JP2008056684A - キニノゲナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】アグマチンまたはノルアグマチンに関連するC末端残基を有し、キニノゲナーゼを阻害するペプチドまたはペプチド類似物。該キニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物を、キニノゲナーゼを阻害する量含有する、医薬学的製剤。
【選択図】なし
Description
キニン類は、キニノゲナーゼとして知られる選択性プロテアーゼの作用により高分子量前駆体(キニノーゲン)から全身に遊離される、天然血管作動性ペプチドである。
以下の病理的状態におけるキニン類関与の証拠がある:
(a)血管拡張および低血圧に関連した状態、例えば敗血性、アナフィラキシー性および循環血液量減少性のショック;カルチノイド症候群およびダンピング症候群
(b)炎症に関与する状態、例えば急性の動脈炎、膵臓炎、局所性熱傷、挫傷および脳浮腫
(c)気管支収縮に関与する状態、例えば特に、喘息初期の急性アレルギー反応
(d)アレルギー性炎症、特に双方とも一般に枯草熱として知られるアレルギー性の鼻炎および結膜炎、ならびに、非急性ではあるが深刻であり致死性でさえある、喘息の炎症性相に見られる気管支炎およびその結果生じる気管支閉塞。
(a)キニン類は毛細管透過性を上昇させて、滲出液形成および浮腫を引き起こす
(b)キニン類は細動脈における高効力な血管拡張物質であるので、血圧を減少させ、血流を増加させる
(c)キニン類は痛みを誘導する
(d)キニン類は気管支平滑筋を収縮させる
(e)キニン類はホスホリパーゼA2を活性化して、キニン類の幾つかの作用の媒介物質であるプロスタグランジン(PG’s)の生合成を刺激する。
キニノゲナーゼはセリンプロティナーゼ、即ちセリン残基の水酸基が基質移行状態の形成に関与する求核試薬(nucleophile)であるプロティナーゼである。キニノゲナーゼは、限定的蛋白分解によりキニノーゲンからキニン類(ブラジキニン、カリジン)を遊離する。何種類かのキニノゲナーゼが存在する:
(a)組織カリクレイン[TK;または、腺性カリクレイン(GK)、尿性カリクレイン(UK)とも呼ぶ]、これは膵臓、唾液腺、腸、腎臓および尿に見出される。分子量は30,000であり、低分子量キニノーゲン(LMWK)に選択的に作用して、キニンとしてカリジン(KD)を放出する。組織カリクレインは、血漿中に存在して高効力で急速に作用する内生阻害因子を有しない。現在では、TK’sのための少なくとも3種類の相同遺伝子コードが知られている。hPK遺伝子は上記組織内で発現される。さらに、PSA遺伝子は前立腺特異的TKをコードしており、hGK−1遺伝子が好中球内でTKを発現する。
(b)血漿カリクレイン(PK)は、血液凝固XIIa因子により活性化される不活性チモーゲンとして血漿中に存在し、内因性血液凝固カスケードの進行にかかわる。分子量は100,000であり、その好ましい基質は高分子量キニノーゲン(HMWK)であり、これからブラジキニン(BK)を放出する。血漿カリクレインは、C1不活性化因子およびα2マクログロブリンとして知られる内生阻害因子により、血漿中で速やか且つ効率的に阻害される。
(c)マスト細胞トリプターゼ(MT)は喘息患者の肺マスト細胞において大量に見出されている。MTはLMWKおよびHMWKの双方からブラジキニンを放出させることが示されており、従って(実際にTKがそうであると見なされているように)その存在は喘息における病因論的有意性を示すものであろう。
キニノーゲンはキニノゲナーゼの天然基質であり(また、カテプシンB、HおよびL、カルパインならびにパパイン等のシステインプロティナーゼに対する、Kiが約10−11Mと高効力な阻害因子としても作用し)、2つのタイプに分けられる:
(a)低分子量キニノーゲン(LMWK)は起源種および糖鎖形成程度に応じて50,000〜70,000の範囲の分子量を有する
(b)高分子量キニノーゲン(HMWK)は88,000〜114,000の範囲の分子量を有し、キニンの代替前駆体およびシステインプロティナーゼ阻害因子として働く他に、内因性血液凝固カスケードの開始において血漿カリクレインとしての絶対の役割を果す。
双方のmRNAが同一遺伝子から翻訳される上記2種類のキニノーゲンは、N末端またはH鎖(heavy chain)領域、キニン領域、およびC末端またはL鎖(light chain)の最初の12アミノ酸の全体にわたって同一の一次配列を有する。HMWKは、LMWKのL鎖(分子量4.8K)よりも長いL鎖(分子量約45K)を有しており、両者の構造はこの点で異なっている。
内因性カスケードにおける凝固因子としてのPKおよびHMWKの働きに、酵素的開裂は関与しない。しかしPKの効果の多く、および恐らくはTKおよびMTの効果の全てには、キニノーゲンの離生キニン類への蛋白質分解的開裂、または例えば生長因子前駆体等のその他の基質の蛋白質分解的開裂のどちらか一方が関与している。
