NO317089B1 - Kininogeninhibitorer - Google Patents

Kininogeninhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO317089B1
NO317089B1 NO960939A NO960939A NO317089B1 NO 317089 B1 NO317089 B1 NO 317089B1 NO 960939 A NO960939 A NO 960939A NO 960939 A NO960939 A NO 960939A NO 317089 B1 NO317089 B1 NO 317089B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phe
alkyl
substituted
peptide
nal
Prior art date
Application number
NO960939A
Other languages
English (en)
Other versions
NO960939D0 (no
NO960939L (no
Inventor
David Michael Evans
David Michael Jones
Michael Szelke
Original Assignee
Vantia Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vantia Ltd filed Critical Vantia Ltd
Publication of NO960939D0 publication Critical patent/NO960939D0/no
Publication of NO960939L publication Critical patent/NO960939L/no
Publication of NO317089B1 publication Critical patent/NO317089B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/12—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår kininogenaseinhiberende peptider eller peptidanaloger, farmasøytisk preparat som inneholder disse og mellomprodukt i fremstillingen.
Kininer er naturlige vasoaktive peptider frigjort i legemet av høymolekylvektforlø-pere (kininogener) ved virkning av selektive proteaser kjent som kininogenase.
Det er tegn på at kininer er innvolvert i de følgende patologiske tilstander:
(a) Betingelser assosiert med vasodilatasjon og hypotensjon, f.eks. septisk, anafylaktisk og hypovolemisk sjokk; karsinoid syndrom og "dumping"-syndrom. (b) Tilstander som omfatter inflammasjon, f.eks. akutt artritt, pankreatitt,
lokal termisk skade, knuseskade og hjemeødem.
(c) Lidelser som omfatter bronkokonstriksjon, spesielt f.eks. den
initielle, akutte allergiske reaksjon i astma.
(d) Allergisk inflammasjon, spesielt allergisk rhinitt og konjunktivitt, sammen generelt kjent som høyfeber, og den bronkiale inflammasjon og påfølgen-de okklusjon funnet i ikke-akutt, men alvorlig og til- og med fatal inflammatorisk fase av astma.
Kininene (bradykinin, kallidin og Met-Lys-bradykinin) er kraftige mediatorer ved inflammasjon. Deres hovedvirkninger er som følger: (a) De øker kapillærpermeabilitet som fører til eksudatdannelse og ødem. (b) De er kraftige vasodilatorer i arterioler og reduserer derfor blodtryk-ket og øker blodgjennomstrømningen.
(c) De induserer smerte.
(d) De kontrakterer bronkial glatt muskulatur.
(e) De aktiverer fosfoliapse A2 og stimulerer således biosyntesen av prostaglandiner (PG) som medierer noen av deres virkninger.
Med hensyn til prostaglandiner, skal det bemerkes at visse virkninger av kininer, spesielt smerte og vaskulær permeabilitet ovenfor, blir forsterket av PG, skjønt PG i seg selv ikke forårsaker smerte, ei heller induserer de vaskulær permeabilitet i de konsentrasjoner funnet i inflammert vev. PG virker derfor enten som mediatorer eller forsterkere av kininer.
Johnson, W. D., Law, H. D. og Studer, R. O. (Experentia 25 (6), 1969, 573-74) har rapportert syntese av tre biologisk aktive bradykininanaloger (1-deamino-bradykinin, 9-dekarboksy-bradykinin, 1 -deamino-9-dekarboksybradykinin). Videre har Ferreira, L. A. F. og Henriques, O. B. (Braz. J. Med. Biol. Res. 20 (1987), 511-20) publisert et eksperiment for å undersøke slektskapet mellom pH og kininogenasaktivitet til tre kommersielle preparate av krystallisert svinepepsin. Fra denne undersøkelsen er Pro-Phe-Agm kjent.
På tross av ovenstående kunnskap om kininer og deres virkninger, har relativt liten oppmerksomhet blitt gitt til reduksjon av deres virkning. I astmabehandling, er f.eks. klinisk oppmerksomhet rettet mot den akutte bronkokonstriktive reaksjon, for hvilken det eksisterer effektive legemidler. Dødsfall fortsetter å skje fra gradvis utviklende bronkial okklusjon. For tiden er det ingen selektiv inhibitor av kininfrigjøring i klinisk anvendelse og deres potensielle anvendelse ved allergisk inflammasjon synes å være upublisert før vår PCT-søknad WO 9204371 av 19. mars 1992.
Det er derfor en hensikt å tilveiebringe nye kininogeninhibitorer. Denne hensikt er oppnådd ved foreliggende oppfinnelse, kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.
