JPH06501461A - キニノゲナーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 キニノゲナーゼ阻害剤 見所り分！ 本発明は、酵素阻害および疾病治療に関する。

充所ム宵見ニヱ三２厘 キニン類は、キニノゲナーゼとして知られる選択性プロテアーゼの作用により高 分子量前駆体（キニノーゲン）から全身に遊離される、天然血管作動性ペプチド である。

以下の病理的状態におけるキニン類関与の証拠がある：＜ａ）　血管拡張および 低血圧に関連した状態、例えば敗血性、アナフィラキシ−性および循環血液量減 少性のショック：カルチノイド症候群およびダンピング症候群 （ｂ）　炎症に関与する状態、例えば急性の動脈炎、膵臓炎、局所性熱傷、挫傷 および脳浮腫 （ｃ）　気管支収縮に関与する状態、例えば特に、喘息初期の急性アレルギー反 応 （ｄ）　アレルギー性炎症、特に双方とも一般に枯草熱として知られるアレルギ ー性の鼻炎および結膜炎、ならびに、非急性ではあるが深刻であり致死性でさえ ある、喘息の炎症性相に見られる気管支炎およびその結果生じる気管支閉塞。

キニン類（ブラジキニン、カリジンおよびＮｅｔ（ｙｓ−ブラジキニン）は、炎 症の高効力な媒介物質である。その主要な作用は次の通りである：（ａ）　キニ ン類は毛細管透過性を上昇させて、滲出液形成および浮腫を引き起こす （ｂ）　キニン類は細動脈における高効力な血管拡張物質であるので、血圧を減 少させ、血流を増加させる （ｃ）　キニン類は痛みを誘導する （ｄ）　キニン類は気管支平滑筋を収縮させる（ｅ）　キニン類はホスホリパー ゼＡ２を活性化して、キニン類の幾つかの作用の媒介物質であるプロスタグラン ジン（ＰＧ’ｓ＞の生合成を刺激する。

プロスタグランジンについては、ＰＧ’ｓ自身は炎症組織において見られる濃度 で痛みを引き起こさず、且つ血管透過性の上昇も誘導しないにも拘らず、キニン 類の幾つかの作用、特に上記した痛みおよび血管透過性の上昇作用を増強するこ と分配しておく６従って、ＰＧ’ｓはキニン類の媒介物質且つ高効力化物質とし て作用している。

キニン類およびその作用に関する上記短見にも拘わらず、キニン類の作用の減少 に対しては比較的注意が払われていなかった０例えば喘息の治療において、臨床 的注意は、有効な薬剤か存在することから、まず急性気管支収縮に向けられる。

徐々に発達する気管支閉塞による死亡例は後を断たず、少なくともアレルギー性 炎症の治療においては、現時点では臨床的に有効なキニン放出阻害剤が入手てき ないばかりかキニン放出阻害剤のコンセプトすらないことが明らかとなった。実 際にキニン放出阻害剤であり且つ臨床的有意性を有する唯一の物質は、ウシの組 織（肺、リンパ節および膵臓）から単離されたプロテイナーゼ阻害剤である、ア プロチニン（商標”Ｔｒａｓｙｌｏド、Ｂａｙｅｒ　）である、これは、分子量 ６．５００の強塩基性蛋白質（ｐＩ＝１０．５）てあり、５８残基のペプチド単 鎧からなる。しかし、アプロチニンは第一にトリプシン阻害剤（Ｋ　ｉ　＝　１ ０−”Ｍ）であり、キニン放出に対する作用はそれよりも１０６倍弱い。アプロ チニンは膵臓のセリンプロテイナーゼのチモーゲンのトリプシンによる活性化を 阻害するのて′、深刻な状砦（α）９．１で、ｌ工胛瀕火Ｏふし一７ｒ博と一山 足目エンヨ　ノ／シーＯｖ’１−７１フルー１ノ！−羽冗（α〕る。アプロチニ ンは非経口的に投与され、しばしば注射部位で疼痛性の反応を生じる。

の　−キニノーゲン キニノーゲンは、キニンゲナーゼの天然基質であり（また、カテプシンＢ、Ｈお よびし、カルパインならびにパパイン等のシステインプロテイナーゼに対する、 Ｋｉが約１０−１と高効力な阻害因子としても作用し）、２つのタイプに分けら れる： （ａ）　低分子量キニノーゲン（ＬＭＷＫ）は、起源種および糖鎖形成程度に応 じて５０，０００〜７０，０００の範囲の分子量を有する（ｂ）　Ｘ分子量キニ ノーゲン（ＨＭＷＫ）は、ｓｓ、ｏｏｏ〜１１４．０００の範囲の分子量を有し 、キニンの代讐前駆体およびシステインプロテイナーゼ阻害因子として働く他に 、内因性血液凝固カスケードの開始において血漿カリクレインとしての絶対の役 割を果す。

双方のｍＲＮＡが同一遺伝子から翻訳される上記２種類のキニノーゲンは、Ｎ末 端またはＨ４ｉ　（ｈｅａｖｙ　ｃｈａｉｎ）領域、キニン領域、およびＣ末端 またはＬ鎖（ｌｉｇｈｔ　ｃｈａｉｎ）の最初の１２アミノ酸の全体にわたって 同一の一次配列を有する。ＨＭＷＫは、ＬＭＷＫのＬ鎮（分子量４．８Ｋ）より も長いＬ鎖（分子量約４５Ｋ）を有しており、両者の構造はこの点で異なってい る。

血漿カリクレインによるヒトＨＭＷＫの開裂を、例えば図１に図式的に示し、そ の開裂部位における配列の詳細を図２に、より詳細な配列を、開裂部位Ｉの開裂 部位近傍の残基に慣用の番号を付けた図３に示した。一つまたは他のキニン配列 の除去後、ＨｇおよびＬ鎖は互いに、一つのジスルフィド結合により保持される 。

図１．血將カリクレインによる高　量キニノーゲンの　裂二全　の゛式ヒト　ニ ノーゲンの　：　の；４ ＰＫ、ＴＫ Ｐｓ　Ｐ、Ｐ３　Ｐ２　ＰＩ　Ｌ　Ｐ’ＩＰ’２Ｐ’ｌＰ’−Ｐ’９−Ｐｈｅ− Ｓｅｔ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−＾ｒｇ−−−−−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−＾ｒｇ−１１ｅ− （：１ｙ−図示の如く、血漿カリクレインおよび組織カリクレインは、キニンＣ 末端を遊離する際には同一部位に作用して３８９残基と３９０残基との間で開裂 するが、（ＰＫにより）ブラジキニンまたは（ＴＫにより）カリジンのＮ末端を 遊離する際には、３８０残基の両側、１残基離れた部位で開裂する。

内因性カスケードにおける凝固因子としてのＰＫおよびＨＭＷＫの働きに、キニ ンの酵素的放出は関与しない。しかしＰＫの効果の多く、およびＴＫの効果の全 ては、それぞれの基質であるＨＭＷＫおよびＬＭＷＫから選択的蛋白分解により 放出されるキニンに媒介されており、キニンの酵素的放出に関与している。

濫座狐 キニンゲナーゼ阻害因子の主要な臨床的適応症は炎症状態、特にアレルギー性　 −炎症（例えば喘息および枯草熱）である、以下に、適応症をｍｗしたリストを 示す： く１）　アレルギー性炎症［例：喘息、鼻腔−結膜炎（枯草熱）、鼻漏、じんま 疹］ （２）　炎症（例・関節炎、肝臓炎、胃炎、炎症性腸疾患、熱傷、挫傷、結膜炎 ）（３）　平滑筋痙！Ｊ（例：喘息、アンギーナ）（４）　低血圧〈例：出血、 敗血症またはアナフィラキシ−に起因するショック、カルチノイド症候群、ダン ピング症候群）（５）　浮腫（例　火傷、脳の損傷、アンギオテンシン転換酵素 阻害剤による治療の結果であるか否かに拘わらない血管神経性浮腫）（６）　痛 みおよび過敏（例：火傷、創傷、切断、発疹、刺傷、虫刺され）凡咀Ω説朋 本発明の主題の一つは、炎症性または池の上記適応症の状態、特にアレルギー性 炎症状態の（予防的治療を含む）治療方法を提供することにある。該治療方法は 、ペプチドまたはペプチド類似物であるキニンゲナーゼ阻害剤の有効量を、上記 状態に苦しんでいるかまたは上記状態になる危険のある患者に、局所的または全 身的に投与することを包含している０体内における最適な活性、投薬適応性（ａ ｄｍｉｎｉｓｔｒａｂｉｌｉｔｙ）および安定性のために、化合物は６ベブチド 鎖の長さを越えてはならない、即ち６アミノ酸またはアミノ酸残基を越えて含有 してはならないと信じられている：しかじ、特に、残基が体内で開裂させられて 主として所望の効果を発揮する化合物となるプロドラッグにおいては、それ以上 の残基の存在を排除しない。

特に、本発明は、マスト細胞トリブターゼ阻害因子等のキニンゲナーゼ阻害剤の 有効量を、上記状態に苦しんでいるかまたは上記状態になる危険のある患者に局 所的または全身的に投与する、喘息のアレルギー性炎症相の治療方法を提供する 。

さらに、本発明は、上記状態、特に上記アレルギー性炎症状態、ならびに上記喘 息の局所的または全身的治療を目的とした薬剤の調製方法も包含する。該薬剤は 、その成分として、医薬学的に許容な希釈剤または担体をキニンゲナーゼ阻害剤 と組み合わせて含有する。

上記において、既述のキニンゲナーゼ阻害因子は、以下に記述する新規阻害剤に 便利ではあるが本質的ではない、別の主題において、臨床的適応症を何ら限定せ ずに、本発明は、選択的にキニンゲナーゼな阻害することでキニノーゲンからの キニン放出をブロックする合成低分子量化合物を提供する。該阻害剤はペプチド 類似物であり、望ましくは（上記の如く）アミノ酸またはその類似残基が６ベブ チド鎮の大きさを越えず、開裂部位Ｉにおけるキニノーゲンの既知アミノ酸配列 に基づくペプチド類似物で、そのＭ似配列は開裂部位配列がキニンゲナーゼの活 性部位と結合するに充分であるが加水分解されないので、該阻害剤は結合したま まとなり、キニンゲナーゼを不活性化する。