キニノゲナーゼ阻害因子の主要な臨床的適応症は炎症状態、特にアレルギー性炎症(例えば喘息および枯草熱)である。以下に、適応症を網羅したリストを示す:
(1)アレルギー性炎症[例:喘息、鼻腔−結膜炎(枯草熟)、鼻漏、じんま疹]
(2)炎症(例:関節炎、膵臓炎、胃炎、炎症性腸疾患、熱傷、挫傷、結膜炎)、歯周病、慢性前立腺炎、皮膚異常(例:乾癖、湿疹)、肝硬変、脊髄損傷およびSIRS(全身性炎症反応症候群)
(3)平滑筋痙攣(例:喘息、アンギーナ)、RDS(呼吸困難症候群)
(4)低血圧(例:出血、敗血症またはアナフィラキシーに起因するショック、カルチノイド症候群、ダンピング症候群)
(5)浮腫(例:火傷、脳の損傷、アンギオテンシン転換酵素阻害剤による治療の結果であるか否かに拘わらない血管神経性浮腫)
(6)痛みおよび過敏(例:火傷、創傷、切断、発疹、刺傷、虫刺され)、片頭痛
(7)前立腺カリクレイン阻害の効力による男性避妊薬
(8)手術中の過剰な血液損出の防止
(9)生長因子制御:TKは、例えばEGFおよびNGF等の種々の成長因子の前駆体のプロセッシングに関係している。
特に、本発明は、キニノゲナーゼ阻害剤の有効量を、本明細書に記載の如く、上記状態に苦しんでいるかまたは上記状態になる危険のある患者に局所的または全身的に投与する、喘息のアレルギー性炎症相の治療方法を提供する。
上記において、前記キニノゲナーゼ阻害因子は新規な種類であり、別の主題において、臨床的適応症を何ら限定せずに、本発明は、選択的にキニノゲナーゼを阻害することでキニノーゲンからのキニン放出をブロックし、かつ種々の成長因子のプロセッシングまたはこれらの酵素のその他の全ての作用をブロックする、合成低分子量化合物を提供する。該阻害剤はペプチド類似物であり、望ましくは(上記の如く)アミノ酸またはその類似残基が6ペプチド鎖の大きさを越えない。
i)Cは、下式で表され:
ii)どちらか一方が欠けていてもよいAおよびBは、同一または異なって、アミノアシル残基またはアミノアシル類似物残基であり、そして特には:
Aは、
a)L−、または好ましくはD−立体配置のアミノまたはイミノ、あるいは類似物の1つの残基であり、好ましくは、Aib;Aic;Ala;Aha;Apa;Arg;Atc;Aze;Bta;Cdi;Cha;Cin;Cit;Cpg;α−Dhn;β−Dhn;Dpn;Glu;4−Gph;3−Gph;Har;Hch;Hci;His;Hph;Hyp;Ile;Leu;Lys;Nip;α−Nal;β−Nal;2−Pal;3−Pal;4−Pal;Phe;4−CF3−Phe;4−Cl−Phe;4−CN−Phe;4−F−Phe;3−F−Phe;2−Me−Phe;4−NO2−Phe;4−NH2−Phe;2,4−Cl2−Phe;3,4−Cl2−Pheまたはその他の置換されたPhe;Phg;Pic;Pro;β−Pro;3−Ph−Pro;α−ホモ−Pro;Pse;Pse(OR)(式中Rは炭素数1〜10のアルキルである);Pyr;Ser;Ser(OnBu);Tal;Tic;α−Tna;Trp;Tyr;Tyr(Et);Valから選択され、所望により、特には−HCO、(炭素数1から6の)低級アルキル−アシルまたは(炭素数1から6の)低級アルキル−芳香族アシルから選ばれるか;(炭素数1〜6の)低級アルキル−スルホニル;アルキル(炭素数1〜10);HO2C(CH2)n−(式中nは1〜3である)あるいはそのエステルまたはアミド;アミノ−アシル;アルキルオキシカルボニル;アリールオキシカルボニル;R−アルキルアシル(式中アルキルの炭素数は1〜10であり、かつ末端基Rはグアニジノ、アミジノ、ベンズアミジノ、グアニジノフェニルおよびアミジノフェニルから選択される)から選ばれるか;あるいは一般的にはBoc、Z、Fmocまたはその他の保護基から選ばれ得る、N−末端基を有していてもよく;
b)好ましくはD−立体配置を有し、そして好ましくは上記アミノ酸である1つのアミノ酸であって、−N,N−ジアルキル(炭素数1〜20)によって置換されているか、またはN,N−[HO2C(CH2)n−]2−(式中nは1〜3)によって置換されており;
c)(Bが不存在であるとき)次式で表される基であって:
Bは、D−または好ましくはL−立体配置の親油性アミノ酸または類似物の1つの残基であって、所望によりそのβ−窒素部位でアルキル(炭素数1〜6)により置換されるが、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9、R10が全てHであるときにはプロリンまたはプロリン類似物ではなく、特には、Ada;Aha;Cha;α−Dhn;β−Dhn;ホモ−α−Dhn:Hch;Leu;α−Nal;β−Nal;ホモ−α−Nal;Nse;Phe;4−F−Phe;5−F−Phe;Ser(OnBu);Ser(OBn);ホモ−α−Traから選択されるが、これらの芳香族アミノ酸はその環においてさらに置換されていてもよく;
