는 수성-기제 운반제로 정의되는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 보조제, 안정화제를 원하는 제형에 의존하여 포함할 수 있다. 예를 들어, 희석제로는 증류수, 생리 식염수, 링거액, 포도당 용액, 및 행크스(Hank's) 용액 등을 고려해 볼 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 또한 다른 고형암의 전이 예방 및 치료용 약물 제제 또는 약학 제제 등과 함께 복합 제제의 형태로 투여될 수도 있고, 통상의 기술자라면 다양한 종류의 알러지 및 천식 질환 예방 및 치료용 약물을 고려해 볼 수 있다. 이러한 담체, 희석제, 보조제 및 안정화제 등과 같은 기타 성분의 유효량은 성분의 용해성, 생물학적 활성 등으로 환산하여 약학적으로 허용 가능한 제형을 획득하는데 유효한 양이다.
또한, 상기 안정화제는 단백질, 당질, 완충제 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
이하, 실시예를 통해서 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기로 하되, 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1. 본 발명에 따른 화합물 유도체의 합성
화합물 유도체는 도 1a 또는 1b에 도시한 합성 방법에 따라서 제조하였으며, 하기 화학식 1a 내지 1h에 구체적인 화합물들을 표시하였다.
<화학식 1a>
Figure pat00011
<화학식 1b>
Figure pat00012
<화학식 1c>
Figure pat00013
<화학식 1d>
Figure pat00014
<화학식 1e>
Figure pat00015
<화학식 1f>
Figure pat00016
<화학식 1g>
Figure pat00017
<화학식 1h>
Figure pat00018
.
구체적으로, Leu-2-Chlorotrityl Resin을 출발물질로 사용하였으며, Fmoc-아미노산의 커플링 (coupling)에 의한 펩타이드 사슬의 연장은 N-히드록시벤조-트리아졸 (HOBt)과 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU)법을 사용하여 진행하였다. 각 펩타이드의 아미노 말단의 Fmoc-아미노산을 커플링시킨 후, 20% 피페리딘/N-메틸피롤리돈 (NMP) 용액으로 Fmoc기를 제거하고 NMP 및 디클로로메탄 (DCM)으로 수차례 세척한 다음 질소 가스로 건조시켰다. 여기에 TFA (트리플루오로아세트산)-티오아니솔-물 (95 : 2.5 : 2.5 vol./vol.) 용액을 가하고, 보호기의 제거 및 레진으로부터 펩타이드를 분리시킨 다음, 디에틸에테르로 펩타이드를 침전시켰다. 이렇게 하여 얻은 조 화합물은 0.1% TFA가 포함된 아세토니트릴과 0.1% TFA가 포함된 물을 전개 용매로 사용하여 아세토니트릴 농도 구배법 (acetonitrile gradient method)에 의한 정제형 역상-HPLC 컬럼을 이용하여 정제하였다.
하기에는 제조된 화학식 1a 내지 1h의 화합물들 각각에 대한 NMR과 MS 데이터를 나타내었다.
화합물 1a:
(S)-2-acetamido-N-((S)-5-guanidino-1-oxo-1-(thiazol-2-yl)pentan-2-yl)-4-methylpentanamide
1H NMR (600 MHz, D2O)δ ppm 8.03 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 4.3 Hz and J = 9.8 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 6.1 Hz and J = 9.1 Hz, 1H), 3.213.09 (m, 2H), 2.211.85 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.801.71 (m, 2H), 1.691.56 (m, 1H), 1.541.35 (m, 2H), 0.81 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, D2O)δ ppm 191.9, 175.0, 174.1, 163.9, 163.1, 162.7, 156.7, 145.1, 128.7, 55.1, 52.6, 40.4, 39.8, 27.7, 24.4, 24.2, 21.9, 21.5, 20.9. ESI LRMS (m/z) calcd for C17H28N6O3S:396.2, found:397.1 [M+H]+.
화합물 1b:
(S)-2-acetamido-N-((R)-5-guanidino-1-oxo-1-(thiazol-2-yl)pentan-2-yl)-4-methylpentanamide
1H NMR (600 MHz, D2O)δ ppm 8.03 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 4.3 Hz and J = 9.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 5.7 Hz and J = 9.4 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.081.87 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.791.71 (m, 2H), 1.691.55 (m, 1H), 1.551.40 (m, 2H), 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.79 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (75MHz, D2O)δ ppm 191.9, 175.0, 174.1, 163.9, 163.1, 162.7, 156.7, 145.1, 128.7, 55.2, 52.7, 40.4, 39.9, 27.5, 24.5, 24.3, 21.9, 21.6, 21.9. ESI LRMS (m/z) calcd for C17H28N6O3S:396.2, found:397.1 [M+H]+.
