CN107011217B - 一类脂溶性5-氨基酮戊酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一类脂溶性5-氨基酮戊酸衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类脂溶性5‑氨基酮戊酸衍生物及其制备方法和应用，结构式如下：

Description

一类脂溶性5-氨基酮戊酸衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学制药领域，特别涉及一类脂溶性5-氨基酮戊酸衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
光动力疗法(Photodynamic therapy,PDT)是一种联合应用光敏剂及相应光源，通过光动力学反应选择性破坏病变组织的临床治疗手段，PDT开创于20世纪70年代，近年来由于光敏物质等的发展和进步，其已逐步成为治疗肿瘤的基本手段之一。PDT是以光、光敏剂和氧的相互作用为基础的一种新的疾病治疗手段；将光敏剂(光动力治疗药物)输入人体，在一定时间后，以特定波长的光照射肿瘤部位，通过一系列光化学和光生物学反应，在分子氧的参与下，产生单态氧和/或自由基，氧化破坏组织和细胞中的各种生物大分子，使肿瘤细胞发生不可逆的损伤，最终使细胞死亡，达到治疗目的。
自从1990年加拿大学者Kennedy首次把5-氨基酮戊酸(5-ALA)应用于肿瘤消融疗法以来，5-ALA已逐渐成为临床最常用的光敏剂，是一种内源性光动力治疗药物(J.Photochem.Photobiol.B.,1990,6:143-8)。5-ALA作为一种前药，本身并没有光动力活性，而是在体内通过生物合成的循环途径生成胆色素原(PBG)，并进一步转化成具有光动力活性的原卟啉(PpIX)。它用于光动力学疗法来治疗基底细胞癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、尖锐湿疵，获得了较满意的治疗效果，因此越来越被人们所接受。5-ALA的主要缺点是自身的亲水性太高，在生理pH条件下是两性离子，严重影响了它通过细胞膜和细胞间隙，限制了其被细胞吸收(J.Med.Chem.,2000,43:4738-4746)。为了提高药物的对组织的选择性和穿透能力，有学者对5-ALA进行了结构修饰，制成在体内易降解代谢成原卟啉(PpIX)的前药，如采用羧基端的酯化来增强其脂溶性(J.Med.Chem.,2008,51:7356-7369；J.Photochem.Photobiol.B:Biol.,2000,54:72-80)。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一类脂溶性5-氨基酮戊酸衍生物及其制备方法和应用，该衍生物结构明确，制备方法简便，生物活性实验结果表明其在医药领域具有良好的应用前景。
本发明提供了一类脂溶性5-氨基酮戊酸衍生物，所述衍生物的结构式如下：
其中，R为-(CH2)nCH3，n＝0-7；
-CH(CH3)(CH2)nCH3，n＝0-5；-(CH2CH2O)nCH3，n＝1-3或者-CH2C6H5。
本发明还提供了一类5-氨基酮戊酸衍生物的制备方法，包括：
将化合物II和Cbz-L-苯丙氨酸溶解在有机溶剂中，加入碱和HBTU，0-60℃下搅拌反应0.5-24h，减压浓缩除去有机溶剂，柱层析洗脱分离后得到5-氨基酮戊酸衍生物；其中，化合物II的结构式为R为-(CH2)nCH3，n＝0-7；-CH(CH3)(CH2)nCH3，n＝0-5；-(CH2CH2O)nCH3，n＝1-3或者-CH2C6H5；化合物II和Cbz-L-苯丙氨酸的摩尔比为1:0.5-2。
所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、乙二醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚中的一种或几种；化合物II与有机溶剂的比例为1mmol:5-20ml。
所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、钠氢、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲酸钠、乙酸钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇钠、正丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种；化合物II与碱的摩尔比为1:0.5-5。
所述化合物II与HBTU的摩尔比为1:0.5-5。
所述柱层析洗脱分离所用的填充剂为硅胶，洗脱剂为体积比1:1–100:1的乙酸乙酯与甲醇或二氯甲烷与甲醇的混合溶剂。
本发明还提供了一类5-氨基酮戊酸衍生物的应用，应用于光动力药物的制备。
本发明的反应方程式如下：