iii)さらに:
AとBとの間、または(DがNHであるときには)BとCとの間、あるいは両方に存在するアミド官能基−CONH−は、−CH=CH−;−CF=CH−;−CH2NR12−(式中、R12はH、アルキルまたはOHである);−COCH2−;−CH(OH)CH2−;−CH2O−;−CH2S−;−CH2SOx−(式中xは1または2である);−NHCO−;−CH2CH2−;あるいは(D、E、Fも包含され得るときには)Cに定義された如き複素環、を包含する擬態物によって置換され得る。そのような擬態物は科学文献、特にペプチド擬態物研究の分野においてよく知られている。
本発明は、上記Cとして表される化合物およびその使用に関するが、これらは、一般的には新規化合物および医薬学的に活性な化合物における新規な要素であり、より詳細には、添付した請求の範囲の請求項に記載してある。
キノゲナーゼ阻害試験は、生体外で、表1に掲げた化合物において10−3〜10−9Mの範囲の値であった。また、活性は、アレルギー炎症の、充分確立された卵白アルブミン感作ギニアピッグモデルにおいて、生体内で示された。
101 H−DPro−Phe−Nag
101の合成をシェイムIに従い実施した。例えば1の如く下線を付したアラビア数字はこれらのシェイムの構造に関する。例えば(i)の如き()内のローマ数字は反応工程を示す。
(i)トリエチルアミン(62mmol)およびジフェニルホスフォリルアジド(62mmol)をBoc−4−アミノブチル酸(31.3mmol)のトルエン溶液(200cm3)に添加した。100℃に3時間置いた後、ベンジルアルコール(94mmol)を添加した。さらに100℃に18時間置いた後、反応混合液を2M水酸化ナトリウム、水およびブラインを用いて洗浄した。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル(1:3)を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な1を無色油として単離した(46%)。
(ii)1(4.3mmol)のBoc基を飽和塩酸/ジオキサンにより除去し、生成物をN−メチルモルフォリンの存在下に0℃で、Boc−Phe−ONSu(6.45mmol)の塩化メチレン溶液(30cm3)でアシル化した。3時間後に常法により反応混合液の反応を完了させて、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル(4:6)を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な2を白色固体として単離した(99%)。
(iii)2(4.2mmol)のBoc基を飽和塩酸/ジオキサンにより除去し、生成物をN−メチルモルフォリンの存在下に0℃で、Boc−Phe−ONSu(6.3mmol)の塩化メチレン溶液(30cm3)でアシル化した。3時間後に常法により反応混合液の反応を完了させ、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル(13:7)を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な3を白色固体として単離した(86%)。
(iv)Z保護したアミン3(3.63mmol)を大気圧および室温下に酢酸/水(9:1、40cm3)中の5%Pd/Cにより水素化した。30分間後、触媒を漉し取り、酢酸/水(9:1、20cm3)を用いて洗浄し、そして真空下に混合濾液を蒸留した。残滓をドライDMF(10cm3)に溶解し、トリエチルアミンにてpHをpH9に調節して、3,5−ジメチルピラゾール−1−カルボキシアミジンナイトレート(4.0mmol)を添加した。室温に3日間置いた後、溶媒を真空下に除去して粗グアニジン4を得た(100%)。
(v)粗グアニジン4(3.63mmol)を2M塩酸(30cm3)で処理した。室温に2時間置いた後、溶媒を真空下に除去した。粗材料をアセトニトリル/水/TFAを用いたVydac C18(商標、15〜25μ)中圧液体クロマトグラフィーにより純化し、純粋な101を白色固体として得た(134mg)。直線傾斜10→50% 0.1%TFA/アセトニトリルから0.1%TFA/水まで毎分1.5mlで25分間に亘る高速液体クロマトグラフィーNovapak C18、4μ(8x100mm)は、単一の生成物(TR=8.8分)を示した。110℃/22時間の6N塩酸による加水分解の後のアミノ酸分析は、Phe1.03、Pro0.97、であり、FAB質量スペクトロメトリーは[M+H]+=361(計算値、m/z=360.23)であった。
102 H−DPro−1Nal−Nag(シェイムII参照)