화합물 1c:
(S)-2-acetamido-N-((S)-1-(benzo[d]thiazol-2-yl)-5-guanidino-1-oxopentan-2-yl)-4-methylpentanamide
1H NMR (600 MHz, D2O)δ ppm 8.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5, 1H), 7.617.50 (m, 2H), 5.41 (dd, J = 4.4 Hz and J = 9.8 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 6.1 Hz and J = 7.6 Hz, 1H), 3.203.15 (m, 2H), 2.142.03 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.901.76 (m, 1H), 1.741.65 (m, 2H), 1.451.33 (m, 3H), 0.73 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.67 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, D2O)δ ppm 191.9, 175.0, 174.1, 163.9, 163.1, 162.7, 156.7, 145.1, 128.7, 55.1, 52.6, 40.4, 39.8, 27.7, 24.4, 24.2, 21.9, 21.5, 21.0. ESI LRMS (m/z) calcd for C21H30N6O3S: 446.2, found: 447.6 [M+H]+.
화합물 1d:
(S)-2-acetamido-N-((R)-1-(benzo[d]thiazol-2-yl)-5-guanidino-1-oxopentan-2-yl)-4-methylpentanamide
1H NMR (600 MHz, D2O)δ ppm 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.4, 1H), 7.657.53 (m, 2H), 5.34 (dd, J = 4.3 Hz and J = 9.8 Hz, 1H), 4.274.19 (m, 1H), 3.223.12 (m, 2H), 2.152.00 (m, 1H), 1.88 (s, 3H), 1.841.75 (m, 1H), 1.701.60 (m, 2H), 1.471.34 (m, 3H), 0.77 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, D2O)δ ppm 191.9, 175.0, 174.1, 163.9, 163.1, 162.7, 156.7, 145.1, 128.7, 55.1, 52.6, 40.4, 39.8, 27.7, 24.4, 24.2, 21.9, 21.5, 21.0. ESI LRMS (m/z) calcd for C21H30N6O3S:446.2, found:447.5 [M+H]+.
화합물 1e:
(S)-2-acetamido-N-((S)-5-guanidino-1-oxo-1-phenylpentan-2-yl)-4-methylpentanamide
1H NMR (600 MHz, D2O)δ ppm 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.24 (dd, J = 4.4 Hz and J = 9.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 6.2 Hz and J = 9.1 Hz, 1H), 3.173.07 (m, 2H), 1.951.85 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.711.63 (m, 1H), 1.601.53 (m, 2H), 1.401.31 (m, 2H), 1.301.25 (m, 1H), 0.75 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.71 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, D2O)δ ppm 191.9, 175.0, 174.1, 163.9, 163.1, 162.7, 156.7, 145.1, 128.7, 55.1, 52.6, 40.4, 39.8, 27.7, 24.4, 24.2, 21.9, 21.5, 21.0. ESI LRMS (m/z) calcd for C20H31N5O3:389.2, found:390.6 [M+H]+.
화합물 1f:
(S)-2-acetamido-N-((R)-5-guanidino-1-oxo-1-phenylpentan-2-yl)-4-methylpentanamide
1H NMR (600 MHz, D2O)δ ppm 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.21 (dd, J = 4.4 Hz and J = 9.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 5.9 Hz and J = 9.3 Hz, 1H), 3.163.07 (m, 2H), 1.921.87 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 1.721.65 (m, 1H), 1.581.53 (m, 2H), 1.411.65 (m, 2H), 1.351.29 (m, 1H), 0.78 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.73 (d, J = 6.5 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, D2O)δ ppm 191.9, 175.0, 174.1, 163.9, 163.1, 162.7, 156.7, 145.1, 128.7, 55.1, 52.6, 40.4, 39.8, 27.7, 24.4, 24.2, 21.9, 21.5, 21.0. ESI LRMS (m/z) calcd for C20H31N5O3:389.2, found:390.4 [M+H]+.