Kininogenaser er serinproteinaser, dvs. proteinaser i hvilken hydroksygruppen til en serinrest er nukleofilen som er innvolvert i dannelse av substrattransisjonstil-standen. De frigjør kininene (bradykinin, kallidin) fra kininogener ved begrenset proteolyse. Det er flere typer av kininogenase: (a) Vevskallikrein (TK, også kallt glandulær kallikrein, GT eller urinkallikrein, UK) som er funnet i pankreas, hjerne, spyttkjertel og svettekjertel, tarmsystem, nyre og urin. Det har en molekylvekt på 30000 og virker fortrinnsvis på lavmolekylvektkininogen (LMWK) for å frigjøre kininet kallidin (KD). Vevskallikrein har ingen kraftig og hurtigvirkende endogeninhibitor tilstede i plasma. I den senere tid er det blitt etablert at minst tre homologe gener koder for TK. hPK-genet er uttrykt i vevene nevnt ovenfor. Videre koder PSA-genet et prostataspesifikt TK og hGK-1-genet uttrykker et TK i nøytrofiler. (b) Plasmakallikrein (PK) finnes i plasma som et inaktivt zymogen som blir aktivert av Factor Xlla, og er del av den interne koaguleringskaskaden. Den har en molekylvekt på 100000 og dets foretrukne substrat er høymolekylvekt kininogen (HMWK) fra hvilke den frigjør bradykinin (BK). Plasmakallikrein er hurtig og effektivt inhibert i plasma ved endogene inhibitorer kjent som cl-inaktivator og a. 2-makroglobulin. (c) Mastcelletryptase (MT) er blitt funnet i store mengder i pulmonære mastceller hos astmatikere. MT er blitt vist å frigjøre bradykinin fra både LMWK og HMWK og kan derfor være av etiologisk betydning i astma (som virkelig TK synes å være).
Kininogenet som er de naturlige substrater for kininogenaser (de virker også som kraftige inhibitorer, Ki er tilnærmet 10"nM, for cysteinproteinaser såsom katepsin B, H og L, kalpain og papain) finnes i to typer: (a) Lav molekylvekt kininogen (LMWK) med molekylvekt i området fra
50000-70000, avhengig av opprinnelsesart og grad av glykosylering,
(b) Høy molekylvekt kininogen (HMWK) med molekylvekt i området fra 88000-114000 som, i tillegg til å tjene som en alternativ forløper for kininer og en cysteinproteinaseinhibitor, også spiller en obligatorisk rolle med plasmakallikrein i igangsetting av den interne koagulasjonskaskade.
De to kininogener, hvis mRNA blir transkribert fra det samme gen, har identiske primære sekvenser gjennom N-terminalen eller tunge kjede (H-kjede) regionen, kininregionen og de første 12 aminosyrer i C-terminalen eller lette kjede (L-kjede). På dette punkt divergerer deres strukturer, idet HMWK har en lenger L-kjede (MW tilnærmet 45K) enn LMWK (4,8K).
Spaltingen av humant HMWK med plasmakallikrein er f.eks. vist skjematisk i fig. 1, med detaljer vedrørende sekvensen på avspaltningssetene i fig. 2 og en mer detaljert sekvens i fig. 3 hvor den konvensjonelle nummerering av rester tilstøtende et avspaltningssete er vist for avspaltningssete I. Etter avskjæring av en eller annen kininsekvens, blir H- og L-kjedene holdt sammen av en enkel disulfidbro: Som vist, virker PK, TK og MT på et enkelt sete for å frigjøre kinin C-terminalt sete, spalting mellom restene 389 og 390, men på seter en resthydrogenperoksid fra hverandre, på begge sider av resthydrogenperoksid 380, for å fri N-terminalen av bradykinin (ved PK og MT) eller kallidin (ved TK).
Rollen til PK og HMWK som koagulasjonsfaktorer i den indre kaskade omfatter ikke enzymatisk spalting. Mange av virkningene til PK og muligens alle de til TK og MT omfatter imidlertid proteolyttisk avspaltninger enten av kininogener for å frigjøre kininer eller av andre substrater, f.eks. forløpere til vekstfaktorer.
INDIKASJONER
De viktigste kliniske indikasjonene for kiniogenaseinhibitorer er inflammatoriske tilstander, spesielt allergisk inflammasjon (f.eks. astma og høyfeber). En mer fullstendig liste på indikasjoner er gitt nedenfor:
(1) Allergisk inflammasjon (f.eks. astma, rhinokonjunktivitt [høyfeber], rhinorrea, urtikaria), overskudd av lungeslim, oppbygging av ascites. (2) Inflammasjon (f.eks. artritt, pankreatitt, gastritt, inflammatorisk tarmsyk-dom, termisk skade, knuseskade konjunktivitt), periodontal sykdom, kronisk prostatainflammasjon, kronisk tilbakevendende parotitt, inflammatorisk hudlidelse (f.eks. psoriasis, eksem), hepatisk cirrhose, ryggmargstraume og SIRS (systemisk inflammatorisk responssyndrom). (3) Glatt muskelspasme (f.eks. astma, angina), RDS (respiratorisk stressyn-drom). (4) Hypotensjon (f.eks. sjokk pga. blødning, septikemia eller anafylakse, karsinoidsyndrom, "dumping"-syndrom). (5) Ødem (f.eks. brannsår, hjemetraumer, angioneurotisk ødem enten eller ikke som et resultat av behandling med inhibitorer av angiotensin konverterende enzym). (6) Smerte og irritasjon (f.eks. brannsår, sår, kutt, utslett, stikk, insektbitt), migrene. (7) Mannlige konstraseptive midler som virker ved inhibisjon av prostatakal- ' likrein.