(i)1,3−ジアミノプロパン(0.3mol)を、アトウエルとデニー(G.J.Atwell and W.A.Denny,Synthesis,1984,1032−33)により概略の示された方法によって、モノ−Z ジアミンヒドロクロリドに変換した。
(ii)酸化第二水銀(63.3mmol)を、5(63mmol)とN,N’ビスBoc−S−メトキシイソチオウレア(63.3mmol、R.J.Bergeron and J.S.McMains,J.Org.Chem.1987,52,1700−1703)のエタノール溶液(200cm3)に添加した。40℃に3.5時間置いた後、無機固体を濾別し、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル(1:9)を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。保護したグアニジン6の純品を白色固体として単離した(94%)。
(iii)6(9.5mmol)と1M塩酸(1当量)のメタノール溶液(100cm3)を大気圧および室温下に10%Pb/Cにより水素化した。3時間後、触媒を漉し取った。濾液を蒸留し、白色固体を(メタノール/ジエチルエーテルから)再結晶させて純粋な7を得た(92%)。
(iv)H−1Nal−OMe.HCl(60mmol)を、N−メチルモルフォリンの存在下に0℃で、Boc−DPro−ONSu(84mmol)の塩化メチレン溶液(40cm3)を用いてアシル化した。18時間後、常法を用いて反応混合液の反応を完了させ、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル(1:4)を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な8を白色固体として単離した(64%)。
(v)8(38mmol)をTHF/水(9:1、200cm3)に溶解した。水酸化リチウム(114mmol)を添加した。室温下に4時間置いた後、反応混合液の反応を完了させ、純粋な9(100%)を白色固体として単離した。
(vi)ジペプチド9(43.3mmol)および7(43.5mmol)を塩化メチレン/DMF(20:1、40cm3)に溶解した。HOBt(52mmol)および水溶性カルボジイミド(52mmol)をこの溶液に0℃で添加した。15分間後、N−メチルモルフォリンを用いてpHをpH8に調節した。室温下に18時間置いた後、反応混合液の反応を常法により完了させ、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル(4:6)を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な10を白色固体として単離した(69%)。
(vii)10(30mmol)をTFA/水(95:5、50cm3)を用いて処理した。1.5時間後真空下に溶媒を除去した。粗材料を上記実施例I(v)に記載した如くして純化した。純粋な102を白色固体として得た(1.796g)。直線傾斜15→50% 0.1% TFA/アセトニトリルから 0.1%TFA/水まで毎分1.5mlで25分間に亘る高速液体クロマトグラフィーは、単一の生成物(TR=10.8分)を示した。FAB質量スペクトロメトリーは[M+H]+=411.2(計算値、m/z=410.24)であった。
化合物103〜265もこの経路により合成した。一般的でないアミノ酸は、標準的な方法により合成した。アグマチンに基づく化合物358〜366もまた、この経路により合成した。
266 H−DIle−1Nal−Nag(シェイムIII参照)
(i)3−アミノ−1−プロパノール(0.33mol)およびジ−tert−ブチルジカルボネート(0.33mol)を塩化メチレン(150cm3)に溶解して、ジイソプロピルエチルアミンを用いてpHをpH9に調節した。室温下に4時間置いた後、反応混合液の反応を常法により完了させて、純アルコール(11)を無色油として得た(100%)。
(ii)メタンスルホニルクロリド(0.36mol)を、11(0.33mol)およびトリエチルアミン(0.36mol)の塩化メチレン溶液(200cm3)に0℃で添加した。4時間後、反応混合液の反応を常法により完了させて、メシレート12を得た(100%)。
(iii)アジ化ナトリウム(1mol)を12(0.33mol)のドライDMF溶液(100cm3)に添加した。60℃に18時間置いた後、反応混合液の反応を常法により完了させ、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル(1:9)を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋なアジド13を無色油として単離した(80%)。