本发明将苄氧羰基(Cbz)-L-苯丙氨酸与5-氨基酮戊酸的衍生物相连接，制备了系列脂溶性5-氨基酮戊酸衍生物。该类化合物通过对5-氨基酮戊酸的羧基端酯化，增强了化合物的脂溶性；同时，由于5-氨基酮戊酸的体内转运涉及到寡肽转运蛋白(PEG-1,PEG-2)和β-丙氨酸转运系统(BETA)，酰胺键的水解也有特定的酰胺水解酶，因此在5-氨基酮戊酸的氨基端引入L-氨基酸形成假肽类结构，可有效地提高药物的细胞摄取度，从而表现出更好的药学性能。药理实验表明该系列化合物能够显著提高细胞中的原卟啉(PpIX)浓度，具有发展为光敏药物的潜力。
有益效果
本发明化学性质稳定，结构单一且制备简便，且具有很强的光动力活性，可用于肿瘤、视网膜黄斑变性、光化性角化病、鲜红斑痣、尖锐湿疣等疾病的光动力治疗，在一定波长激光激发下，能够显著提高细胞中的原卟啉浓度，从而具有发展为光动力新药的前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
5-((2’-苄氧羰基氨基)-L-苯丙酰基)氨基-4-氧代戊酸甲酯的制备：
在50mL的圆底烧瓶中，将5-氨基酮戊酸甲酯盐酸盐(1.0g,5.5mmol)、Cbz-L-苯丙氨酸(1.64g,5.5mmol)与HBTU(1.7g,4.49mmol)溶解在DMF(10mL)中，再加入DIPEA(2.0mL,11.5mmol)，在24℃下搅拌6h。减压浓缩除去溶剂，用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v/v＝50:1)，得到白色固体5-((2’-苄氧羰基氨基)-L-苯丙酰基)氨基-4-氧代戊酸甲酯1.95g，收率83.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.34(s,3H),7.38–7.27(m,2H),7.19(s,5H),6.73(s,1H),6.24(s,1H),5.87(d,J＝12.3Hz,1H),5.19(t,J＝7.0Hz,1H),4.62(d,J＝12.4Hz,1H),4.23(d,J＝12.4Hz,1H),3.75–3.62(m,2H),3.63(s,3H),3.31(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.06–2.91(m,2H),2.46–2.37(m,1H),2.32(dt,J＝12.2,4.2Hz,1H).ESI-MS m/z:427.2[M+H]+。
实施例2
5-((2’-苄氧羰基氨基)-L-苯丙酰基)氨基-4-氧代戊酸正己酯的制备：
在50mL的圆底烧瓶中，将5-氨基酮戊酸正己酯盐酸盐(1.0g,3.97mmol)、Cbz-L-苯丙氨酸(1.19g,3.97mmol)与HBTU(1.7g,4.49mmol)溶解在DMF(10mL)中，再加入DIPEA(1.5mL,8.6mmol)，在24℃下搅拌6h。减压浓缩除去溶剂，用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇(v/v＝100:1)，得到白色固体5-((2’-苄氧羰基氨基)-L-苯丙酰基)氨基-4-氧代戊酸正己酯1.60g，收率81.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.34(s,3H),7.37–7.29(m,2H),7.19(s,5H),6.36(d,J＝12.3Hz,1H),6.24(s,1H),5.63(d,J＝12.4Hz,1H),5.52(t,J＝7.0Hz,1H),4.77(d,J＝12.2Hz,1H),4.08(td,J＝12.4,2.3Hz,1H),4.01–3.91(m,1H),3.64(ddd,J＝12.3,9.8,2.1Hz,1H),3.42(d,J＝12.4Hz,1H),3.17(dd,J＝12.4,6.9Hz,1H),2.99–2.87(m,2H),2.62(ddd,J＝12.3,6.6,2.1Hz,1H),2.46(ddd,J＝12.3,6.6,2.1Hz,1H),1.38–1.26(m,1H),1.23–1.08(m,5H),1.07–0.96(m,1H),0.89(t,J＝7.9Hz,3H).ESI-MS m/z:497.2[M+H]+。
实施例3
5-((2’-苄氧羰基氨基)-L-苯丙酰基)氨基-4-氧代戊酸苄酯的制备：
在50mL的圆底烧瓶中，将5-氨基酮戊酸苄酯盐酸盐(1.0g，3.88mmol)、Cbz-L-苯丙氨酸(1.16g，3.88mmol)与HBTU(1.7g，4.49mmol)溶解在DMF(10mL)中，再加入DIPEA(2.0mL,11.5mmol)，在25℃下搅拌6h。减压浓缩除去溶剂，用硅胶柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷:甲醇(v/v＝100:1)，得到白色固体5-((2’-苄氧羰基氨基)-L-苯丙酰基)氨基-4-氧代戊酸苄酯1.53g，收率78.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:7.38–7.27(m,10H),7.19(s,5H),6.73(s,1H),6.40(d,J＝12.4Hz,1H),6.24(s,1H),5.53(d,J＝12.4Hz,1H),5.41(t,J＝7.0Hz,1H),4.82(dd,J＝30.4,12.4Hz,2H),4.40(d,J＝12.5Hz,1H),3.55(d,J＝12.3Hz,1H),3.47(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),3.36(ddd,J＝12.5,3.9,2.2Hz,1H),3.12(dd,J＝12.4,7.0Hz,1H),2.68(ddd,J＝12.3,3.8,1.8Hz,1H),2.36(td,J＝12.5,2.0Hz,1H),2.22(td,J＝12.5,1.8Hz,1H).ESI-MS m/z:503.2[M+H]+。