(8) Forhindring av overskuddsblodtap under kirurgiske fremgangsmåter.
(9) Vekstfaktorregulering: TK er implisert i utvikling av forløpere av forskjellige vekstfaktorer, f.eks. EGF, NGF.
Oppfinnelsen tilveiebringer syntetiske, lav molekylvektforbindelser som selektivt inhiberer kininogenaser og således blokkerer frigjøringen av kininer fra kininogener og også blokkerer prosesseringen av forskjellige vekstfaktorer og enhver annen virkning av disse enzymer. Inhibitorene er peptider eller peptidanaloger, ønskelig (som ovenfor) ikke å overskride størrelsen til et heksapeptid med hensyn på aminosyrer eller analogrester.
Inhibitorene er essensielt av strukturen A-B-C, i hvilke A representerer P3-resten, B representerer P2-resten og C representerer Pi-resten og hvor A, B er aminoacyl eller aminoacylanaloggrupper bundet av peptidbindinger eller konformasjonelle analoger derav som gir en peptidlikhet, og C er definert nedenfor. Andre rester i tillegg til disse essensielle kan selvfølgelig være tilstede, inkludert aminoacyl aller aminoacyl analogrester.
Spesielt:
i) er C:
hvori:
Y er -H,
R<1>, R2, R3, R<4> er -H, alkyl (Cl til C6), -OH, C,-C6 alkoksy, halogen, eller en eller begge av R R , R R utgjør en karbonylgruppe eller en cykloalkyl (C3 til C6) gruppe; D er -NR<n->, hvor R<n>=H, lavere alkyl (Cl til C6)
E er -CR<5>R<6-> (definert sonrR^R2, R<3>R<4> ovenfor);
men når A og B er amino acyl (men ikke amino acyl analog) er gruppen R<1> til R<6 >ikke alle -H.
ii) A og B, en av hvilke kan være fraværende, er aminoacyl eller aminoacylanalogrester, like eller forskjellige og valgt fra;
A
a) en rest av en aminosyre eller iminosyre eller analog fortrinnsvis D-konfigurasjon og valgt fra Ala; Aha; Arg; Atc; Cdi; Cha;- Cin; Cit; Cpg; 4-Gph; 3-Gph; Har; Hch; Hei; His; Ile; Leu; a-Nal; (3-Nal; 2-Pal; 3-Pal; 4-Pal; Phe; 4-CF3-Phe; 4-Cl-Phe; 4-CN-Phe; 4-F-Phe; 3-F-Phe; 2-Me-Phe; 4-N02-Phe; 4-NH2-Phe;
2,4-Cl2-Phe; 3,4-Cl2-Phe eller andre substituerte Phe; Phg; Pic; Pro; 3-Ph-Pro; Pse;
Pse(OR) hvor R=C1 til C4 alkyl; Ser; Ser(O<n>Bu); Tal; a-Tna; Trp; Tyr; Tyr(Et); Val; eventuelt med en N-terminalgruppe som spesielt kan selekteres metyl-acyl;
mesyl; H02C(CH2)n-, hvor n=l;
B er en rest av en lipofil aminosyre eller analog av D- eller fortrinnsvis L-konfigurasjon eventuelt alkyl (Cl til C6) substituert på p-nitrogenet men som ikke er prolin eller en prolinanalog når R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5, R6, R9, R1<0> alle er H og er valgt fra a-Dhn; Ø-Dhn; homo-a-Dhn; a-Nal; p-Nal; homo-a-Nal; 4-F-Phe; 5-F-Phe;
"alkyl" omfatter rette kjeder, forgrenede kjeder og cyklo hvis ikke annet er spesifisert.
Oppfinnelsen angår videre farmasøytisk preparat inneholdende overnevnte forbindelser, og mellomprodukt som angitt i krav 5.
Spalting av høymolekylvekt kininogen, beskrevet over, er illustrert i figur 1-3, som viser:
Fig. 1. Spalting av HMWK med PK: Totalskjema
Fig. 2. Spalting av humane kininogener med PK og TK: Sekvensdetaljer
Fig. 3. Sekvenser som flankerer spaltesete 1 i humant HMWK.
I det følgende er 266 eksempler av forbindelser i henhold til oppfinnelsen gitt, nummerert 101-366 i tabell 1, fulgt av en tabell med forkortelser. Tabell 1 er
forutgått av fire detaljerte eksempler, som angår i eksempel 1 syntese av forbindelse 101; i eksempel 2 syntese av forbindelse 102, som også illustrerer synteseveien til forbindelsene 103-265 og 358-366; i eksempel 3 syntese av forbindelse 266; og i eksempel 4 syntese av forbindelsen 267, som også illustrerer synteseveien til forbindelsene 268-325.