(iv)アジド13(20mmol)を4M塩酸/ジオキサン(100cm3)を用いて処理した。室温下に30分間置いた後、溶媒を真空下に除去し、残滓をエタノール(100cm3)に溶解して、N,N’−ビス−Boc−S−メトキシイソチオウレア(22mmol)および酸化第二水銀(22mmol)を添加した。40℃に2時間置いた後、反応混合液の反応を常法により完了させた。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル(1:9)を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋なアジド14を白色固体として単離した(68%)。
(v)アジド14(1mmol)のメタノール(40cm3)および1M塩酸(1mmol)溶液を、大気圧および室温下に5%Pd/Cを用いて水素化した。1時間後、触媒を濾し取り、濾液を真空下に蒸留した。残滓をメタノール/ジエチルエーテルから再結晶させて、アミン15を白色固体として得た(92%)。
(vi)水溶性カルボジイミド(0.89mmol)およびHOBt(0.89mmol)を、15(0.74mmol)およびFmoc−lNa1−OH(0.74mmol)の塩化メチレン/DMF溶液(9:1、20cm3)に0℃で添加した。15分間後、N−メチルモルフォリンを用いてpHをpH8に調節した。室温下に18時間置いた後、反応混合液の反応を常法により完了させた。粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル(3:7)を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な16を白色固体として得た(94%)。
(vii)ジエチルアミン(5cm3)を16(0.69mmol)の塩化メチレン溶液(15cm3)に添加した。室温下に4時間置いた後、溶媒を真空下に除去した。残滓を、N−メチルモルフォリンの存在下に0℃で、Boc−DIle−ONSu(1.0mmol)の塩化メチレン溶液(30cm3)でアシル化した。18時間後、反応混合液の反応を常法により完了させ、生成物を酢酸エチル−石油エーテル(4:6)を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な17を白色固体として得た(54%)。
(viii)保護したグアニジン17(0.35mmol)をTFA/水(9:1、10cm3)を用いて室温下に1時間処理した。粗生成物を上記実施例I(v)に記載の如くして純化した。純粋な266(50mg)を白色固体として得た。直線傾斜20→80% 0.1% TFA/アセトニトリルから 0.1% TFA/水まで毎分1.5mlで25分間に亘る高速液体クロマトグラフィーは、単一の生成物(TR=8.4分)を示した。FAB質量スペクトロメトリーは[M+H]+=427.4(計算値、m/z=426.27)であった。
267 (2−MeO)Pf−CH=CHCO−Nag(シェイムIV参照)
(i)H−Nag.(Boc)2.塩酸(0.17mmol)を、N−メチルモルフォリンの存在下に0℃で、(2−MeO)Ph−CH=CHCO.ONSu(0.22mmol)の塩化メチレン溶液(10cm3)でアシル化した。18時間後、反応混合液の反応を常法により完了させ、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル(1:1)を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な18を無色油として単離した
(80%)。
(ii)18(0.136mmol)をTFA/水(9:1、10cm3)を用いて室温下に1時間処理した。純粋な267を白色固体として得た。直線傾斜10→45%0.1% TFA/アセトニトリルから 0.1%TFA/水まで毎分1.5mlで30分間に亘る高速液体クロマトグラフィーは、単一の生成物(TR=19分)を示した。FAB質量スペクトロメトリーは[M+H]+=277.2(計算値、m/z=276.16)であった。
生体内試験には、色原体性基質に基づく、公表された標準キニノゲナーゼ阻害試験(例えば、Johansen et al.int.J.Tiss.Reac.1986,8,185;Shori et al.Biochem.Pharmacol.1992,43,1209;Sturzebecher et al.Biol.Chem.Hoppe−Seyler,1992,373,1025参照)を用いた。阻害定数Kiはティクソンプロット(Dixon,Biochem.J.1953,55,170)を用いて測定した。
Claims (15)
- A−B−C構造からなり;