화합물 1g:
(S)-2-acetamido-N1-((S)-1-(((S)-5-guanidino-1-oxo-1-(thiazol-2-yl)pentan-2-yl)amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)pentanediamide
1H NMR (300 MHz, D2O)δ ppm 8.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 3.8 and 9.0 Hz, 1H), 4.404.00 (m, 2H), 3.193.10 (m, 2H), 2.482.19 (m, 4H), 2.101.80 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 1.741.42 (m, 3H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 5.7 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, D2O)δ ppm 191.9, 175.0, 174.1, 163.9, 163.1, 162.7, 156.7, 145.1, 128.7, 55.1, 52.6, 40.4, 39.8, 27.7, 24.4, 24.2, 21.9, 21.5, 21.0. ESI LRMS (m/z) calcd for C22H36N8O5S:524.3, found:525.6 [M+H]+.
화합물 1h:
(S)-2-acetamido-N1-((S)-1-(((R)-5-guanidino-1-oxo-1-(thiazol-2-yl)pentan-2-yl)amino)-4-methyl-1-oxopentan-2-yl)pentanediamide
1H NMR (300 MHz, D2O)δ ppm 8.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 4.2 and 9.0 Hz, 1H), 4.384.12 (m, 2H), 3.223.08 (m, 2H), 2.442.18 (m, 4H), 2.101.79 (m, 4H), 1.94 (s, 3H), 1.711.42 (m, 3H), 0.83 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.81 (d, J = 6.2 Hz, 3H); 13C NMR (75 MHz, D2O)δ ppm 191.9, 175.0, 174.1, 163.9, 163.1, 162.7, 156.7, 145.1, 128.7, 55.1, 52.6, 40.4, 39.8, 27.7, 24.4, 24.2, 21.9, 21.5, 21.0. ESI LRMS (m/z) calcd for C22H36N8O5S:524.3, found:525.6 [M+H]+.
실시예 2. 형광법을 이용한 헵신 저해 효능 평가
헵신과 마트립타제 (matriptase)는 세린프로타제 (serine protease)의 일종으로 Boc-Gln-Ala-Arg-AMC기질과 반응하여 AMC는 7-아미도-4-메틸쿠마린 (7-amino-4-methylcoumarin)으로 최대 여기 380 nm와 최대 방출 460 nm 형광분광광도계를 이용하여 헵신과 마트립타제의 기질 분해능력을 측정할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물들이 헵신과 마트립타제의 기능을 효과적으로 저해하는지를 확인하기 위해서는, Boc-Gln-Ala-Arg-AMC 기질의 분해에서 생기는 7-아미도-4-메틸쿠마린의 양을 측정하여 얻을 수 있다.
이러한 사실을 확인하기 위해서, 본 실시예에서는 하기와 같은 실험을 수행하였다: 화합물을 DMSO에 녹여 0.1 nM에서 100 μM 용액을 만들었다. 최종 처리 농도는 DMSO가 2%로 이하로 유지하였다. 헵신과 마트립타제를 TNC 완충액 (25 mM Tris, 150 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 0.01% Triton X-100, pH 8)에 녹여 96-웰 플레이트에 가해주었다. 각 웰당 헵신과 마트립타제의 농도는 0.3 nM로 맞추었다. 화합물과 헵신 또는 마트립타제를 TNC 완충액을 넣어 각 웰당 100 μL를 유지하였다. 30분간 인큐베이션 (incubation) 한 후에, 반응액에 헵신과 마트립타제의 기질인 Boc-Gln-Ala-Arg-AMC (150 μM)을 넣어준 후 상온에서 30 분, 60분, 120분에 최대 여기 380 nm와 최대 방출 460 nm 형광분광광도계를 이용하여 7-아미도-4-메틸쿠마린을 농도를 측정하였다. 상등액을 제거하고 TSLP (100 ng/mL)와 적정 농도 (0.3, 3, 30 μM)의 펩타이드를 혼합하여 세포 위에 30분 동안 처리한 다음, 세포를 싸이토픽스 (cytofix)로 고정하였다. 하기 표 1에는 화합물 2 내지 9의 농도-의존 그래프 계산식을 통하여 얻어진 50%저해 농도를 나타내었다.
화합물 K i (nM)
hepsin matriptase
1a 21 340
1b 22 250
1c 2.9 180
1d 3.4 230
1e >10,000 >10,000
1f >10,000 >10,000
1g 2.9 11
1h 1.0 11
종합하면, 본 발명에 따른 화합물들은 전이성 전립선암에서 과발현되어 기저세포막 파괴에 관여하는 헵신의 결합부위에 강력하게 결합하여 활성을 효과적으로 억제함으로써 전이성 전립선암의 예방 및 치료가 가능해진다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
    <화학식 1>
    Figure pat00019