Eksemplene referer videre til, og er supplementert av, 18 synteseskjemaer som.
følger demt-
Skjema I -Forbindelse 101 (eksempel 1)
Skjema II -Forbindelse 102 (eksempel 2, som også refereres til
forbindelse 103-265 og 358-366)
Skjema III -Forbindelse 266 (eksempel 3)
Skjema IV -Forbindelse 267 (eksempel 4, som også referer til
forbindelsene 268-325)
Skjema V -Forbindelse 326, som også illustrerer syntesen av
forbindelsene 327, 328
Skjema VI; VII -Forbindelse 329, som også illustrerer syntesen av forbindelse 330, 331, som også illustrerer syntesen av forbindelse 332
Skjema VIII -Forbindelse 333, som også illustrerer syntesen av
forbindelsen 334-337
Skjema IX -Forbindelse 338
Skjema X -Forbindelse 339, som også illustrerer syntesen av
forbindelse 340
Skjema XI -Forbindelse 341, som også illustrerer syntesen av
forbindelser 342-344
Skjema XII; XIII -Forbindelse 345; forbindelse 346
Skjema XIV -Forbindelse 347
Skjema XV -Forbindelse 348, som også illustrerer syntesen av forbindelsene 349, 350
Skjema XVI -Forbindelse 351
Skjema XVII -Forbindelse 352, som også illustrerer syntesen av
forbindelse 353
Skjema XVIII-Forbindelse 354, som også illustrerer syntesen av
forbindelsene 355-357
I tabell 1 er forbindelsene gitt med referansenummer, struktur, og molekylært ion, som bestemt av FAB (hurtig atombombardement) spektrometri. Alle strukturer av mellomprodukter er verifisert av NMR, og hvor det er anvendbart, ga alle avslut-. tende produkter tilfredsstillende aminosyreanalyse.
Kinogenaseinhibisjonassay ga in vitro verdier i området IO"<3> til IO"9 M for forbindelsene listet opp i tabell 1. Aktiviteten ble videre vist in vivo i vel etablerte ovalbuminsensitiserte marsvinmodeller av allergisk inflammasjon.
Når forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse blir brukt som en medisin, er det ingen kritiske begrensninger til administrasjonsfremgangsmåten. Den foreliggende enzyminhibitor kan formuleres ved enhver konvensjonell fremgangsmåte innenfor farmasien. F.eks. kan det foreliggende enzyminhibitor anvendes på enhver konvensjonell måte inkludertintra venøs injeksjon, instillering, oral administrasjon, respiratorisk inhalasjon, rhinenchysis og ekstern hudbehandling. Skjønt det ikke er noen kritiske begrensninger til administrasjonsdosen, er passende dose 1 til 1000 mg/dag pr. person.
EKSEMPEL 1
101 H-DPro-Phe-Nag
Syntese av 101 ble utført i henhold til skjema I. Arabiske tall med linje under, f.eks. i refererer seg til strukturer i disse skjemaer. Romerske tall i parentes, f.eks.
(i) referer seg til reaksjonstrinn.
(i) Trietylamin (62 mmol) og difenylfosforylazid (62 mmol) ble tilsatt en
oppløsning av Boc-4-aminobutyrsyre (31,3 mmol) i toluen (200 cm<3>). Etter 3 timer ved 100°C ble benzylalkohol (94 mmol) tilsatt. Etter ytterligere 18 timer ved 100°C ble reaksjonsblandingen vasket med 2M NaOH, H2O og saltoppløsning. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silika EtOAc-bensin (1:3). Det rene i ble
isolert som en fargeløs olje (46%).
(ii) Boc-gruppen til 1 (4,3 mmol) ble fjernet med mettet HCl/Dioxan og produktet acylert med Boc-Phe-ONSu (6,45 mmol) i CH2C12.(30 cm<3>) ved 0°C i nærvær av N-metylmorfolin. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen opparbeidet ved å bruke standard fremgangsmåte og råproduket renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc-bensin (4:6). Det rene 2 ble isolert som et hvitt faststoff (99%). (iii) Boc-gruppen til 2 (4,2 mmol) ble fjernet med mettet HCl/Dioxan og produktet acylert med Boc-DPro-ONSu (6,3 mmol) i CH2C12 (30 cm<3>) ved 0°C i nærvær av N-metylmorfolin. Etter 3 timer ble reaksjonsblandingen opparbeidet ved å bruke standard fremgangsmåte og det rå produkt renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc-bensin (13:7). Det rene 3 ble isolert som et hvitt faststoff (86%). (iv) Det Z-beskyttede amin 3 (3,63 mmol) ble hydrogenert over 5% Pd/C i AcOH/H20 (): 1, 40 cm<3>) ved atmosfærisk trykk og romtemperatur. Etter 30 minutter ble katalysatoren filtrert av, vasket med AcOH/H20 (9:1, 20 cm<3>) og de kombinerte filtrater inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i tørr DMF (10 cm<3>), pH justert til pH-verdi 9 med trietylamin og 3,5-dimetylpyrazol-l-karboksamidinnitrat (4,0 mmol) ble tilsatt. Etter 3 dager ved romtemperatur ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum for å gi det rå guanidin 4 (100%). (v) Det rå guanidin 4 (3,63 mmol) ble behandlet med 2M HC1 (30 cm<3>). Etter 2 timer ved værelsestemperatur ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum. Det rå materialet ble renset ved mplc på <*>Vydac Cu (15-25 u) ved å bruke MeCN/H20/TFA for å gi ren 101 som et hvitt faststoff (134 mg). Hplc, <*>Novapak Cis, 4 u (8 x 100 mm), lineær gradient 10-»50% 0,1% TFA/MeCN til 0,1% TFA/H20 over 25 minutter ved 1,5 ml min"<1> anga et enkelt produkt (TR=8,8 min.). Etter hydrolyse ved 110°C/22 timer med 6N HC1, aminosyreanalyse Phe 1,03, Pro, 0,97. FAB massespek [M+H]<+>=361 (beregnet <m>/z=360,23).