Aは、Aib;Aic;Ala;Aha;Apa;Arg;Atc;Aze;Bta;Cdi;Cha;Cin;Cit;Cpg;1−Dhn;2−Dhn;Dpn;Glu;4−Gph;3−Gph;Har;Hch;Hci;His;Hph;Hyp;Ile;Leu;Lys;Nip;1−Nal;2−Nal;2−Pal;3−Pal;4−Pal;Phe;4−CF3−Phe;4−Cl−Phe;4−CN−Phe;4−F−Phe;5−F−Phe;2−Me−Phe;4−NO2−Phe;4−NH2−Phe;2,4−Cl2−Phe;3,4−Cl2−Phe;Phg;Pic;Pro;β−Pro;3−Ph−Pro;α−ホモ−Pro;Pse;Pse(OR)であってRはC1−C10アルキル;Pyr;Ser;Ser(OnBu);Tal;Tic;α−Tna;Trp;Tyr;Tyr(Et);ならびにValからなる群より選択され、
Bは、不存在であるか、Nal、Dhn、もしくはPheであり;
Cは、ノルアグマチン残基(Nag)であり;
Dは−NR11−であってR11は−HもしくはC1−C6アルキルであり;
Eは、CR1R2、CR3R4として定義される−CR5R6−であり;
Fは、不存在であり;
Yは−Hであり;
Zは−NH−であり;
R1、R2、R3、R4は、−H、C1−C6アルキル、−OH、アルコキシ、もしくはハライドであるか、または、CR1R2およびCR3R4のいずれか一方もしくは両方が、カルボニル基もしくはC3−C6シクロアルキル基で構成される
キニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。 - Aは、D−立体配置である、請求項1に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
- Aが、C1−C6アルキルアシルもしくは芳香族アシル;C1−C6アルキルスルホニル;C1−C10アルキル;アミノアシル;アルコキシカルボニル;アリーロキシカルボニル;HO2C(CH2)n−であってn=1から3、これらのエステルおよびアミド;R−C1−C10アルキルアシルであってRが、グアニジノ、アミジノ、ベンズアミジノ、グアニジノフェニル、およびアミジノフェニルからなる群より選択され;アリールスルホニル;ならびに、Boc、Z、Fmoc、および他の保護基からなる群より選択されたN−末端基で置換される、請求項1に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
- R7が、アリール、ヘテロアリール、もしくはC1−C20アルキルである、請求項1に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
- R7が、Nap、シクロオクチル、もしくはデカヒドロナフチルである、請求項5に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
- R8が、フェニル、もしくはヘテロアリールである、請求項1に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
- R8が、フェニルC1−C6アルキルアシル、アリールもしくはヘテロアリールD−もしくはL−アラニル、またはアリールもしくはヘテロアリールアミノC1−C6アルキルである、請求項1に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
- AとBとの間、または、Dが−NH−であるときにはBとCとの間、あるいは両方に存在するアミド官能基−CONH−は、−CH=CH−;−CF=CH−;−CH2NR12−であってR12は、H、アルキル、もしくはOH;−COCH2−;−CH(OH)CH2−;−CH2O−;−CH2S−;−CH2SOx−であってxは1もしくは2;−NHCO−;ならびに、−CH2CH2−から選択される擬態物により置換された、請求項1に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
- Bが1−Nalである、請求項1に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
- Bが1−Dhnである、請求項1に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
- AがH−D−Proである、請求項10に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載のキニノゲナーゼ阻害ペプチドもしくはペプチド類似物を、キニノゲナーゼを阻害する量含有する、医薬学的製剤。
- 出発原料、ビルディングブロック、もしくは中間体として、請求項13に記載の化合物を用いる、医薬学的に活性な化合物の合成方法。
- 前記医薬学的に活性な化合物が、キニノゲナーゼまたはその他のセリンプロテイナーゼ阻害剤である、請求項14に記載の方法。
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