前記阻害剤は本質的に、ＡがＰ、残基を、ＢがＰ２残基を、Ｃ７５（Ｐｌ！基を 、そしてＹがカルボニール活性化基または結合基をそれぞれ表す、次式Ｎ）の構 造を取る： Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｙ　Ｉ 式中、Ａ、ＢおよびＣは、ペプチド結合により連鎖したアミノアシル基またはア ミノアシル類似基、あるいはペプチド擬態物（ｍｉｍｉｃｓ）を与える、その立 体配座類似物である。当然ながら、これらの本質的な残基に、アミノアシル残基 またはアミノアシル類似残基を含む、他の残基が加えられていてもよい。

より明確に述べれば、前記化合物は次の式（ｆｆ）で表される：式中、 ＡおよびＢは、ジペプチド結合を形成する同一のまたは異なる（アミノアシル類 似物を含む）アミノアシル［その際、Ａのアミノ酸は任意に（水酸基以外の）末 端基を有し、また（Ｄ型であることが好ましいが、）どのアミノ酸またはイミノ 酸残基であってもよく、そしてＢのアミノ酸はプロリンまたはプロリン類似物以 外のＤ型またはＬ里親油性アミノ酸残基であるコ、もしくは前記ジペプチド結合 の立体配座類似物を形成する同一のまたは異なる（アミノアシル類似物を含む） アミノアシル［その際、ペプチド連鎖は、−ＣＨ２−ＮＨ−（″還元”）、−Ｃ Ｈ（ＯＨ）−ＣＨ２−（”ヒドロキシ゛′）、−〇〇−ＣＨ２（“ケト”）、− ＣＨ２−ＣＨ２−じ炭化水素パ）または他のペプチド連鎖の立体配座擬態物で置 換されている］であり５次の式（■）： において、側ＭＲ１は（好ましくはＬ型の）アミノ酸またはアミノ酸類似物であ り、Ｒは水素または低級アルキル（炭素数１〜４）またはＣ′であるか、もしく は−Ｎ（Ｒ）−を含むペプチド連鎖が上記立体配座の擬！Ｂ物となるように置換 され、例えばＣ′が窒素により置換されていてもよく、ミノ酸基またはそのエス テルまたはアミド：Ｂが粗大な親油性非芳香族アミアミド；カルボキシアルキル 基またはそのエステルまたはアミドのいずれかのような類似物に関する研究書等 の中から選択することができる。

例として、以下の図４にジペプチドＤＰｒｏ−Ｐｈｅ　（Ｐ　ｈは−ＣＨ，Ｐｈ ”ｉｃ置換されていてもよい）の型態物を示す： ”４．ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ　４ （ｉ）“還元された”擬Ｂ物　（ｉｉ）”ヒトσキジ′またはヒドロキシエチレ ン共不懸物（ｉｉｉ）“ケト“またはケトメチレジ蓑ｌ几ユ”ｆｈ　（ｉｖ　） （ｖ）　（ｖｉ）（“炭化水素゛擬懸物）ＡおよびＢは、これらのアミノ酸のＮ −アルキル（炭素数１〜４）またはＣα−アルキル頭似物（炭素数１〜７、例え ばメチル、ベンジル）であってもよい、Ａの適切な末端基としては、（好ましく は）低級アルキル、または（アミノアシルであってもよい）アシル、（直鎖まな は分校または環状の）アルキルスルホニル、アミノアルキル、カルボキシアルキ ル、ヒドロキシアルキル、またはペプチド化とで近傍のカルボニルを活性化する 基を形成する。本発明に独特な基は、次の式％式％ は上記基の保護された形態のもの（塩基性窒素もまた１例えばメタノール、エタ ノールによりアルキル化されることができる）であり、および、な採択物は基に おいてローマ数字により与えられ、また、括弧内にも示される。Ｙ基の最初のリ ストは次のものである。

（＋）　Ｙは（アルデヒドを表す）水素または（ケトンを表す）フルオロアルキ ルを含むアルキルであり、 （Ｉ［−１［［−■）　Ｙ＝　−ＣＨ２Ｑ、その際Ｑは−ＱＲ２ま７’、：１ｉ −ＳＲ２または　−５ＯＲ２または　−Ｓ　Ｏ２Ｒ”　または、（註ニーＤ］は 、Ｄがそのリングの原子であるリングを表す）ここで、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は 後述の如くであり、−ＣＨ２ＣＨＲ’Ｃ０−Ｄ］　。

ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ′は後述の如くであり、（■−■）　Ｙはアミノア シル、あるいは置換されたアミドまたはヒドラジドを形成する基であり、 （ＩＸ−Ｘ−ＸＩ）　Ｙはαケトアミドを形成する基、例えば−ＣＯＲ’または −Ｃ〇−Ｄ　または およびここで、さらに： Ｒ２は、アルキル、またはアリールを含む置換されたアルキル、またはアリール アルキル、およびＲ３がフルオロアルキルであるときには−Ｃ’Ｈ２Ｒ”を表し 、 Ｒ４およびＲ５は、共に水素とならなければ、同一であっても異なっていてもよ く、水素またはＣ１〜Ｃ２゜のアルキル（これはさらに置換されてもよい）、ア シルまたはアルキルスルホニルを表し、−Ｄ］は、任意に不飽和であり、および 任意にさらに別の原子および置換基を有する（Ｄが窒素またはグループ■中の炭 素、およびグループ■およびχ中のＮである）複素環を表し、 Ｒ６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミ ノカルボニルを表し、 Ｒ９は、−ＮＨ，自体またはそのアルキル化されたもの、あるいはアミノアシル を表す。

再び既述の条件付きで、より詳細な採択物のリストを示す：ｌ火二ズー１ Ｙは、水素；分校したアルキルを含むアルキル（炭素数１〜２０）ニアリールア ルキル；またはシクロアルキル（炭素数１〜２０）：ベルフルオロアルキルまた は部分的に弗素化されたアルキル（炭素数２〜１２）；［例Ｙ＝ＭｅニーＣＨ（ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２；−ＣＨ（ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ，Ｃ）（、）ＣＨ２ −シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＦ、ＣＦ２ＣＦｆｆニーＣＦ、ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ ２］である。

区にニズー■ Ｙは、−ＣＨ２ＣＨ２［その際Ｑ１．ｔＯ，Ｓ、Ｓｏ、ＳＯ２、ＮＨ，Ｒ２は７ ／Ｌ４ル、分枝したアルキルまたはアシル（炭素数１〜１２）］；またはシクロ アルキル（炭素数１〜２０）：またはアリールまたはアリールアルキル、あるい は−ＣＨ２−Ｒ’　［その際Ｒ３は分校した、または分校していないペルフルオ ロアルキルまたは部分的に弗素化されたアルキル（炭素数１〜１２）］である。

グループ　■ 同一または異なるＲ４とＲ５は、アルキル、分校したアルキル、シクロアルキル 、アシル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキルＣカルボキシル基はさらに 誘導されてアミノ酸またはジペプチドとエステルまたはアミドを形成していても よい）、カルバモイル、スルハモイル、Ｎ−ジアルキルアミノ−、アリールアル キル、フルオロアルキルを含むハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシアル キル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、およびこれ らの誘導体、例えばエステル、アミドおよびチオエステル；あるいはＲ４または Ｒ５のどちらが−っが水素である。

式中５Ｄは窒素または炭素であり、および−Ｄ］は飽和または不飽和の複素環あ るいはそれぞれが５〜８員環である２環系であり、他の異質原子（Ｎ、Ｓ、ｏ） が存在していてもよく、また、炭素または窒素が任意にアルキル、分枝したアル キル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、（炭素に接している）カルボキシ 、アミン、アルコキシ、アルコキシメチル、あるいはカルボニルとして（炭素） または酵素との相互作用に有益な別の基により置換されていでもよい。

グループ　Ｖ Ｙ＝　−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ’）ＣＯＮＲ’Ｒ’式中、Ｒ４およびＲ５はグループ■ で定義した通りであり、Ｒ＠は水素、低級アルキル、分校したアルキル、シクロ アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノカルボニルで ある。

ｌ止二Ｚｕ Ｙ＝　−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ’）ＣＯＤ］ Ｒ６はグループＶで定義した通りであり、また、−Ｄ］は（Ｄが窒素とならない 以外は）グループ■で定義した通りである。

！止二Ｚ］［ ＹｉｉＬ型またはＤ型の、アミノ酸残基または全ての（第二または第三〕アミド またはそれら残基のエステルである。好ましい残基は親油性アミノ酸の残基、例 えばノルロイシン、シクロへキシルアラニン、ホモシクロへキシルアラニン、シ クロへキシルグリシン、第三ブチルグリシンである。

Ｒ７は（ＲＩがカルボキシルアルキルまたはカルボキシルアルキル誘導体以外で あり、かつＢがフェニルアラニンでないときのみ）水素；あるいはアルキル、分 校したアルキル（炭素数１〜１２）、シクロアルキル（炭素数１〜２０）；カル ボキシアルキルまたはビス（カルボキシル）アルキル、これらはカルボキシル基 で、例えばアミノ酸（好ましくはアルギニン）または置換されたアミンと、アミ ドを形成するように誘導されていてもよい；Ｎｏ−ジアルキルアミノ：Ｎｏ−ア ルキルアミノ−であり：Ｒ８は水素以外のＲ７が取り得る基の中から選ばれる基 であり、Ｒ７と同一であっても、異なっていてもよい。

グループ　■ Ｙ＝　−Ｃ〇−Ｒ′［ただし、Ｂが粗大な親油性非芳香族アミノ酸またはそのＮ αアルキル（炭素数１〜４）誘導体（例えばシクロへキシルアラニン、・しかし ＾ｌａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｍｅｔ、　Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ 、Ｔｒｐ、Ｎａ１（１）およびこれらのＮ′−メチル誘導体は除く）であるとき のみ］、ＲｔはＮＨ２、Ｎ゛−アルキルアミノ（ここで、アルキル基は分校アル キルおよび／またはシクロアルキルを包含する）二アミノ酸残基である。

−Ｄ〕は、ＤがＮとならない以外はグループ■で定義した通りである。

７止二Ｕ Ｙ＝　−Ｃｏ−ＮＲ４Ｒ’ Ｒ４およびＲ５は、水素とならない以外はグループ■で定義した通りである。

以下の享施例により本発明を説明する。これらは次の形式で与えられているニー 　化合物の参照番号、構造、ＦＡＢ　（高速原子衝撃〉スペクトロメトリーによ り測定した分子イオンおよび（本明細書において前述の“グループと同一の）化 合物のクラスを有する九つの表。