<*> Handelsnavn
EKSEMPEL II
102 H-DPro-lNal-Nag (se skjema II)
(i) 1,3-diaminopropan (0,3 mol) ble konvertert til mono-Z diamin hydroklorid 5 ved en fremgangsmåte som er skissert i G.J. Atwell og W.A. Denny, Synthesis, 1984, 1032-33. (ii) Kvikksølvoksid (63,3 mmol) ble tilsatt en oppløsning av 5 (63 mmol) og N,N' bis Boc-S-metoksyisotiourea (63,3 mmol, R.J. Bergeron og J.S. McManis, J. Org. Chem. 1987, 52, 1700-1703) i etanol (200 cm<3>). Etter 3,5 timer ved 40°C ble det uorganiske faststoff filtrert av og råproduktet renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc-bensin (1:9). Det rene beskyttede guanidin 6 ble isolert som et hvitt faststoff (94%). (iii) En oppløsning av 6 (59,5 mmol) og IM HC1 (1 ekvi.) i metanol (100 cm<3>) ble hydrogenert over 10% Pd/C ved atmosfæretrykk og romtemperatur. Etter 3 timer ble katalysatoren filtrert av. Filtratet ble inndampet og det hvite faststoff rekrystallisert (MeOH/Et20) for å gi ren 7 (92%). (iv) H-lNal-OMe. HC1 (60 mmol) ble acylert med Boc-DPro-ONSu (84 mmol) i CH2C12 (40 cm<3>) ved 0°C i nærvær av N-metylmorfolin. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen arbeidet opp ved å bruke standard fremgangsmåte og råproduktet renset ved flashkromatografivpå silika med EtOAc-bensin (1:4). Ren 8 ble isolert som et hvitt faststoff (64%). (v) (38 mmol) ble oppløst i THF/H20 (9:1, 200 cm<3>). Litiumhydroksid (114 mmol) ble tilsatt. Etter 4 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen opparbeidet for å gi ren 9 (100%) isolert som et hvitt faststoff. (vi) Dipeptidet 9 (43,5 mmol) og 7 (43,5 mmol) ble oppløst i CH2C12/DMF (20:1, 40 cm<3>), HOBt (52 mmol) og vannoppløselig karbodiimid (52 mmol) ble tilsatt denne oppløsning ved 0°C. Etter 15 minutter ble pH-verdien justert til 8 med N-metylmorfolin. Etter 18 timer ved værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen opparbeidet ved å bruke standard fremgangsmåte og råproduktet renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc-bensin (4:6). Ren 10 ble isolert som et hvitt faststoff. (vii) 10 (30 mmol) ble behandlet med TFA/H20 (95:5, 50 cm3). Etter 1,5 time ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum. Råmaterialet ble renset som beskrevet i eksempel I (v). Ren 102 (1,796 g) ble isolert som et hvitt faststoff. Hplc, lineær-gradient 15->50% 0,1% TFA/MeCN i 0,1% TFA/H20 over 25 minutter ved 1,5 ml min."<1> indikerte et enkelt produkt (Tr=10,6 min.). FAB massespek [M+H]<+>=411,2 (beregnet "72=410,24).
Forbindelsene 103-265 ble også syntetisert på denne måte. Uvanlige aminosyrer ble syntetisert ved standard fremgangsmåte. Agmatinbaserte forbindelser 358- 366 ble . også syntetisert ved denne rute.
EKSEMPEL III
266 H-DIIe-lNal-Nag (se skjema III)
(i) 3-amino-l-propanol (0,33 mol) og di-tert-butyldikarbonat (0,33 mol) ble oppløst i CH2C12 (150 cm<3>) og pH ble justert til pH-verdi 9 med diisopropyletyla-min. Etter 4 timer i. værelsestemperatur ble reaksjonsblandingen opparbeidet ved standard fremgangsmåte til å gi ren alkohol (11) som en fargeløs olje (100%). (ii) Metansulfonylklorid (0,36 mol) ble tilsatt en løsning av 1_1_ (0,33 mol) og trietylamin (0,36 mol) i CH2C12 (200 cm<3>) ved 0°C. Etter 4 timer ble reaksjonsblandingen opparbeidet ved å anvende standard fremgangsmåte for å gi mesylat 12 (100%). (iii) Natriumazid (1 mol) ble tilsatt en oppløsning av 12 (0,33 mol) i tørr DMF (100 cm<3>). Etter 18 timer ved 60°C ble reaksjonsblandingen opparbeidet ved å bruke standard fremgangsmåte. Råproduktet ble renset med flashkromatografi på silika med EtOAc-bensin (1:9). Det rene azid 13 ble isolert som en fargeløs olje (80%).