    상기 식에서 R1은 수소원자, CO-R', 및 COOR'로 이루어진 군으로부터 선택된 하나의 기이고, R2는 C1 내지 C18의 알킬기, 알킬렌기 또는 알키닐기, 및 치환된 벤질, 페닐 또는 피리디닐 (여기서 치환체는 수소, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 알킬티오, CN, 하이드록시기임), R3는 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐, 티아졸, 벤조티아졸, 이미다졸, 피라졸, 티오펜, 피롤 또는 피리디닐 (여기서, 치환체는 (a) 수소, (b) 할로겐, (c) C1-6 알콕시, (d) C1-6 알킬티오, (e) CN, (f) C1-6 알킬, (g) C1-6 플루오로알킬, (h) N3, (i) -CO2R, (j) 하이드록시 그룹 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a 내지 1h로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물:
    <화학식 1a>
    Figure pat00020

    <화학식 1b>
    Figure pat00021

    <화학식 1c>
    Figure pat00022

    <화학식 1d>
    Figure pat00023

    <화학식 1e>
    Figure pat00024

    <화학식 1f>
    Figure pat00025

    <화학식 1g>
    Figure pat00026

    <화학식 1h>
    Figure pat00027
    .
  3. 제1항에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 염을 유효성분으로 함유하는 전립선암 전이 예방 및 치료용 약학 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1a 내지 1h로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 전립선암 전이 예방 및 치료용 약학 조성물:
    <화학식 1a>
    Figure pat00028

    <화학식 1b>
    Figure pat00029

    <화학식 1c>
    Figure pat00030

    <화학식 1d>
    Figure pat00031

    <화학식 1e>
    Figure pat00032

    <화학식 1f>
    Figure pat00033

    <화학식 1g>
    Figure pat00034

    <화학식 1h>
    .
  5. 제3항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 전이성 자궁암을 포함하는 헵신이 과발현되는 암종의 예방, 진단 및 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 전립선암 전이 예방 및 치료용 약학 조성물.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 담체, 희석제, 보조제 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 전립선암 전이 예방 및 치료용 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 안정화제는 단백질, 당질, 완충제 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 전립선암 전이 예방 및 치료용 약학 조성물.
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