−合成についての八つの詳細な実施例。

−詳細な実施例を参考とするｍ：の反応式シェイム。

−略語の表。

−キニノゲナーゼ阻害の試験管内試験および喘息に対する効果の生体内試験につ いての記載。

中間体の全ての構造はＮＭＲにより確認した。

虹 ヱ止デ亙上 衣ユ メ　レン　お　びスルホノ　レン 表旦 エーテル 轟丘 アミノメチレンおよび　゛　供物 表止（続き） 塁β 剋（続き） 基１酊医物 ［Ｍ＋ＩＩコ゛　クラス １２３　Ｈ−ＤＰｉｃ　Ｐｈｅ　＾ｒｇｃｈｇ−Ｎｌ’ｌ、　※　■１２４　ｔ （−ＤＰｒｏ　Ｐｈｅ　ＡｒｇＳｅｒ−ＮＨ，※　■１２５　Ｈ−ＤＰｒｏ　Ｃ ｈａ　ＡｒｇＳｅｒ−ＮＨ，※　■１２６　Ｈ−ＤＰｒｏ　Ｃｈａ　ＡｒｇＧｌ ｙ−ＮＯｘ　※　■１２７　［１−ＤＰｒｏ　Ｐｈｅ　＾ｒｇＳｅｒ−＾ｒｇ− ＮＨ２※　■１２８　Ｈ−ＤＰｒｏＰｈｅ　ＡｒｇＬｙｓ−Ｎ）Ｉｔ　※　■１ ２９　Ｈ−ＤＰｒｏ　Ｐｈｅ　ＡｒｇＡｈａ−ＮＨ２※　■１３０　Ｈ−ＤＰｒ ｏ　Ｐｈｅ　ＡｒｇＰｈｅ−ＮＨ２５６５■１３１　Ｒ−ＤＰｒｏＰｈｅ　Ａｒ ｇＬｕｅ−ＮＨ，５３１■１３２　Ｈ−ＤＰｒｏ　Ｐｈｅ　Ａｒｇｌｌｅ−ＮＨ ｚ　５３１　■１３３　１（−ＤＰｒｏ　Ｈａｔ　＾ｒｇｓｅｒ−ＮＨｚ　※　 ■１３４　Ｈ−ＤＰｒｏ　Ｐｈｅ　ＡｒｇＤＡｈａ−ＮＨ，５３１■１３５　Ｈ −ＤＰｒｏ　Ｐｈｅ　ＡｒｇＡｈａ−ＮＨ（Ｃ［Ｉｚ）Ｊｅ　５８７　■１　３ ６　Ｈ−ＤＰｒｏ　Ｐｈｅ　ＡｒｇＮｒ１イシ／４　５１８　■１３７　Ｈ−Ｄ Ｐｒｏ　Ｐｈｅ　ＡｒｇＳｅｒＯ’ＢｕＮＦ１２　５６１　■１３８　Ｈ−ＤＰ ｒｏ　Ｐｈｅ　ＡｒｇＣｈａ−ＮＨｚ　５７１　■１３９　ｆｌ−ＤＰｒｏ　Ｐ ｈｅ　＾ｒｇＡｄａ−ＮＨ２６２３■１４０　Ｈ−ＤＰｒｏ　Ｐｈｅ　ＡｒｇＨ ｃｈ−ＮＨ，５８５■１４５　Ｈ−ＤＰｒｏ　Ｐｈｅ　ＡｒｇｌｌｅＰｒｏ−Ｎ Ｈｚ　※　■１４８　Ｈ−ＤＰｒｏ　Ｃｈａ　ＡｒｇＮｐｒＮＬ　※　■１４９ 　Ｈ−ＤＰｒｏ　Ｃｈａ　ＡｒＨＨｃｈ−ＮＨ２’Ａ　■１５０　Ｈ−ＤＰｒｏ 　Ｎａｌ　Ａｒｇ）Ｉｃｈ−Ｎｌ（ｚ　※　■１５４　Ｈ−ＤＰｒｏ　４−Ｆｐ ｈ　ＡｒｇＣｈｇ−ＮＨ，５７５■※：充分なアミノ酸分析が得られた。

表ヱ ４７　Ｈ−ＤＰｒｏ　Ｐｈｅ　＾ｒｇＮ［（ＣＦＩｚ）ｓＭｅ］　（ＣＨｚ）ｚ ｃｈ　６２６　■１５５　Ｈ−ＤＰｒｏ　Ｐｈｅ　＾ｒｇＮ（Ｍｅ）　’Ｂｕ　 ４８８　■１５６　Ｈ−ＤＰｒｏ　Ｐｈｅ　ＡｒｇＮＦＩ（ＣＨｚ）ｓｃＯＡｒ ｇ−Ｎ）１２　※　■１５７　Ｈ−ＤＰｒｏ　Ｐｈｅ　ＡｒｇＮＨ（ＣＨｚ）Ｊ Ｈ２４７５■１５８　ｆｌ−ＤＰｒｏＰｈｅ　ＡｒｇＮＨ（Ｃ１ｌｚ）４ＣＯ＾ ｒｇ−ＭＨ２※　■１５９　Ｈ−ＤＰｒｏＰｈｅ　ＡｒｇＮＨ（ＣＨ２＞、ＮＨ ２※　■１６０　Ｈ−ＤＰｒｏ　Ｐｈｅ　ＡｒｇＮｆｌ（ＣＨｚ）ｓｃＯＡｒｇ −ＮＦｌ、　６８７　■１６１　Ｈ−ＤＰｒｏ　Ｐｈｅ　ＡｒｇＮＨ（ＣＨｚ） ｓＮＨ，５０３■１６２　Ｈ−ＤＰｒｏＰｈｅ　ＡｒｇＮＨ（ＣＨ２）ｓｃＯＡ ｒｇ−Ｎ）！２７０１　■１６３　Ｈ−ＤＰｒｏ　Ｐｈｅ　ＡｒｇＮＦＩ（ＣＨ ｚ）ｔｃＯＡｒｇ−ＮＨｚ　７１５　■１６４　［１−ＤＰｒｏ　Ｐｈｅ　Ａｒ ｇＮＨ（ＣＩ（ｚ）ｙｃＯＮＨ（ＣＨ２）ｚＭｅ　６１５　■１　６　５　Ｈ− ＤＰｒｏ　Ｐｈｅ　ＡｒｇＮＨ（ＣＨｚ）ｙＮＨＡｃ　５７３　■１６６　Ｈ− ＤＰｒｏ　Ｐｈｅ　ＡｒｇＮＨ（ＣＨｚ）ｔＮＨ２５３１■１６７　Ｈ−ＤＰｒ ｏ　Ｐｈｅ　ＡｒｇＮＨ（ＣＨｚ）ｔｃＯＮＨ２５５９■１７３　Ｈ−ＤＰｒｏ 　ａＮａｌ　＾ｒｇＮＨＣＨ２Ｃｈ　５６４　■１７９　Ｈ−ＤＴｉｃ　Ｐｈｅ 　ＡｒｇＮＨＣＨ，Ｃｈ　５７６　■１８０　ｆｌ−ＤＴｈｉＰｈｅ　ＡｒｇＮ ＨＣＨ，Ｃｈ　５７０　■１８１　’ＢｕＤＰｒｏ　Ｐｈｅ　＾ｒｇＮＨｃ［ｌ 　ｚｃｈ　５７０　■※・充分なアミノ酸分析が得られた。

表呈 ※※：分子イオンが検出されなかった。

※※※：［Ｍ＋Ｈ］”の値が入手できなかった。

実施例１ ンを付けたアラビア数字は、反応式シュイム中の構造体に関する。括弧内のロー マ数字は、反応工程に関する。

（１）　インブチルクロロホルメー）（１０，２ｍＭ）を−２０℃で、Ｂｏｃ− Ａｒｇ（Ｚｚ）０）１　（９、２３ｍ　Ｍ）およびＮ−メチルモルフォリン（１ １，０８ｍＭ＞のドライテトラヒドロフラン溶液（２５ｃ　ｍ’）に添加した。

２０分間後、固体成分を濾過して取り除き、ｒ液を０℃で、硼水素化ナトリウム （１０，３ｍＭ）の水溶液（１０ｃｍ’）に添加した。３時間後、該液に０．３ Ｍ硫酸水素カリウムを添加して粗生成物を酢酸エチルにより抽出し、酢酸エチル −石油エーテル（沸点範囲６０〜８０℃、以下全て同じ＞（４二６）を用いたシ リカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。アルコール上を白色固体と して単離したく９７％）。

（１１）　よ（４，７５ｍＭ）のＢｏｃ基を飽和塩酸／ジオキサンにより除去し 、生成物をＮ−メチルモルフォリンの存在下に０℃で、Ｂｏｃ−Ｃｈａ−ＯＮＳ ｕ（９，５ｍＭ）の塩化メチレン溶液（２０ｃ　ｍ’）でアシル化した。２時間 ｆ＆に常法により反応を完了させ、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（４： 　６）を用いたシリカフラ・ンシュクロマトグラフイーにより純化した。

純アルコールλを無色の油として単離した（９０％）。

（ｉｉｉ）　２（４，２７ｍＭ＞のＢｏｃ基を飽和塩Ｍ／ジオキサンにより除去 し、生成物を０°Ｃで、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０，２ｍＭ）、 水溶性カルボジイミド（６、１ｍＭ）およびＮ−メチルモルフォリンのジメチル ホルムアミド溶液（２０ｃ　ｍコ）の存在下に、Ｚ（ＮＭｅ）ＤＰｈｅ−０）１ （５、１２ｍＭ）と反応させた。１８時間後に常法により反応を完了させて、生 成物を酢酸エチル−石油エーテル（１：　１）を用いたシリカフラノシュクロマ ドグラフィーにより純化した。純アルコール旦を無色の油として単離した（５２ ％）。

（ｉｖ）　アルコール３（２，２２ｍＭ）を塩化メチレン／酢酸（３０：１）に 溶解して、デス−マーチンベルヨーシナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ　Ｐｅｒｉ ｏｃｊｉｎａｎ）　（４、５ｍＭ）を添加した。室温に２時間装置いた後に反応 混合液を酢酸エチルで希釈し、チオ硫酸ナトリウム（３２ｍＭ＞と飽和炭酸水素 ナトリウムの溶液に流し込んだ、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（３：　 ７）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純アルコー ル４を無色の油として単離した（７５％）。