(iv) Azidet 13 (20 mmol) ble behandlet med 4 M HCl/Dioxan (100 cm<3>). Etter 30 minutter ved værelsestemperatur ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum og
resten oppløst i EtOH (100 cm<3>) N,N'-bis-Boc-S-metoksyisothiourea (22 mmol) og kvikksølvoksid (22 mmol) ble tilsatt. Etter 2 timer ved 40°C ble reaksjonsblandingen opparbeidet ved å bruke standard fremgangsmåte. Råproduktet ble renset ved flashkromatigrafi på silika med EtOAc-bensin (1:9). Det rene azid 14 ble isolert som et hvitt faststoff (68%).
(v) En oppløsning av azidet J_4 (1 mmol) i metanol (40 cm<3>) og IM HC1
(1 mmol) ble hydrogenert over 5% Pd/C ved atmosfæretrykk og værelsestemperatur. Etter 1 time ble katalysatoren filtrert av og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble rekrystallisert fra MeOH/Et20 og ga aminet 15 som et hvitt faststoff (92%).
(vi) Vannoppløselig karbodiimid (0,89 mmol) og HOBt (0,89 mmol) ble tilsatt en oppløsning av 15 (0,74 mmol) og Fmoc-lNal-OH (0,74 mmol) i CH2C12/DMF (9:1, -20 cm<3>) ved 0°C. Etter 15 minutter ble pH-verdien justert til 8 med N-metylmorfolin. Etter 18 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen opparbeidet ved å bruke standard fremgangsmåte. Råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc-bensin (3:7). Ren 16 ble isolert som et hvitt faststoff (94%). (vii) Dietylamin (5 cm<3>) ble tilsatt en oppløsning av 16 (0,69 mmol) i CH2C12 (15 cm<3>). Etter 4 timer ved værelsestemperatur ble oppløsningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble acylert med Boc-DIle-ONSu (1,0 mmol) i CH2C12 (30 cm<3>) ved 0°C i nærvær av N-metylmorfolin. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen opparbeidet ved å bruke standard fremgangsmåte og produktet renset ved flashkromatografi på silika med EtOAc-bensin (4:6). Ren 12 ble isolert som et hvitt faststoff (54%). (viii) Det beskyttede guanidin 17 (0,35 mmol) ble behandlet med TFA/H20 (9:1, 10 cm<3>) i en time ved romtemperatur. Råproduktet ble renset som beskrevet i eksempel I (v). Ren 266 (50 mg) ble isolert som et hvitt faststoff. Hplc, lineærgra- dient 20-»80% 0,1% TFA/MeCN til 0,1% TFA/H20 over 25 minutter ved 1,5 ml min."<1> anga et enkelt produkt (Tr=8,4 min.). FAB massespec [M+H]<+>=427,4 (beregnet <m>/z=426,27).
EKSEMPEL IV
267 (2-MeO)Ph-CH=CHCO-Nag (se skjema IV)
(i) H-Nag (Boc)2. HC1 7 (0,17 mmol) ble acyl ert med 2-Me0)Ph-CH=CHC0. ONSu (0,22 mmol) i CH2C12 (10 cm<1>) ved 0°C i nærvær av N-metylmorfolin. Etter 18 timer ble reaksjonsblandingen opparbeidet ved å bruke standard fremgangsmåte og råproduktet ble renset ved flashkromatografi på silika ved å bruke EtOA/bensin (1: i). Reii j_8 ble isolert som en fargeløs olje (80%). (ii) 1_8 (0,136 mmol) ble behandlet med TFA/H20 (9:1, 10 cm3) i en time ved romtemperatur. Ren 267 (71 mg) ble isolert som et hvitt faststoff. Hplc, lineærgra-dient 10->45% 0,1% TFA/MeCN til 0,1% TFA/H20 over 30 minutter ved 1,5 ml min'<1> anga et enkelt produkt (TR=19 min.). F AB massespec [M+H]<+>=277,2 (beregnet "7z=276,16).
Forbindelsene 268- 325 ble også syntetisert ved denne metoden. De nødvendige kanelsyrederivatene var enten kommersielt tilgjengelige eller syntetisert ved standard syntesefremgangsmåte. Se også skjema XVII.
FORKORTELSER
EtOAcEtylacetat
Referanser til testmetoder:
In vitro-tester benytter standard publiserte kininogenaseinhiberingsassay basert på kromogéne substrater (se f.eks. Johansen et al. Int. J. Tiss. Reac. 1986, 8, 185; Shori et al. Biochem. Pharmacol. 1992, 43, 1209; Sturzebecher et al. Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1992, 373, 1025). Inhibisjonskonstanten Ki er bestemt ved å bruke Dixon-plot (Dixon, Biochem. J. 1953, 55, 170).