实施例4
光敏剂对人肝癌细胞系SMMC-7721的光动力抗增殖实验
受试细胞：人肝癌细胞SMMC-7721
受试药物：5-((2’-苄氧羰基氨基)-L-苯丙酰基)氨基-4-氧代戊酸甲酯(以下简称光敏剂1)，5-((2’-苄氧羰基氨基)-L-苯丙酰基)氨基-4-氧代戊酸正己酯(以下简称光敏剂2)，5-((2’-苄氧羰基氨基)-L-苯丙酰基)氨基-4-氧代戊酸苄酯(以下简称光敏剂3)，5-氨基酮戊酸盐酸盐(对照化合物，上海先辉医药科技有限公司提供，以下简称光敏剂4)。
光源：XD-635AB型激光器；SD2490型激光功率测量仪。
光动力抗肿瘤细胞增殖作用实验：
将处于对数生长期的细胞用胰酶消化后，完全培养基重悬成细胞悬液，随之将其接种于96孔板，每孔100μL，置于37℃5％CO2培养箱培养，24h后加入光敏剂；光敏剂药物孵育5h后进行光照(功率10mW/cm2，波长635nm，光剂量16J/cm2)；照光后每孔加入200μL新鲜的培养液继续避光培养24h，进行MTT检测。培养终止前4h加入10μL 5mg/mL的MTT，吸除培养液后加100μL DMSO终止反应，酶标仪570nm检测OD值。实验重复三次。实验结果见表1，结果发现光敏剂1，光敏剂2，光敏剂3对人肝癌细胞系SMMC-7721有抗增殖作用，生物活性优于对照药物光敏剂4。
表1化合物对人肝癌细胞SMMC-7721增殖抑制作用
化合物 药物浓度(mM) 光照剂量(J/cm2) 抑制率(％)
光敏剂1 0.2 16 80.53±0.79***
光敏剂2 0.2 16 83.54±0.95***
光敏剂3 0.2 16 87.28±1.33***
对照药物光敏剂4 0.2 16 72.13±0.98ΔΔΔ
空白对照 0 0 --
***P<0.001与对照药物光敏剂4；
ΔΔΔP<0.001与空白对照。

Claims (7)

1.一类脂溶性5-氨基酮戊酸衍生物，其特征在于：所述衍生物的结构式如下：
其中，R为-(CH2)5CH3或者-CH2C6H5。
2.一类如权利要求1所述的脂溶性5-氨基酮戊酸衍生物的制备方法，包括：
将化合物II和Cbz-L-苯丙氨酸溶解在有机溶剂中，加入碱和O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐HBTU，0-60℃下搅拌反应0.5-24h，减压浓缩除去有机溶剂，柱层析洗脱分离后得到5-氨基酮戊酸衍生物；其中，Cbz代表N-苄氧羰基；化合物II的结构式为
R为-(CH2)5CH3或者-CH2C6H5；化合物II和Cbz-L-苯丙氨酸的摩尔比为1:0.5-2。
3.根据权利要求2所述的一类脂溶性5-氨基酮戊酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、丙酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、乙二醇、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚中的一种或几种；化合物II与有机溶剂的比例为1mmol:5-20ml。
4.根据权利要求2所述的一类脂溶性5-氨基酮戊酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、钠氢、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲酸钠、乙酸钠、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、正丙醇钠、正丙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种；化合物II与碱的摩尔比为1:0.5-5。
5.根据权利要求2所述的一类脂溶性5-氨基酮戊酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述化合物II与HBTU的摩尔比为1:0.5-5。
6.根据权利要求2所述的一类脂溶性5-氨基酮戊酸衍生物的制备方法，其特征在于：所述柱层析洗脱分离所用的填充剂为硅胶，洗脱剂为体积比1:1–100:1的乙酸乙酯与甲醇或二氯甲烷与甲醇的混合溶剂。
7.一类如权利要求1所述的脂溶性5-氨基酮戊酸衍生物的应用，其特征在于：应用于光动力药物的制备。
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