（ｖ）　アルデヒド４（１，６５ｍＭ＞をメタノール／水／酢酸（９０：９：１ ．５０ｃｍ’）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃで水素化した。粗原料をアセトニトリル ／水／ＴＦＡを用いたＶｙｄａｅ　Ｃ１ｇ　（商標、１５〜２５μ）中圧液体ク ロマトグラフィーにより純化し、純粋な５（ＣＨ−８５１）を白色固体（７８０ ｍｇ）として得た。シリカ薄層クロマトグラフィー、酢酸エチル−ピリジン−酢 酸−水（３０：２０：６：１１）、ＲＦｏ、６６．６Ｎ塩酸による１１０℃７２ ２時間の加水分解後のＣｈａに基づくペプチド含量は４０％であった。高速原子 衝撃マススベクロメトリ−［Ｍ、＋Ｈ］”＝４７３であった（理論値ｍ／ｚ＝４ ７２）。

実施例■ １１　Ｈ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＣＯＮ’Ｂｕｚ　（反応式シェイム■参 照）（ｉ）　ＴｃｂｏｃＯＮＳｕ（１４，８ｍＭ）を、ｆｌ−Ｌｙｓ（Ｚ）−０ Ｍｅ、ＨＣｌ　（１２，２ｍＭ）およびトリエチルアミン（１４，８ｍＭ）の塩 化メチレン溶？！（５０ｃｍジに添加した。室温に３時間１いた後、反応を常法 により完了させ、生成物３酢酸エチル−石油エーテル（７：１３＞を用いたシリ カフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純エステル上を無色の油とし て単離した（１００％）。

（ｉｉ＞　６（１２，２ｍＭ）のドライトルエン溶液＜１００ｃｍ’）に、（ト ルエンに溶解した１、５Ｍ溶液、５０ｍＭの）ジイソブチルアルミニウム水素化 物を一７８℃で２０分開銀上かけて添加した。さらに１５分間後、メタノール（ １０ｃｍ’）を添加し、続いてロシェル塩飽和溶液（１００ｃｍ’）を添加した 。２時間牛後に常法により反応を完了させて、生成物を酢酸エチル−石油エーテ ル（３：　７）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。

純アルデヒドヱを無色の油として単離したく４９％）。

（ｉｉｉ　）　シアン化カリウム（１８ｍＭ）および１Ｍ塩酸（３０ｃｍ’）を ヱ（５，９８ｍＭ）の酢酸エチル溶液（３０ｃ　ｍ’）に添加した。室温に１８ ８時間置た後に常法により反応を完了させて、生成物を酢酸エチル−石油エーテ ル（４：６）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純 シアノヒドリン８ａを無色の油として単離した（８８％）。

（ｉｖ）　４Ｍ塩酸のジオキサン溶液（５０ｃｍ’）を０℃で、８（５，２８ｍ Ｍ＞のドライメタノール溶液（１５ｃｍ’）に添加した。室温に１８８時間置た 後に氷／水混合液（１５ｃｍ３＞を添加した。４℃に３日装置いた後、固体炭酸 水素カリウムを添加した。常法により反応を完了させて、生成物を酢酸エチル− 石油エーテル（１１：　９）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーによ り純化した。純エステル８ｂを黄色の油として単離した（５９％）。

（ｖ）　活性亜鉛粉を８ｂ（３，１ｍＭ）の酢酸／水（９：１）溶液（２５ｃ　 ｍ’）に少量添加した。室温に１時開装置いた後に前記亜鉛を濾過して除去し、 そのｒ液を真空中で蒸留し、得られた残渣を酢酸エチルに回収した。この溶液を 飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブライン、乾燥硫酸ナトリウムにより洗浄し、そ して真空中で蒸留した。アミンダを無色の油として単離したく８５％）。

（ｖｉ）　アミン９（２，６３ｍＭ）を、Ｎ−メチルモルフォリンの存在下に０ ℃で、Ｂｏａ−Ｐｈｅ−ＯＮＳｕ　（３、０４ｍ　Ｍ　）の塩化メチレン溶液（ ３０ｃ　ｍ’）によりアシル化した。３時間後に常法により反応を完了させ、粗 生成物を酢酸エチル／Ｐｅｔエーテル（６：４）を用いたシリカフラッシュクロ マトグラフィーにより純化した。純エステル上Ｏａを無色の油として単離した（ ９２％）。

（ｖｉｉ）　１０ａ（２，４１ｍＭ）のＢｏａ基を飽和塩酸／ジオキサンを用い て除去し、生成物を、Ｎ−メチル−モルフォリンの存在下に０°Ｃで、Ｂｏｃ− ＤＰｒｏ−ＯＮＳｕ　（２、９２ｍ　Ｍ＞の塩化メチレン溶液（３０ｃ　ｍ’） によりアシル化した。３時間後に常法により反応を完了させ、生成物を酢酸エチ ル／石油エーテル（３：１）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーによ り純化した。純エステルよｏｂを無色の油として単離した＜６４％）。

（婦）　水酸化リチウム（１，６ｍＭ）および水（３ｃｍ’）を、上０ｂ（１， ５４ｍＭ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｃ　ｍ’）に添加した。室温に４時 間置いた後にテトラヒドロフランを真空中で除去し、１Ｍクエン酸により得られ た残渣のｐＨを４に調整して、クロロホルムを用いて抽出した。

有機抽出物をブライン、乾燥硫酸ナトリウムにより洗浄し、真空中で蒸留した。

純酸よ立旦を無色の油として単離したく７０％）。

（ｉｘ）　ペンタフルオロフェノール（１，３ｍＭ）および水溶性カルボジイミ ド（１，３ｍＭ）を０℃で、よ０ｃ（１，０７ｍＭ）の塩化メチレン溶液（２０ ａｍ’）に添加した。２時間牛後に０℃で、ジブチルアミン（２，１ｍＭ）をこ の溶液に添加し、溶液のｐＨをジイソプロピルエチルアミンによりｐＨ９に調整 した。室温に１８８時間１た後に常法により反応を完了させ、生成物分酢酸エチ ル／石油エーテル（７・３）を用いたシリカフラ・ンシュクロマトグラフイーに より純化した。純アミド上Ｏｄｔ無色の油としてＮＬ離したく４８％）。

（ｘ）　デス−マーチンベルヨーシナン（０，９７ｍＭ）と上旦亘（０，５２ｍ Ｍ）の塩化メチレン溶液（１００：１．４Ｑｃｒｎ″）に添加した。室温に２時 間置いた後で、さらにデス−マーチンベルヨーシナン（０，５２ｍＭ）を添加し た。さらに３時間置いた後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和炭 酸水素ナトリウムに溶解したチオ硫酸ナトリウム（７゜３ｍＭ＞の溶液に注ぎ入 れた。粗生成物を酢酸エチル／石油エーテル（９：１１）を用いたシリカフラッ シュクロマトグラフィーにより純化した。

純ゲトアミド上Ｊ旦を無色の油として単離した（５７％）。

（ｘｉ）　１０二（０，２４ｍＭ）のＢｏａ基を飽和塩酸／ジオキサンを用ν） で除去した。得られた生成物を酢酸／水（９：１）に溶解して、５％Ｐｄ／Ｃに より水素化した。粗原料をアセトニトリル／水バＦＡを用いたＶｙｄａｃ　Ｃ＋ ＋＋（商標、１５〜２５μ）中圧液体クロマトグラフィーにより純化して、よ１ （ＣＨ−１４６３，８９，７ｍｇ）を得た。Ｎｏｖａｐａｃｋ　Ｃ＋ｓ（商標） ４μ（８Ｘ１００ｍｍ）を用い、条件を直線勾配２０−８０％、０．１％ＴＦＡ ／アセトニトリルから０，１％ＴＦＡ／水まで毎分１．５ｍｌで２５分間以上に 設定した高速液体クロマトグラフィーにより、１１．２分にＤ−＾ｒｇ（４０％ ）、１２．６分にＬ−＾ｒｇ（６０％）の二つのエピマーの存在が示された。６ Ｎ塩酸による１１０℃／２２時間の加水分解後のアミノ酸分析による結果は、Ｐ ｈｅ、０．９３　；Ｐｒｏ、１．０７であった。

実施例■ １７　Ｈ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−＾ｒＨ−ＣＨｚＳ（ＣＨｚ）＋ＣＨｚ　（反応式 シエイム■参照）（ｉ）　Ｂｏｃ−＾ｒｇ（Ｚｚ）ＯＨ（４６、１ｍＭ）をドラ イテトラヒドロフランＧこ溶解して溶液（２００ｃ　ｍ’）を得た。−２０℃で 、Ｎ−メチルモルフォリン（５０，８５ｍＭ）およびイソブチル・クロロホルメ ート（５０、７３ｍＭ）を添加した。２０分間後に一５°Ｃでこの混合液を、ジ アゾメタン（ｏ、１Ｍ）のエチルエーテル溶液に添加した。２時間後、シア゛グ ケトン上λを黄色固体として単離した。

（ｉｉ　）　ドライテトラヒドロフランに溶解したジアゾケトン上λ（４６、１ ｍ〜■）を−２０℃で、酢酸エチルに溶解した臭化水素（６９，１５ｍＭ）で処 理し、続いて、その４５分間後に飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。粗原料を 酢酸エチルにより抽出してエタノールから析出させて、純粋なりｏａ−＾ｒｇ（ Ｚｚ）ＣＨ２Ｂｒよ旦（８５％）を得た。

（ｉｉ）　１．−ペンタンチオール（１，２７ｍＭ）のドライジメチルホルムア ミド溶液（５ｃｍ’）を水酸化ナトリウム（１，４ｍＭ）で処理した。３０分後 にＢｏａ−＾ｒｇ（Ｚｚ）ＣｆｌＪｒ　ｉｉ（１，２７ｍＭ）を前記溶液に添加 して、語源を一４０℃に２０分間置き、次に一５℃に２時間装置いた。０．３Ｍ 硫酸カリウムを添加した後、粗生成物を酢酸エチルにより抽出し、これを酢酸エ チル−石油エーテル（１５：８５）を用いたシリカクロマトグラフィーにより純 化して、純粋なチオメチレン化合物−１４−を無色の油として排去し、得られた 生成物を０℃で、ジイソプロピルエチルアミンの存在下にＢｏＣ−Ｐｈｅ−ＱＰ ｆｐ　（１、１３ｍＭ）の塩化メチレン溶液でアシル化した。

粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（３：　７）を用いたシリカクロマトグラ フィーにより純化して、純粋なチオメチレン類似物１二を無色の油として得た（ ５５％）。

（ｖ）　１旦（０，５２ｍＭ＞のＢｏｃ（ｉ護基を飽和塩酸／ジオキサンを用い て除去した。得られた生成物をジメチルホルムアミドに溶解し、これを１＝ヒド ロキシベンゾトリアゾール（１，０５ｍＭ）、水溶性カルボジイミド（０，７６ ｍＭ）およびＮ−メチレンモルフォリンの存在下にＢｏａ−ＤＰｒｏ−ＯＨ（０ 、６３ｍ　Ｍ）により処理した１通常通り反応を完了させた後、粗原料を酢酸エ チル−石油エーテル（４：６）を用いたシリカクロマトグラフィーにより純化し て、純粋なチオメチレン化合物１支を無色の油として得た（７４％）。

（ｖｉ　）　上６（０，３８ｍＭ）のＢｏａ保護基を飽和塩酸／ジオキサンを用 いて除去した。得られた生成物と酢酸／水（９：１）に溶解し、５％Ｐｄ／Ｃで 水素化した。粗原料をアセトニトリル／水／ＴＦＡを用いたＶｙｄａｃ　Ｃ１ｇ （商標、１５〜２５μ）中圧液体クロマトグラフィーにより純化して、上ヱ（Ｃ Ｈ−５７４，４１ｍｇ）を得た。　Ｎｏｖａｐａｋ　Ｃｐｓ（商標）４μ（８Ｘ １００ｍｍ）を用い、条件分、直線勾配２０−８０％、０．１％ＴＦＡ／アセト ニトリルから０，１％ＴＦＡ／水まで毎分１．５ｍｌで２５分間以上に設定した 高速液体クロマトグラフィーにより、９．８分にＤ−＾ｒｇ（＜５％）、１１． １分にＬ〜＾ｒｇＤ９５％）の二つのエピマーの存在が示された。

６Ｎ塩酸による１５０℃７１．５時間の加水分解後のアミノ酸分析による結果は 、Ｐｈｅ、０．８０　；ＰｒｏＪ、ＯＯであった。

表２の全ての類似物は上記の方法により合成した。ｉｉは、メタクロロペルオキ シ安息香酸による匹の酸化により合成した。

実施例■ ２３　Ｈ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−＾ｒｇ−ＣＨｚＯＣＨｚ（ＣＦ２＞＊Ｃ［ＩＣＦ ｚ　（反応式シェイム■参照）（ｉ）　ＩＨ，ＩＨ，５８−オクタフルオロ−１ 〜ペンタノール（２，４５ｍＭ）のドライジメチルホルムアミド溶液（８ｃ　ｍ ”）を水酸化ナトリウム（１，８３ｍＭ）で処理した。３０分間後に一４０℃で プロモゲトンーＬ旦（１，６５ｍＭ）を添加して、そのままの温度に３０分間放 置し、次いで一５℃に２時閉装置いた。０．３Ｍ炭酸水素カリウムを添加した後 、酢酸エチルにより語源から租Ｗｆ４を抽出し、これを酢酸エチル−石油エーテ ル（１５：８５）を用いたシリカクロマトグラフィーにより純化した。

純粋なフルオロエーテル上品を無色の油として単離した（６９％）。

（ｉｉ　）　フルオロエーテル上品（１，１３ｍＭ）をメタノール（４０ｃｍ’ ）に溶解し、これに０℃で硼水素化ナトリウム（１，１８ｍＭ）を添加した。１ ５分間後に０．３Ｍ　Ｆ酸水素カリウムを添加し、酢酸エチルによりこの混合液 を抽出して、純粋な化合物証と無色の油として得た（８８％）。

（ｉｉｉ）　１９（１，０ｍＭ）のＢｏｃ保護基を飽和塩酸／ジオキサンを用い て除去した。得られた生成物を塩化メチレンに溶解して、これをジインプロピル エチルアミンの存在下にＯ’Ｃで、Ｂｏａ−Ｐｈｅ−ＯＰｆｐ　（１、２ｍ　Ｍ ）によりアシル化した０通常通り反応を完了させた後、粗生成物を酢酸エチル− 石油エーテル＜３　：　７）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーによ り純化して、純粋な生成物２旦を無色の油として得たく５５％）。

（ｉｖ）　λＯ（０，５５ｍＭ）の保護基を飽和塩酸／ジオキサンを用いて除去 し、これをジイソプロピルエチルアミンの存在下に０℃で、Ｂｏａ−ＤＰｒｏ− ＯＰｆ　ｐ（１，６３ｍＭ＞の塩化メチレン溶液によりアシル化した１通常通り 反応を完了させた後、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（４：６＞を用いた シリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化して、純粋な生成物λ上を無色 の油として得た（４８％）。

（ｖ）　２よ（０，２４ｍＭ）を塩化メチレン／酢酸（３０：１）に溶解し、こ れにデス−マーチンベルヨーシナン（０，４８ｍＭ）を添加した。室温に２時間 置いた後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウム に溶解したチオ硫酸ナトリウム（３，５ｍＭ）の溶液に注ぎ入れた。粗生成物を 酢酸エチル−石油エーテル（７：１３）を用いたシリカフラッシュクロマトグラ フィーにより純化して、純フルオロエーテルλλを無色の油として得た（６４％ ）。

（ｖｉ）　フルオロエーテルλλ（０，１６ｍＭ＞の保護基を除去し、実施例Ｉ ［［（ｖｉ）に記載の如く純化した。純粋なλ旦（ＣＨ−６１９）を白色固体（ ５０，９ｍｇ）として単離した。　Ｎｏｖａｐａｋ　Ｃ１ｍ（商標）４μ（８Ｘ １００ｍｍ）を用い、条件を、直線勾配２０−８０％、０．１％ＴＦＡ／アセト ニトリルから０．１％ＴＦＡ／水まで毎分１．５ｍｌで２５分間以上に設定した 高速液体クロマトグラフィーにより、１種票の生成物（Ｔｒ＝１１．５分）が示 された。６Ｎ塩酸による１５０℃／１，５時間の加水分解後のアミノ酸分析によ る結果は、Ｐｈｅ、　１．００　；　Ｐｒｏ、　１．２テあツタ。

それぞれ反応式シェイムＸＩおよびＸｆｆに概略を示した方法により合成した、 ΣＡ−お実施例Ｖ （ｉ）　Ｂｏｃ−＾ｒｇ（Ｚｚ）０１（（１８、５ｍＭ）と塩化メチレン（５０ ｃｍ３）に溶解しな。

語源に０℃で、トリクロロエタノール（２０，３５ｍＭ＞、水溶性カルボジイミ ド（２２，２ｍＭ＞およびジメチルアミノピリジン（０，９３ｍＭ）を添加した 。３時間後、反応を常法により完了させ、純トリクロロエチル誘導体２４．を無 色の油として得た（１００％）。

（ｉｉ）　２４（１８，１ｍＭ）の保護基を飽和塩Ｍ／ジオキサンにより除去し 、そして、Ｎ−メチルモルフォリンの存在下にＯ”Ｃで、Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＮ Ｓｕ（２７，２ｍＭ）の塩化メチレン溶液によりアシル化した。３時間後１反応 混合液の反応を常法により完了させ、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（２ ：　８）と用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化して、純粋な 生成物ス旦を白色固体として得た（９７％）。

（ｉｉｉ　）　ス旦（１，７，４ｍＭ）の保護基を飽和塩酸／ジオキサンにより 除去し、そして、Ｎ−メチルモルフォリンの存在下にＯ’Ｃで、Ｂｏｃ−ＤＰｒ ｏ−ＯＮＳｕ（２６，２ｍＭ＞の塩化メチレン溶液によりアシル化した。３時間 後、反応を常法により完了させ、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（３５： ６５）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化して、純粋な、 保護基を有するトリペプチドλ旦を無色の油として得た（９４％）。

（ｉｖ）　活性亜鉛粉を２６（１６，４７ｍＭ）の氷酢酸溶液に添ヵａした。室 温に３時間置いた後、前記亜鉛を濾過して除去し、そのＰ液を蒸留し、そして粗 生成物を酢酸エチル−石油エーテル−酢酸（７４：　２５　：　１）を用いたシ リカフラッシュクロマトグラフィーにより純化して、純粋なトリペプチド２７を 白色固体として得たく９１％）。

ラン（４０ｃ　ｍ’）に溶解し、該溶液に一２０℃で、Ｎ−メチルモルフォリン （１８ｍＭ）およびインブチルクロロホルメート（１６，６ｍＭ）を添加した。

２０分間後、混合物を一５°Ｃで、ジアゾメタン（３５ｍＭ）のエチルエーテル 溶液に添加した。２時間半後、ジアゾメタンλ旦を黄色油として単離した。

（ｖｉ　）　ドライテトラヒドロフランに溶解したジアゾメタンλ８（１５ｍＭ ）を−２０℃で、酢酸エチルに溶解した臭化水素（２２，５ｍＭ）で処理し、続 いて４５分間後に飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。粗生成物を酢酸エチルに より抽出し、酢酸エチル−石油エーテル（１：１）を用いたシリカフラッシュク ロマトグヲブイーにより純化した。純粋なブロモケトンλ旦を白色固体として単 離したく７２％）。

（ｖｉｉ）　ジヘキシルアミン（１，２５ｍＭ＞および炭酸水素ナトリウム（０ ，８ｍＭ）をブロモケトン−２９（０，２３ｍＭ＞のドライテトラヒドロフラン 溶液（５ｃｍ’）に添加した。室温に１８時闇装いた後、０，３Ｍ硫酸水素カリ ウムを反応混合液に添加し、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（３５：６５ ）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。保護基を有す るアミノメチレンゲトン旦旦を黄色の油として単離した（５４％）。

（咄）　アミノメチレンクトン３０（０，１２ｍＭ）の保護基を除去して、実施 例ＤＩ（ｖｉ）に記載の如く純化した。純粋な旦１（ＣＨ−６９４＞を白色固体 （４１ｍｇ＞として単離した。設定条件を、直線勾配２０−８０％、０．１％Ｔ ＦＡ／アセトニトリルから０１％ＴＦＡ／水まで毎分１．５ｍｌで２５分間以上 とした高速製本クロマトグラフィーにより、１１．２分でＤ−＾ｒｇ（５０％） 、１２．５分でし一＾ｒｇ（５０％）の２種類のエピマーの存在が示された。６ Ｎ塩酸による１１０℃７２２時間の加水分解後のアミノ酸分析による結果は、Ｐ ｈｅ、０．９１　；Ｐｒｏ、１．０９であった。

表４の全ての類似物は上記方法で合成した。必要なアミンは、一般的な合成方法 、例えば還元的アミン化およびクルチウス転位により合成した。

実施例■ （ｉ　）　ＨｚＣ（ＣＯＪｃｅ）２（６，８１ｍＭ）を水酸化ナトリウム（５， ６７ｍＭ）のドライテトラヒドロフラン溶液（３０ｃｍ’）で処理した。４５分 間後にブロモケトン１旦（４，５２ｍＭ）を−５℃で添加した。２時間半後に０ ．３Ｍ硫酸水素カリウムを添加し、粗生成物を酢酸エチルにより抽出して、酢酸 エチル−石油エーテル（２：　８）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィ ーにより純化した。純粋なりｏＣ−＾ｒｇ（Ｚ２）ＣＨ２Ｃ）Ｉ（ＣＯｚＴｃｅ ）２３２を無色の油として単離した（８３％）。

（１１）　活性亜鉛をユλ（３，６５ｍＭ）の氷酢酸溶液に添加した。室温に２ 時間半置いた後、前記亜鉛を一過して除去し、そのｆ液を蒸留して二酸旦旦を単 離した。

（ｉｉｉ）　二酸旦」−のトルエン溶液を還流させながら４５分間加熱した。溶 媒を蒸発させて、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル−酢酸（６０：３９：１ ）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。

Ｂｏｃ−＾ｒｇ（Ｚ２）−Ｇｌｙ−ＯＨ、ｊ４を無色の油として単離した（１２ の７０％量）。

（ｉｖ）　トリクロロエタノール（２，８２ｍＭ）、水溶性カルボジイミド（２ ，８１ｍＭ）およびジメチルアミノピリジン（０，１１７ｍＭ）を０℃で。

３４（２，３４ｍＭ）の塩化メチレン溶液（５０ｃｍ’）に添加した。２時間半 後、常法により反応を完了させ、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（８５： １５）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。トリクロ ロエチル誘導体旦を無色の油として単離した（８３％）。

（ｖ）　旦５（１，８５ｒｎＭ）のＢｏａ保護基な飽和塩酸／ジオキサンを用い て除去し、得られた生成物をジイソプロピルエチルアミンの存在下に、塩化メチ レン中のＢｏａ−Ｐｈｅ−ＯＰｆｐ　（６，０４ｍＭ）でアシル化した。２時間 後に常法により反応を完了させ、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（２：　 ８）を用いたシリカクロフラッシュマドグラフィーにより純化した。

純粋な生成物１旦を無色の油として単離したく８５％）。

（ｖｉ　）　旦６（１，５８ｍＭ）のＢｏｃ保護基を飽和塩酸／ジオキサンを用 いて除去し、得られた生成物をジイソプロピルエチルアミンの存在下に、塩化メ チレン中のＢｏａ−ＤＰｒｏ−ＯＰｆｐ　（５、１２ｍＭ）でアシル化した。２ 時間後に常法により反応を完了させ、粗生成物を酢酸エチル−石油エーテル（３ ５：６５）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋 な生成物証１−を無色の油として単離した（７９％）。

（ｖｉｉ）　活性亜鉛粉を３７（１，１３ｍＭ）の氷酢酸溶液に添加した。室温 に２時間半置いた後に前記亜鉛を一過して除去し、そのｒ液を蒸留し、粗生成物 を酢酸エチル−石油エーテル−酢酸（７０：　２９　：　１）を用いたシリカフ ラッシュクロマトグラフィーにより純化した。生成物ｌ旦を無色の油として単離 した（７６％）。

（ｖｕｉ）　保護基を有するクト等配電子体（ｋｅｔｏ　１ｓｏｓｔｅｒｅ）　 ３旦（０，２６ｍＭ＞を、０℃で、Ｐｆｐ−ＯＨ（０，２９ｍＭ）および水溶性 カルボジイミド（０，３１ｍＭ）の塩化メチレン溶液（８ｃ　ｍ’）により２時 間半処理し、そのＰｆｐエステルに転化した。このＰｆｐエステルをジイソプロ ピルエチルアミンの存在下に０℃で、Ｈ−Ｐｒｏ−ＮＨＥｔ、ＨＣｌ塩（０，７ ８ｍＭ）にカップリングした。１８時間後に常法により反応を完了させて、生成 物をクロロホルム−メタノール−酢酸（９７：２：１）を用いたシリカフラッシ ュクロマトグラフィーにより純化した。生成物旦を無色の油として単離した（９ １％）。

（ｉｘ）　Ｍ供物３９（０，２３ｍＭ＞と含有し保護基を有するクト等配電子体 の保護基を、実施例Ｉ［［（Ｖｉ）に記載の如く除去した。純粋な４０（ＣＨ− ５９５）を白色固体（４０ｍｇ）として単離した。設定条件を直線勾配置０−５ ０％、０，１％ＴＦＡ／アセトニトリルから０．１％ＴＦＡ、’水まで毎分１． ５ｍｌで２５分間以上とした窩速液体クロマトグラフィーにより、１０．１分で Ｄ−＾ｒｇ（４６％）、１１，７分でＬ−＾ｒｇ（５４％）の２種類のエピマー の存在が示された。６Ｎ塩酸による１５０℃／１，５時間の加水分解後のアミノ 酸分析による結果は、Ｐｈｅ、０．９１　；　Ｐｒｏ、　１．０９表５の全ての 類似物は上記方法により合成した。

実施例■ ４５　Ｈ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−＾ｒｇ−Ｃｈｇ−ＮＨｚ　（反応式シェイム■参 照）（ｉ）　Ｂｏａ−Ｐｈｇ−ＯＨ（１９，９ｍＭ＞を酢１ｍ／水（９：１，１ ００ｃｍ５）に溶解し、４．２２ｋｇ／ｃｍ”（６０ｐ、ｓ、ｉ、）の圧力下で ３８闇かけて、Ｒｈ／Ｃにより水素化した。触媒を一過して取り除き、溶媒を除 去してＢｏａ−Ｃｈｇ−ＯＨ４ユを得た（１００％）。

（ｉｉ）　水溶性カルボジイミド（４、１ｍＭ）および１−ヒドロキシベンゾト リアゾール（４，３ｍＭ）を室温で、４Ｎ３．９ｍＭ）の塩化メチレン／ジメチ ルホルムアミド（２：１）溶液（６０ｃｍ’）に添加した。３０分間後、前記溶 液に３５％アンモニア溶液（０，８ｃｍりを添加した。室温にさらに３時装置い た後、常法により反応を完了させ、そしてエタノールから生成物を析出させて純 アミド生λを白色固体として得たく６０％）。

（ｉｉｉ　）　生λ（０，７７ｍＭ）のＢｏａ基を飽和塩酸／ジオキサンにより 除去して、アミド主１を白色固体として得た（１００％）。

（ｉｖ＞　保護基を有するトリペプチドλヱ（０，３８ｍＭ＞をジメチルホルム アルデヒド（５ｃｍ３）に溶解した。０℃で、１旦（０，７６ｍＭ）、１−ヒド ロキシベンゾトリアゾール（０，７６ｍＭ）、水溶性カルボジイミド（０，４６ ｍＭ＞、およびＮ−メチルモルフォリンを添加した。室温に１８時間装いた後、 常法により反応を完了させ、生成物をクロロホルム／メタノール（９９：１）を 用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な、保護基を 有するテトラペプチド生まを白色固体として単離した（６９％）。

（Ｖ）　保護基を有するテトラペプチド４４（０，２７ｍＭ）の保護基を除去し 、実施例１［［（ｖｉ）に記載の如く純化した。純粋な１旦（ＣＨ−６４０）を 白色固体（５８ｍｇ）として単離した。設定条件を直線勾配置０−５０％、０． １％ＴＦＡ／アセトニトリルから０．１％ＴＦＡ／水まで毎分１．５ｍｌで２５ 分閏以上とした高速液体クロマトグラフィーにより、１４．２分に一つのピーク が検出された。６Ｎ塩酸による１１０℃７２２時間の加水分解後のアミノ酸分析 による結果は、＾ｒｇ、０．９６　；Ｐｈｅ。

１．００　；Ｐｒｏ、０．９５であった。

表６の全ての類似物は、上記方法または一般的なペプチドカップリングの方法論 ［Ｍ　、Ｂｏｄａｎｓｋｙおよび＾、Ｂｏｄａｎｓｋｙ　、ペプチド合成の実践 （Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆＰｅｐｔｉｃｌｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）、 　Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、　１９８４］により合成した。

実施例■ ４７　Ｈ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−＾ｒｇ−Ｎ［（ＣＨｚ）ｓｃＨｚ］（ＣＨｚ）＊ Ｃｈ　（反応式シェイム■参照）（ｉ＞　保護基を有するトリペプチドスヱ（０ ，３２ｍＭ）をジメチルホルムアミド（５ｃｍ’）に溶解し、０℃で、ＨＮ［（ Ｃ１（２）５ＣＨ１］（ＣＨ２）３Ｃｈ　（０、９６ｍＭ）、１−ヒドロキシベ ンゾトリアゾール（０，６４ｍＭ）、水溶性カルボジイミド（０，３８ｍＭ＞お よびＮ−メチルモルフォリンを添加した。

室温に１８時時間−た後、常法により反応を完了させ、生成物を酢酸エチル／ヘ キサン（４：６）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した 。アミド旦を無色の油として単離した（３２％）。

（ｉｉ　＞　保護基を有するトリペプチドアミド４６（０，１ｍＭ）の保護基を 除去し、これを実施例ＩＩＩ（ｖｉ）に記載の如く純化した。純粋な４７（ＣＨ −９８５）を白色固体（１７ｍｇ）として単離した。設定条件を直線勾配４０→ ９０％、０．１％ＴＦＡ／アセトニトリルから０．１％ＴＦＡ／水まで毎分１． ５ｍｌで２５分間以上とした高速液体クロマトグラフィーにより、１０．７分に 一つのピークが検出された。６Ｎ塩酸による１１０℃で２２時間の加水分解後の アミノ酸分析による結果は、Ｐｈｅ　。

１．０１　；Ｐｒｏ、０．９９であった。

表７の全ての類似物は上記方法により合成した。必要なトリペプチド前駆体はス ヱと同様にして、または一般的なペプチドカップリングの方法論ＣＮ、Ｂｏｄａ ｎｓｋｙおよびＡ、Ｂｏｄａｎｓｋｙ　、ペプチド合成の実践（Ｔｈｅ　Ｐｒａ ｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）　。

Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌｍｇ、　１９８４］により合成しな、必要なアミン は、商業的に入手するか、あるいはクロチウス転位により合成した。１旦１のた めの”Ｂｕ−ＤＰｒｏ−ＯＨは還元的アミン化により合成した６ 叉ＥＫＥ／ｘ４脇ユ （化合物証の合成） 叉座籾２五乙Ａ工 （化合物エユの合成） 区応式２五乙ムユ （化合物上ヱの合成） Ｈ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−＾ｒｇ−Ｃ）［２Ｓ（ＣＨｚ）　＜ＣＬ区皮式之王乙Ａ ＴＩ／ （化合物λ旦の合成） ２゜ 又肋心ｙｘ４１−Ｖ （化合物証１の合成） Ｈ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−＾ｒｇ−ＣＨＪ［（ＣＬ）ｉｃＨｚｈ叉肋ｉ　’ｙ　ｘ 　４脇ユ （化合物ま旦の合成） 区座犬２玉乙為１ （化合物ま旦の合成） 反応式シェイム■ （化合物証の合成） 区座入之五乙み■ （化合物４旦の合成） Ｂｏａ−＾ｒｇＩＬＯＨ 区応式之王乙みＸ （化合物証の合成） Ｈ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−＾ｒｇ−ＣＨ。

又皮茎之五乙み■ Ｈ−ＤＰｒｏ−Ｃｈａ−＾ｒｇ−ＣＯ２Ｎ’Ｂｕ２区応犬２玉乙ＡＸ［ （化合物二重の合成） ＣＨｚＣＩｚ／＾ｃｏｉｌ　ｌ１ （続く） ヌ１シ（ン五ヨｌ包双（続き） 又座式之工乙みＸＩ［［ （化合物証１の合成） Ｈ−ＤＰｒｏ−Ｐｈｅ−＾ｒｇ−ＣＨ２０（ＣＩ（２）ｓＣ）ｌｉルび２王Ｌす ｌ （化合物Σ旦の合成） 筐思贅語 Ａｂｎ　３−アザビシクロ［３，２，２コーノナンＡｃ　アセチル ＡｃＯＨ酢酸 Ａｄａ　アダマンチルアラニン Ａｈａ　２−アミノヘキサン酸（ノルロイシン）Ｂｏｃ　第三ブチロキシカルボ ニル Ｂｕ　ブチル ｃｈ　シクロヘキシル Ｃｈａ　シクロへキシルアラニン Ｃｈｇ　シクロへキシルグリシン Ｃｐｒ　シクロプロピル ＤＩＥＡ　ジイソプロピルエチルアミンＤＭＡＰ　４−ジメチルアミノ−ピリジ ンＤＭＦ　ジメチルホルムアミド ＥｔＯＡｃ　酢酸エチル ＦＡＢ　高速原子衝撃 ４−Ｆｐｈ４−フルオロフェニルアラニンＨｃｈ　ホモシクロへキシルアラニン ＨＯＢｔ　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールｈｐｌｃ　高速液体クロマトグラ フィー）１ｙｐ　４−ヒドロキシプロリン （Ｈｙｐ　トランス−４−ヒドロキシプロリンＫ　ケト等配電子体−ＣＯＣＨ２ − Ｍｅ　メチル ＭｅＣＮ　アセトニトリル ＭｅＯＨメタノール ｍｐｌｃ　中圧（予備的）液体クロマトグラフィーＮａｌ　ナフチルアラニン ＮＭＭ　Ｎ−メチＩレモＩレフオリン １”Ｊｐｇ　ネオペンチルグリシン ○ＮＳｕ　ヒドロキシスクシンイミド Ｐｅｔｒｏｌ　石油エーテル　沸点範囲６０〜８０℃Ｐｆｐ　ペンタフルオロフ ェニル Ｐ　ｈ、　ｅ　−４Ｎ　Ｏ２４−ニトロフェニルアラニンＰｈｇ　フェニルグリ シン Ｐｉｃ　ピペコリン酸 Ｓａｒ　サルコシン（Ｎ−メチルグリジン）ＴＢＡＦ　テトラブチルアンモニウ ムフルオリドＴＢＤＭＳ　第三ブチルジメチルシリルＴ　ｃ　ｂ　ｏ　ｃ　（１ −ジメチＩレートリクロロメチル）エトキシカｌレボニｌしＴｃｅ　２，２．２ −トリクロロエチルＴｈａ　３，３．５−トリメチ！しへキサヒドロアゼビル（ −ａｚｅｐｙｌ）ＴＨＦ　テトラヒドロフラン ｔｉｃ　薄層クロマトグラフィー ｗ　ｓ　ｃ　ｄ　水溶性カルボジイミドＺ　ベンジルオキシカルボニル Ｎｏｒ　ノルアルギニン 、′。

標準的手法を用いて、化合物の下記活性に関する試験管内試験を行った＝（ａ） 　ヒト組織カリクリレイン、血漿カリクリレイン、ならびに、色素基質（ｃｈｒ ｏｍｏｇｅｎｉｅ　５ｕｂｓｔｒａｔｅｓ）　Ｓ−２２６６、Ｓ−２３０２およ びＳ−２２６６を加水分解するマスト細胞トリプターゼ、それぞれの阻害［ヨハ ンソンらの方法（Ｊｏｂｉｎｓｏｎ、　Ｈ，Ｔ、、　ｅｔ　ａｌ、、　ｒｎｔ、 　Ｊ、　Ｔｉ５ｓ、　Ｒｅａｃ、、　１９８６．８．１８５−１９２）を改変し て用いた］、一連の測定は、種々の異なる阻害剤濃度および少なくとも２種の異 なる基質濃度を用いて実施した。阻害定数Ｋｉ　は、ディクソンプロット側、　 Ｄｉｘｏｎ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｊ、、　１９５３．５５．１７０）を用いて 、図式的に測定した。

（ｂ）　組織および血漿カリクリレイン、それぞれによる低分子量または葛分子 量キニノーゲンからのキニン放出の阻害、一連の測定は、２種の基質濃度を用い て実施した。活性は、背当たりに放出されたキニン量として計算したが、該キニ ン放出量はポリクローナル抗体を用いる放射性免疫検定法により測定した。阻害 定数Ｋｉ　はディクソンプロットを用いて図式的に測定した。

表１〜９の全ての例示化合物は、色素検定法（ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｅ　ａｓｓ ｅｙ）において、一つまたは全ての試験酵素に対して１０−ｇ〜ｌＯ”Ｍの範囲 のＫｉ値を有していた。

生体内における活性は、定評のある、感作テンジクネズミを用いる喘息の薬理学 的モデルにより試験した。異なる化学的種顕を呈するこれらの阻害剤の選択は、 急性相応答およびその後の相における反応の両方を非常に有効にブロックし、そ の効力が喘息治療に現在用いられている局所ステロイド想および０２作用薬の効 力と同等であるか、またはそれらよりも優れていることを証明した。

本発明の化合物を薬剤として使用する際、その投薬方法に重大な制限はない。

本発明の酵素阻害剤は、製薬学における全ての従来法により製剤することができ る０本発明の酵素阻害剤は、例えば血管内注射、筋肉内注射、点滴注入、経口投 与、呼吸吸入、点眼、点鼻、および外皮処理を含む、従来のあらゆるやり方で適 用することができる。投薬量に重大な制限はないが、適切な投薬量は、患者１日 当たり１〜１０００ｍｇである。

国際調査報告 フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３７／６４　 ＡＢＦ　８３１４−４ＣＡＢＶ　８３１４−４Ｃ ＣＯ７Ｋ　５１０６　Ｚ　８９３０−４Ｈ５／１０　ＺＮＡ　８０１８−４Ｈ （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ 、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ、 　ＤＫ。

ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、ＭＣ， ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ、ＳＤ、　ＳＥ、　ＳＵ、　ＵＳ Ｉ （７２）発明者　工ヴアンズ、デイヴイッド・マイケルイギリス国、ニスオー２ ・１エイチエツクス　ハンプシャー、サザンプトン、セント・デニーズ、アゾレ イド・ロード　１１４（７２）発明者　ジョーンズ、デイヴイッド・マイケルイ ギリス国、ニスオー５１・６ビーワイ　ハンプシャー、ニア・ロムジー、ウェス ト・メロウ、スラブ・レイン、サンデュウ （番地なし）

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．最適には６ペプチド鎖のサイズを越えず、次式で表されるキニノゲナーゼ阻 害剤： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＡおよびＢは、ジペプチド結合を形成する同一のまたは異なる（アミノアシル類 似物を含む）アミノアシル［その際、Ａのアミノ酸は任意に（水酸基以外の）末 端基を有し、また（Ｄ型であることが好ましいが、）どのアミノ酸またはイミノ 酸残基であってもよく、そしてＢのアミノ酸はプロリンまたはプロリン類似物以 外のＤ型またはＬ型親油性アミノ酸残基である］、もしくは前記ジペプチド結合 の立体配座類似物を形成する同一のまたは異なる（アミノアシル類似物を含む） アミノアシル［その際、ペプチド連鎖は、−ＣＨ３−ＮＨ−（“還元”）、−Ｃ Ｈ（ＯＨ）−ＣＨ２−（“ヒドロキシ”）、−ＣＯ−ＣＨ２−（“ケト”）、− ＣＨ２−ＣＨ２−（“炭化水素”）または他のペプチド連鎖の立体配座擬態物で 置換されている］であり、次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ において、側鎖Ｒ１は（好ましくはＬ型の）アミノ酸またはアミノ酸類似物であ り、Ｒは水素または低級アルキル（炭素数１〜４）またはＣ■であるか、もしく は−Ｎ（Ｒ）−を含むペプチド連鎖が上記立体配座の擬態物となるように置換さ れ、 Ｙは、好ましくは（ＡまたはＢが、好ましくはＡであればＤ型、ＢであればＬ型 の、シクロヘキシルアラニンであるときに）水素、または低級アルキル（炭素数 １〜２０）またはフロロアルキル（炭素数２〜１２）から選択される結合補強基 またはカルボニル活性化基；置換されたオキシメチレン；チオメチレン；スルホ キシメチレン；スルホニルメチレン：アミノメチレン；ヒドラジノメチレン；− ＣＨ２−Ｈｅｔ（Ｈｅｔが置換された、または置換されない複素環である）；置 換されたアミノ（しかし、得られる化合物が第二アルキルアミドである場合には 、Ｂはフェニルアラニンであってはならない）；アミノ酸基またはそのエステル またはアミド：Ｂが粗大な親油性非芳香族アミノ酸、例えばシクロヘキシルアラ ニン、［Ａｌａ　Ｌｅｕ　Ｉｌｅ　Ｖａｌ　Ｎｖａ　Ｍｅｔ　ＮｌｅＰｈｅ　Ｔ ｙｒ　Ｔｒｐ　Ｎａｌ（１）ではない］アダマンチルアラニンでなければならな い場合には、カルボキシ化した第二アミドまたは第一アミド；第三カルボキシア ミド；カルボキシアルキル基またはそのエステルまたはアミドのいずれかを表す 。
2. ２．前記Ａが、イミノ酸（例之ばＤ型プロリン、またはピペコリン酸、アゼチジ ンカルボン酸等のプロリン類似物）；親油性アミノ酸（例えばＤＰｈｅ、ＤＣｈ ａ、ＤＣｈｇ）；強塩基性アミノ酸（例えばＤ−Ａｒｇ、あるいはアミジノーま たはグアニジノフェニルアラニン等のＡｒｇ同族物または類似物）；または、そ れらのアミノ酸のＮ−アルキル誘導体、あるいは（ベンジルを含む）Ｃα−アル キル誘導体から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. ３．前記Ｂが、Ｌ−Ｐｈｅ、Ｌ−Ｃｈａ、Ｌ−ａＮａｌ、Ｌ−Ｔａｌ、Ｌ−（４ Ｆ）Ｐｈｅ、Ｌ−（ＮＭｅ）Ｐｈｅまたは他の置換されたフェニルアラニン類： または、それらのアミノ酸のＮ−アルキル誘導体あるいは（ベンジルを含む）Ｃ α−アルキル誘導体の中から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
4. ４．前記Ｒ１が、３−グアニジノプロピルまたは別のグアニジノアルキル基、（ あるいはアミジノアルキルまたはアミノアルキル基）、また、パラまたはメタ置 換されたグアニジノベンジルまたはアミジノベンジル、もしくは保護された上記 基から選択され；任意には塩基性窒素が（メタノール、エタノール、またはその 他により）アルキル化されている、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. ５．請求項１に記載したＹの性質に関する条件に従い、以下の内のいずれかのＹ が選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物；Ｙは水素またはフルオ ロアルキルを含むアルキルであり、Ｙ＝−ＣＨ２Ｑ、 式中、Ｑ＝−ＱＲ２または−ＳＲ２または−ＳＯＲ２または−ＳＯ２Ｒ２または −ＮＨＲ２または▲数式、化学式、表等があります▼または−Ｄ］、ここで、− Ｄ］、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は後述の如くであり、▲数式、化学式、表等があり ます▼または−ＣＨ２ＣＨＲ６ＣＯ−Ｄ］、 ここで、−Ｄ］、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は後述の如くであり、Ｙはアミノアシル 、あるいは置換されたアミドまたはヒドラジドを形成する基であり、 Ｙはα−ケトアミド、−ＣＯＲ９または−ＣＯ−Ｄ］または▲数式、化学式、表 等があります▼を形成する基であり、およびここで、さらに； Ｒ２は、アルキル、またはアリールを含む置換されたアルキル、またはアりール アルキル、およびＲ３がフルオロアルキルであるときには−ＣＨ２Ｒ３を表し、 Ｒ４およびＲ５は、双方共に水素とならなければ、同一であっても異なっていて もよく、水素または炭素数１〜２０のアルキル（これはさらに置換されてもよい ）、アシルまたはアルキルスルホニルを表し、−Ｄ］は、任意に不飽和であり、 および任意にさらに別の原子および置換基を有する（ＤがグループＩＶ中の窒素 または炭素、およびグループＶＩおよびＸ中の窒素である）複素環を表し、 Ｒ６は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミ ノカルボニルを表し、 Ｒ９は、−ＮＨ２自体またはそのアルキル化されたもの、あるいはアミノアシル を表す。
6. ６．請求項１に記載したＹの性質に関する条件に従い、以下の内のいずれかのＹ が選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物；グループＩ Ｙは、水素；分枝したアルキルを含むアルキル（炭素数１〜２０）；アリールア ルキル：またはシクロアルキル（炭素数１〜２０）；ペルフルオロアルキルまた は部分的に弗素化されたアルキル（炭素数２〜１２）；［例Ｙ＝Ｍｅ；−ＣＨ（ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２；−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２− シクロヘキシル：−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３；−ＣＦ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３］ である； グループＩＩ Ｙは、−ＣＨ２ＱＲ２［その際ＱはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、Ｒ２はアルキ ル、分枝したアルキルまたはアシル（炭素数１〜１２）］；またはシクロアルキ ル（炭素数１〜２０）；またはアリールまたはアリールアルキル；あるいは−Ｃ Ｈ２−Ｒ３［その際Ｒ３は分枝した、または分枝していないペルフルオロアルキ ルまたは部分的に弗素化されたアルキル（炭素数１〜１２）］である； グループＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ 同一または異なるＲ４とＲ５は、アルキル、分枝したアルキル、シクロアルキル 、アシル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル（カルボキシル基はさらに 誘導されてアミノ酸またはジペプチドとエステルまたはアミドを形成していても よい）、カルバモイル、スルハモイル、Ｎ−ジアルキルアミノ−、アリルアルキ ル、フルオロアルキルを含むハロアルキル、シアノアルキル、アルコキシアルキ ル、ヒドロキシアルキル、メルカプトアルキル、アミノアルキル、およびこれら の誘導体、例えばエステル、アミドおよびチオエステル；あるいはＲ４またはＲ ５のどちらか一つが水素である：グループＩＶ Ｙ＝−ＣＨ２−Ｄ］ 式中、Ｄは窒素または炭素であり、および−Ｄ］は飽和または不飽和の複素環あ るいはそれぞれが５〜８員環である２環系であり、他の異質原子（Ｎ、Ｓ、Ｏ） が存在していてもよく、また、炭素または窒素が任意にアルキル、分枝したアル キル、シクロアルキル、カルボキシアルキル、（炭素に接している）カルボキシ 、アミノ、アルコキシ、アルコキシメチル、あるいはカルボニルとして（炭素） または相互作用に有益な別の基により置換されていてもよい； グループＶ Ｙ＝−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＯＮＲ４Ｒ５式中、Ｒ４およびＲ５はグループＩＩ Ｉで定義した通りであり、Ｒ６は、水素、低級アルキル、分枝したアルキル、シ クロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノカルボニ ルである；グループＶＩＹ＝−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ６）ＣＯＤ］ Ｒ６はグループＶで定義した通りであり、また、−Ｄ］は（Ｄ＝窒素とならない 以外は）グループＩＶで定義した通りである；グループＶＩＩ ＹはＬ型またはＤ型の、アミノ酸残基または全ての（第二または第三）アミドま たはそれら残基のエステル。好ましい残基は脂肪親和性アミノ酸の残基、例えば ノルロイシン、シクロヘキシルアラニン、ホモシクロヘキシルアラニン、シクロ ヘキシルグリシン、第三ブチルグリシンである；グループＶＩＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ７は（Ｒ８がカルボキシルアルキルまたはカルボキシルアルキル誘導体以外で あり、かつＢがフェニルアラニンでないときに）水素；あるいはアルキル、分枝 したアルキル（炭素数１〜１２）、シクロアルキル（炭素数１〜２０）；カルボ キシアルキルまたはビス（カルボキシル）アルキル、これらはカルボキシル基で 、例えばアミノ酸（好ましくはアルギニン）または置換されたアミンと、アミド を形成するように誘導されていてもよい；Ｎ′−ジアルキルアミノ；Ｎ′−アル キルアミノ−であり； Ｒ８は水素以外のＲ７が取り得る基の中から選ばれる基であり、Ｒ７と同一であ っても、異なっていてもよい； グループＩＸ Ｙ＝−ＣＯ−Ｒ９［ただし、Ｂが粗大な親油性非芳香族アミノ酸またはそのＮα アルキル（炭素数１〜４）誘導体（例えばシクロヘキシルアラニン、しかしＡｌ ａ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｎｖａ、Ｍｅｔ、Ｎｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒ ｐ、Ｎａｌ（１）およびこれらのＮ′−メチル誘導体は除く）であるときのみ］ 。Ｒ９はＮＨ２、Ｎ′−アルキルアミノ（ここで、アルキル基は分枝アルキルお よび／またはシクロアルキルを包含する）；アミノ酸残基である；グループＸ Ｙ＝−ＣＯ−Ｄ］ −Ｄ］は、Ｄが窒素とならない以外はグループＩＶで定義した通りである；グル ープＸＩ Ｙ＝−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５ Ｒ４およびＲ５は、水素とならない以外はグループＩＩＩで定義した通りである 。
7. ７．本明細書の表１〜９に明確に記載したうちの、いずれか一つの化合物。
8. ８．最適には６ペプチド鎖またはそれよりも小さいサイズのペプチドまたはペプ チド類似物であるキニノゲナーゼの有効量を、炎症等の状態に苦しんでいるかま たはその状態になる危険のある患者に、局所的あるいは全身的に投与することを 含む、炎症または本明細書中に適応症（１）〜（６）として挙げたその他の状態 、特にアレルギー性炎症の状態の（予防的治療を含む）治療方法。
9. ９．キニノゲナーゼ阻害剤、例えばマスト細胞トリプターゼ阻害剤の有効量を、 喘息のアレルギー性炎症相に苦しんでいるかまたはその状態になる危険のある患 者に、局所的あるいは全身的に投与することを含む、喘息のアレルギー性炎症相 の治療方法。
10. １０．請求項８に記載の状態、特にアレルギー性炎症状態およびとりわけ請求項 ９に記載の喘息を局所的または全身的に（予防的治療も含めて）治療するために 、有効量のキニノゲナーゼと医薬学的に許容な希釈剤または担体を組み合わせて 薬剤を組成することを含む、薬剤の製剤方法。
11. １１．前記阻害剤が請求項１〜７のいずれかに記載の化合物である、上記の治療 方法または薬剤の製剤方法。