Claims (5)

1. Kininogenaseinhiberende peptider eller peptidanaloger, karakterisert ved at de har strukturen A-B-C hvori: i) C er: hvori: Y er -H. . R<1>, R<2>, R<3>, R<4> er -H, alkyl (Cl til C6), -OH, d-C6 alkoksy, halogen, eller en eller begge av R1 R2, R<3>R<4> utgjør én karbonyl gruppe eller en cykloalkyl (C3 til C6) gruppe; D er -NR<11->, hvor R<n>=H, lavere alkyl (Cl til C6) E er -CRSR<6-> (definert som R1 R2, R3R<4>ovenfor); men når A og B er amino acyl (men ikke amino acyl analog) er gruppen R<1> til R<6 >ikke alle -H. ii) A og B, en av hvilke kan være fraværende, er aminoacyl eller aminoacylanalogrester, like eller forskjellige og valgt fra; A a) en rest av en aminosyre eller iminosyre eller analog fortrinnsvis D-konfigurasjon og valgt fra Ala; Aha; Arg; Atc; Cdi; Cha; Cin; Cit; Cpg; 4-Gph; 3-Gph; Har; Hch; Hei; His; Ile; Leu; a-Nal; f3-Nal; 2-Pal; 3-Pal; 4-Pal; Phe; 4-CF3-Phe; 4-Cl-Phe; 4-CN-Phe; 4-F-Phe; 3-F-Phe; 2-Me-Phe; 4-N02-Phe; 4-NH2-Phe; 2,4-Cl2-Phe; 3,4-Cl2-Phe eller andre substituerte Phe; Phg; Pic; Pro; 3-Ph-Pro; Pse; Pse(OR) hvor R=C1 til C4 alkyl; Ser; Ser(O<n>Bu); Tal; a-Tna; Trp; Tyr; Tyr(Et); Val; eventuelt med en N-terminalgruppe som spesielt kan selekteres metyl-acyl; mesyl; H02C(CH2)n-, hvor n=l; B er en rest av en lipofil aminosyre eller analog av D- eller fortrinnsvis L-konfigurasjon eventuelt alkyl (Cl til C6) substituert på P-nitrogenet men som ikke er prolin eller en prolinanalog når R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, Rs, R6, R9, R1<0> alle er H og er valgt fra a-Dhn; p-Dhn; homo-a-Dhn; a-Nal; p-Nal; homo-a-Nal; 4-F-Phe; 5-F-Ph.e; "alkyl" omfatter rette kjeder, forgrenede kjeder og cyklo hvis ikke annet er spesifisert.
2. Peptid eller peptidanalog som angitt i krav 1, karakterisert ved atCerennoragmatinrest.
3. Peptid eller peptidanalog som angitt i krav 1, karakterisert ved atCer substituert, fortrinnsvis ålkylsbustituert noragmatinrest.
4. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en kininogenaseinhiberende mengde a<y> et peptid eller peptidanalog som angitt i krav 1, 2 eller 3.
5. Mellomprodukt, og dets beskyttede former, karakterisert ved at D=NRn og E, R^R4, R11 og Y er som definert i krav 1, særlig forbindelser hvor karbonkjedene er substituert, fortrinnsvis alkyl-substituert unntatt forbindelser som enkelt er en fi-aminoalkylguanidin.
NO960939A 1993-09-08 1996-03-07 Kininogeninhibitorer NO317089B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939318637A GB9318637D0 (en) 1993-09-08 1993-09-08 Enzyme inhibitors
PCT/GB1994/001887 WO1995007291A1 (en) 1993-09-08 1994-08-31 Kininogen inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO960939D0 NO960939D0 (no) 1996-03-07
NO960939L NO960939L (no) 1996-03-07
NO317089B1 true NO317089B1 (no) 2004-08-02

Family

ID=10741715

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO960939A NO317089B1 (no) 1993-09-08 1996-03-07 Kininogeninhibitorer

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6096712A (no)
EP (1) EP0736036B1 (no)
JP (2) JPH09502434A (no)
AT (1) ATE279432T1 (no)
AU (1) AU7505294A (no)
CA (1) CA2170896A1 (no)
DE (1) DE69434070T2 (no)
FI (1) FI961044A (no)
GB (1) GB9318637D0 (no)
NO (1) NO317089B1 (no)
TW (1) TW492954B (no)
WO (1) WO1995007291A1 (no)
ZA (1) ZA946872B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9318637D0 (en) * 1993-09-08 1993-10-27 Ferring Res Ltd Enzyme inhibitors
WO1997016424A1 (en) * 1995-11-02 1997-05-09 Schering Corporation Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-([phenyl or 4-fluorophenyl])-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
US6458806B1 (en) 1996-08-15 2002-10-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Aryl alkenamides derivatives as MCP-1 antagonists
TW499412B (en) 1996-11-26 2002-08-21 Dimensional Pharm Inc Aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
EA004180B1 (ru) 1997-11-26 2004-02-26 3-Дименшенл Фамэсьютикэлс, Инк. Гетероарильные производные аминогуанидинов и алкоксигуанидинов (варианты), способ их получения и их применение в качестве ингибиторов протеаз
US6344486B1 (en) 1998-04-03 2002-02-05 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Benzamide and sulfonamide substituted aminoguanidines and alkoxyguanidines as protease inhibitors
US6417161B1 (en) 1998-04-24 2002-07-09 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors
EP1589029B1 (en) 1998-06-11 2010-03-17 Ortho-McNeil Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinone protease inhibitors
CN1157224C (zh) * 1999-02-18 2004-07-14 科研制药株式会社 用作生长激素促分泌剂的新酰胺衍生物
WO2000073302A1 (en) 1999-05-27 2000-12-07 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Oxazaheterocycles as protease inhibitors
CA2379416A1 (en) 1999-07-09 2001-01-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl protease inhibitors and diagnostic imaging agents
JP2004504305A (ja) 2000-07-17 2004-02-12 ３−ディメンショナル　ファーマシューティカルズ，　インコーポレイテッド プロテアーゼインヒビターとしての環状オキシグアニジンピラジノン
CA2417914A1 (en) 2000-08-04 2002-02-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Cyclic oxyguanidine protease inhibitors
EP1365787B1 (en) * 2000-08-25 2007-03-21 Research Corporation Technologies, Inc Use of amino acid anticonvulsants for treatment of pain
GB0205527D0 (en) * 2002-03-08 2002-04-24 Ferring Bv Inhibitors
EP1736465A4 (en) 2004-03-31 2009-06-17 Ajinomoto Kk ANILINE DERIVATIVES
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
CA2896329A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Cinnamic acid amide derivative

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992004371A1 (en) * 1990-09-07 1992-03-19 Ferring Peptide Research Partnership Kb Kininogenase inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178398B (en) * 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
US4568636A (en) * 1981-03-25 1986-02-04 Pentapharm Ag Tripeptide derivatives
US4395401A (en) * 1981-09-09 1983-07-26 Smithkline Beckman Corporation Renally active dipeptides
DE3505555A1 (de) * 1985-02-18 1986-09-11 Behringwerke Ag, 3550 Marburg Neue oligopeptidylargininolderivate und deren homologe, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung und diese enthaltende mittel
DE3606480A1 (de) * 1986-02-28 1987-09-03 Behringwerke Ag Oligopeptidylnitrilderivate, diese enthaltende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB9024129D0 (en) * 1990-11-06 1990-12-19 Thrombosis Research Trust Inhibitors and substrates of thrombin
ATE158589T1 (de) * 1991-11-22 1997-10-15 Yeda Res & Dev Nicht-peptidische surrogate der arg-gly-asp sequenz und entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
GB9318637D0 (en) * 1993-09-08 1993-10-27 Ferring Res Ltd Enzyme inhibitors

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992004371A1 (en) * 1990-09-07 1992-03-19 Ferring Peptide Research Partnership Kb Kininogenase inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Braz.J.Med.biol., 20 (1987) *
Experimentia, 25 (1969) *

Also Published As

Publication number Publication date
EP0736036B1 (en) 2004-10-13
DE69434070D1 (de) 2004-11-18
ZA946872B (en) 1995-06-30
JPH09502434A (ja) 1997-03-11
NO960939D0 (no) 1996-03-07
JP2008056684A (ja) 2008-03-13
US6096712A (en) 2000-08-01
AU7505294A (en) 1995-03-27
DE69434070T2 (de) 2006-02-23
NO960939L (no) 1996-03-07
ATE279432T1 (de) 2004-10-15
TW492954B (en) 2002-07-01
CA2170896A1 (en) 1995-03-16
FI961044A (fi) 1996-05-08
EP0736036A1 (en) 1996-10-09
FI961044A0 (fi) 1996-03-06
GB9318637D0 (en) 1993-10-27
WO1995007291A1 (en) 1995-03-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317089B1 (no) Kininogeninhibitorer
JP4330450B2 (ja) カリクレインの選択的ジペプチド阻害薬
EP0652893A1 (en) Kininogenase inhibitors
NO309984B1 (no) AnalogifremgangsmÕte for fremstilling av tripeptidantitrombotiske midler
AU638350B2 (en) Bradykinin antagonists
JPH02264795A (ja) グリシン誘導体
NO862876L (no) Nye polypeptider med blodkoaguleringshemmende virkning, fremgangsmaate til deres fremstilling resp. utvinning, deres anvendelse og midler som inneholder disse.
Ondetti et al. Bradykinin analogs containing. beta.-homoamino acids
WO1990003390A1 (en) Peptidyl inhibitors of the initiation of coagulation
AU6208094A (en) Peptide boronic acid derivatives having protease inhibiting activity
EP0804465B1 (en) Novel elastase inhibitors
US5556941A (en) Glycopeptide derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical agents containing these compounds
EP0922054B1 (en) Anticoagulant peptidyl-arginine aldehyde derivatives
US6566493B1 (en) Peptidomimetics containing 6-peptidylamino-1-naphthalenesulfonamide moieties
US5776903A (en) Peptide derivatives usable as zinc endopeptidase 24-15 inhibitors
AU680696B2 (en) Novel derivatives of peptides therapeutically active in the cascade sequence for blood coagulation, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
US20050070480A1 (en) Peptide arginals and methods for treating disseminated intravascular coagulation
AU2002331654A1 (en) Peptide arginals and methods for treating disseminated intravascular coagulation
IE850640L (en) Renin inhibitors containing statine

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees