JPH09502434A - キニノゲナーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アグマチンまたはノルアグマチンに関連するＣ末端残基を有し、キニノゲナーゼを阻害するペプチドまたはペプチド類似物。

Description

【発明の詳細な説明】 キニノゲナーゼ阻害剤発明の分野 本発明は、酵素阻害および疾病治療に関する。発明の背景−キニン類 キニン類は、キニノゲナーゼとして知られる選択性プロテアーゼの作用により 高分子量前駆体（キニノーゲン）から全身に遊離される、天然血管作動性ペプチ ドである。 以下の病理的状態におけるキニン類関与の証拠がある： （ａ） 血管拡張および低血圧に関連した状態、例えば敗血性、アナフィ ラキシー性および循環血液量減少性のショック；カルチノイド症候群およびダン ピング症候群 （ｂ） 炎症に関与する状態、例えば急性の動脈炎、膵臓炎、局所性熱傷 、挫傷および脳浮腫 （ｃ） 気管支収縮に関与する状態、例えば特に、喘息初期の急性アレル ギー反応 （ｄ） アレルギー性炎症、特に双方とも一般に枯草熱として知られるア レルギー性の鼻炎および結膜炎、ならびに、非急性ではあるが深刻であり致死性 でさえある、喘息の炎症性相に見られる気管支炎およ びその結果生じる気管支閉塞。 キニン類（ブラジキニン、カリジンおよびMet-Lys-ブラジキニン）は、炎症の 高効力な媒介物質である。その主要な作用は次の通りである： （ａ） キニン類は毛細管透過性を上昇させて、滲出液形成および浮腫を 引き起こす （ｂ） キニン類は細動脈における高効力な血管拡張物質であるので、血 圧を減少させ、血流を増加させる （ｃ） キニン類は痛みを誘導する （ｄ） キニン類は気管支平滑筋を収縮させる （ｅ） キニン類はホスホリパーゼＡ₂を活性化して、キニン類の幾つか の作用の媒介物質であるプロスタグランジン（ＰＧ'ｓ）の生合成を剌激する。 プロスタグランジンについては、ＰＧ'ｓ自身は炎症組織において見られる濃 度で痛みを引き起こさず、且つ血管透過性の上昇も誘導しないにも拘らず、キニ ン類の幾つかの作用、特に上記した痛みおよび血管透過性の上昇作用を増強する ことを記しておく。従って、ＰＧ'ｓはキニン類の媒介物質且つ高効力化物質と して作用している。 キニン類およびその作用に関する上記知見にも拘わらず、キニン類の作用の減 少に対しては比較的注意が払われていなかった。例えば喘息の治療において、臨 床的注意は、有効な薬剤が存在することから、まず急性気管支収縮に向けられる 。徐々に発達する気管支閉塞による死亡例は後を断たない。現時点では、臨床に 使用し得る選択性キニン放出阻害剤が無く、それらのアレルギー性炎症における 使用についても本発明者らの1992年3月19日付ＰＣＴ出願番号 WO 9204371 特許 出願明細書以前には公表されていなかったように思われる。発明の背景−キニノゲナーゼ キニノゲナーゼはセリンプロテイナーゼ、即ちセリン残基の水酸基が基質移行 状態の形成に関与する求核試薬(nucleophile)であるプロテイナーゼである。キ ニノゲナーゼは、限定的蛋白分解によりキニノーゲンからキニン類（ブラジキニ ン、カリジン）を遊離する。何種類かのキニノゲナーゼが存在する： （ａ） 組織カリクレイン［ＴＫ；または、腺性カリクレイン (ＧＫ)、 尿性カリクレイン（ＵＫ）とも呼ぶ］、これは膵臓、唾液腺、腸、腎臓および尿 に見いだされる。分子量は３０,０００であり、低分子量キニノーゲン（ＬＭＷ Ｋ）に選択的に作用して、キニンとしてカリジン（ＫＤ）を放出する。組織カリ クレインは、血漿中に存在して高効力で急速に作用する内生阻害因子を有しない 。現在では、ＴＫ'ｓのための少なくとも３種類の相同遺伝子コードが知られて いる。ｈＰＫ遺伝子は上記組織内で発現される。さらに、ＰＳＡ遺伝子は前立腺 特異的ＴＫをコードしており、ｈＧＫ−１遺伝子が好中球内でＴＫを発現する。 （ｂ） 血漿カリクレイン（ＰＫ）は、血液凝固XIIa因子により活性化さ れる不活性チモーゲンとして血漿中に存在し、内因性血液凝固カスケードの進行 にかかわる。分子量は１００,０００であり、その好ましい基質は高分子量キニ ノーゲン（ＨＭＷＫ）であり、これからブラジキニン（ＢＫ）を放出する。血漿 カリクレインは、Ｃ１不活性化因子およびα₂マクログロブリンとして知られる 内生阻害因子により、血漿中で速やか且つ効率的に阻害される。 （ｃ） マスト細胞トリプターゼ（ＭＴ）は喘息患者の肺マスト細胞にお いて大量に見出されている。ＭＴはＬＭＷＫおよびＨＭＷＫの双方からブラジキ ニンを放出させることが示されており、従って（実際にＴＫがそうであると見な されているように）その存在は喘息における病因論的有意性を示すものであろう 。発明の背景−キニノーゲン キニノーゲンはキニノゲナーゼの天然基質であり (また、カテプシンＢ、Ｈお よびＬ、カルパインならびにパパイン等のシステインプロテイナーゼに対する、 Ｋｉが約１０^-11Ｍと高効力な阻害因子としても作用し)、２つのタイプに分けら れる： （ａ） 低分子量キニノーゲン(ＬＭＷＫ)は起源種および糖鎖形成程度に 応じて５０,０００〜７０,０００の範囲の分子量を有する （ｂ） 高分子量キニノーゲン(ＨＭＷＫ)は８８,０００〜１１４,０００ の範囲の分子量を有し、キニンの代替前駆体およびシステインプロテイナーゼ阻 害因子として働く他に、内因性血液凝固カスケードの開始において血漿カリクレ インとしての絶対の役割を果す。 双方のｍＲＮＡが同一遺伝子から翻訳される上記２種類のキニノーゲンは、Ｎ 末端またはＨ鎖（heavy chain）領域、キニン領域、およびＣ末端またはＬ鎖（l ight chain）の最初の１２アミノ酸の全体にわたって同一の一次配列を有する。 ＨＭＷＫは、ＬＭＷＫのＬ鎖（分子量４.８Ｋ）よりも長いＬ鎖（分子量約４５ Ｋ）を有しており、両者の構造はこの点で異なっている。 血漿カリクレインによるヒトＨＭＷＫの開裂を、例えば図１に図式的に示し、 その開裂部位における配列の詳細を図２に、より詳細な配列を、開裂部位Ｉの開 裂部位近傍の残基に慣用の番号を付けた図３に示した。一つまたは他のキニン配 列の除去後、Ｈ鎖およびＬ鎖は互いに、一つのジスルフィド結合により保持され る。 図示の如く、ＰＫ、ＴＫおよびＭＴは、キニンＣ末端を遊離する際には同一部 位に作用して３８９残基と３９０残基との間で開裂するが、(ＰＫおよびＭＴに より) ブラジキニンまたは（ＴＫにより）カリジンのＮ末端を遊離する際には、 ３８０残基の両側、１残基離れた部位で開裂する。 内因性カスケードにおける凝固因子としてのＰＫおよびＨＭＷＫの働きに、酵 素的開裂は関与しない。しかしＰＫの効果の多く、および恐らくはＴＫおよびＭ Ｔの効果の全てには、キニノーゲンの離生キニン類への蛋白質分解的開裂、また は例えば生長因子前駆体等のその他の基質の蛋白質分解的開裂のどちらか一方が 関与している。適応症 キニノゲナーゼ阻害因子の主要な臨床的適応症は炎症状態、特にアレルギー性 炎症（例えば喘息および枯草熱）である。以下に、適応症を網羅したリストを示 す： （１）アレルギー性炎症[例：喘息、鼻腔-結膜炎(枯草熱)、鼻漏、じんま疹] （２）炎症(例：関節炎、膵臓炎、胃炎、炎症性腸疾患、熱傷、挫傷、結膜炎)、 歯周病、慢性前立腺炎、皮膚異常 (例：乾癬、湿疹)、肝硬変、脊髄損傷および ＳＩＲＳ（全身性炎症反応症候群） （３）平滑筋痙攣 (例：喘息、アンギーナ)、ＲＤＳ (呼吸困難症候群) （４）低血圧（例：出血、敗血症またはアナフィラキシーに起因するショック、 カルチノイド症候群、ダンピング症候群） （５）浮腫（例：火傷、脳の損傷、アンギオテンシン転換酵素阻害剤による治療 の結果であるか否かに拘わらない血管神経性浮腫） （６）痛みおよび過敏 (例：火傷、創傷、切断、発疹、刺傷、虫刺され)、片頭 痛 （７）前立腺カリクレイン阻害の効力による男性避妊薬 （８）手術中の過剰な血液損出の防止 （９）生長因子制御：ＴＫは、例えばＥＧＦおよびＮＧＦ等の種々の成長因子の 前駆体のプロセッシングに関係している。発明の説明 本発明の主題の一つは、炎症性または他の上記適応症の状態、特にアレルギー 性炎症状態の（予防的治療を含む）治療方法を提供することにある。該治療方法 は、本明細書に記載されるペプチドまたはペプチド類似物であるキニノゲナーゼ 阻害剤の有効量を、上記状態に苦しんでいるかまたは上記状態になる危険のある 患者に、局所的または全身的に投与することを包含している。体内における最適 な活性、投薬適応性（administrability）および安定性のために、化合物は６ペ プチド鎖の長さを越えてはならない、即ち６アミノ酸またはアミノ酸残基を越え て含有してはならないと信じられている；しかし、特に、残基が体内で開裂させ られて主として所望の効果を発揮する化合物となるプロドラッグにおいては、そ れ以上の残基の存在を排除しない。 特に、本発明は、キニノゲナーゼ阻害剤の有効量を、本明細書に記載の如く、 上記状態に苦しんでいるかまたは上記状態になる危険のある患者に局所的または 全身的に投与する、喘息のアレルギー性炎症相の治療方法を提供する。 さらに、本発明は、上記状態、特に上記アレルギー性炎症状態、ならびに上記 喘息の局所的または全身的治療を目的とした薬剤の調製方法も包含する。該薬剤 は、その成分として、医薬学的に許容な希釈剤または担体を、本明細書に記載の キニノゲナーゼ阻害剤と組み合わせて含有する。 上記において、前記キニノゲナーゼ阻害因子は新規な種類であり、別の主題に おいて、臨床的適応症を何ら限定せずに、本発明は、選択的にキニノゲナーゼを 阻害することでキニノーゲンからのキニン放出をブロックし、かつ種々の成長因 子のプロセッシングまたはこれらの酵素のその他の全ての作用をブロックする、 合成低分子量化合物を提供する。該阻害剤はペプチド類似物であり、望ましくは （上記の如く）アミノ酸またはその類似残基が６ペプチド鎖の大きさを越えない 。 前記阻害剤は本質的に、Ａ−Ｂ−Ｃ構造からなり、その際にＡがＰ₃残基を、 ＢがＰ₂残基を、ＣがＰ₁残基を表しており、そしてＡ、ＢおよびＣは、ペプチド 結合により連鎖したアミノアシル基またはアミノアシル類似基、あるいはペプチ ド擬態物（mimics）を与える、その立体配座類似物である。当然ながら、これら の本質的な残基に、アミノアシル残基またはアミノアシル類似残基を含む、他の 残基が加えられていてもよい。 特には、 ｉ) Ｃは、下式で表され： 式中、Ｙは、-Ｈ、-ＮＯ₂、-ＣＮ、-ＣＯＮＨ₂、-ＯＨまたは-ＮＨ₂であり； Ｚは、-ＣＨ₂-、-ＮＨ-、-Ｓ-または-Ｏ-であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は、-Ｈ、アルキル (炭素数１〜６)、-ＯＨ、アルコキシ、 ハライド、-ＳＨ、または-Ｓ-アルキル(炭素数１〜６)であるか、またはＲ¹Ｒ² 、Ｒ³Ｒ⁴の両方または片方がカルボニル基または（炭素数３〜６の）シクロアル キル基を構成し； Ｄは、-ＮＲ¹¹- (式中Ｒ¹¹は、Ｈ、炭素数１〜６の低級アルキルまたはＯＨであ る)；もしくはＳＯ₂、ＣＯ、ＣＨ₂、ＯまたはＳであるか；あるいは(ＢとＣとの 間のアミド結合が-ＣＨ＝ＣＨ-により置換されているときには) =ＣＨ-であり； Ｅは、(上記Ｒ¹Ｒ²、Ｒ³Ｒ⁴として定義される) -ＣＲ⁵Ｒ⁶-；-ＮＲ¹¹-(Ｒ¹¹は上 記と同様である)；Ｏ；またはＳであり； Ｆは、不存在であるか、あるいは-ＣＲ⁹Ｒ¹⁰-(式中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、Ｈまた はアルキル(炭素数１〜６)であるか、またはＥが-ＣＲ⁵Ｒ⁶-であるときにはＲ⁹ およびＲ¹⁰は上記Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴と同様に定義される) であり； そしてさらに、アミノアシル基ＢのカルボニルがＤ、ＥおよびＦと共に、例えば オキサゾリジン、オキサゾール、アゾール、テトラゾール、イソオキサゾリン、 オキサゾリン、チアゾリン等の複素環により置換されていてもよく； ii) どちらか一方が欠けていてもよいＡおよびＢは、同一または異なって、アミ ノアシル残基またはアミノアシル類似物残基であり、そして特には： Ａは、 a) Ｌ-、または好ましくはＤ-立体配置のアミノまたはイミノ、あるいは類 似物の１つの残基であり、好ましくは、Ａｉｂ；Ａｉｃ；Ａｌａ；Ａｈａ；Ａｐ ａ；Ａｒｇ；Ａｔｃ；Ａｚｅ；Ｂｔａ；Ｃｄｉ；Ｃｈａ；Ｃｉｎ；Ｃｉｔ；Ｃｐ ｇ；α-Ｄｈｎ；β-Ｄｈｎ；Ｄｐｎ；Ｇｌｕ；４-Ｇｐｈ；３-Ｇｐｈ；Ｈａｒ； Ｈｃｈ；Ｈｃｉ；Ｈｉｓ；Ｈｐｈ；Ｈｙｐ：Ｉｌｅ；Ｌｅｕ：Ｌｙｓ；Ｎｉｐ； α-Ｎａｌ；β-Ｎａｌ；２-Ｐａｌ；３-Ｐａｌ；４-Ｐａｌ；Ｐｈｅ；４-ＣＦ₃ −Ｐｈｅ；４-Ｃｌ-Ｐｈｅ；４-ＣＮ-Ｐｈｅ；４-Ｆ-Ｐｈｅ；３-Ｆ-Ｐｈｅ；２ -Ｍｅ-Ｐｈｅ；４-ＮＯ₂-Ｐｈｅ；４-ＮＨ₂-Ｐｈｅ；２,４-Ｃｌ₂-Ｐｈｅ；３, ４-Ｃｌ₂-Ｐｈｅまたはその他の置換されたＰｈｅ；Ｐｈｇ；Ｐｉｃ；Ｐｒｏ； β-Ｐｒｏ；３-Ｐｈ-Ｐｒｏ；α-ホモ-Ｐｒｏ；Ｐｓｅ；Ｐｓｅ(ＯＲ)(式中Ｒは 炭素数１〜１０のアルキルである)；Ｐｙｒ；Ｓｅｒ；Ｓｅｒ(ＯｎＢｕ)；Ｔａ ｌ；Ｔｉｃ；α-Ｔｎａ；Ｔｒｐ；Ｔｙｒ；Ｔｙｒ(Ｅｔ)；Ｖａｌから選択され 、 所望により、特には-ＨＣＯ、(炭素数１から６の)低級アルキル-アシルま たは（炭素数１から６の）低級アルキル-芳香族アシルから選ばれるか ；(炭素数１〜６の) 低級アルキル-スルホニル；アルキル (炭素数１〜１０)； ＨＯ₂Ｃ(ＣＨ₂)_n−（式中ｎは１〜３である）あるいはそのエステルまたはアミ ド；アミノ−アシル；アルキルオキシカルボニル；アリールオキシカルボニル； Ｒ−アルキルアシル (式中アルキルの炭素数は１〜１０であり、かつ末端基Ｒは グアニジノ、アミジノ、ベンズアミジノ、グアニジノフェニルおよびアミジノフ ェニルから選択される)から選ばれるか；あるいは一般的にはＢｏｃ、Ｚ、Ｆｍ ｏｃまたはその他の保護基から選ばれ得る、Ｎ-末端基を有していてもよく； b) 好ましくはＤ-立体配置を有し、そして好ましくは上記アミノ酸である１ つのアミノ酸であって、Ｎ,Ｎ-ジアルキル（炭素数１〜２０）によって置換され ているか、またはＮ,Ｎ-[ＨＯ₂Ｃ(ＣＨ₂)_n−]₂−(式中ｎは１〜３)によって置換 されており； c) （Ｂが不存在であるとき）次式で表される基であって： 式中、ｎは１〜５であり；Ｒ⁷は、アリール、ヘテロアリールまたはアル キル（炭素数１〜２０）等の親油基であって、好ましくはＮａｐ、置換されてい るＮａｐ、シクロオクチルまたはデカヒドロナフチルであり；そしてＲ⁸はＲ⁷と 同様であって、好ましくは（置換されたフェニルを含む）フェニルまたはヘテロ アリール-であり、特にはフェニルアルキルアシル-、Ｄ-またはＬ-アリールまた はヘテロアリール-アラニニル（alaninyl）で あり、一般的にはアリール-アミノアルキルまたはヘテロアリール-アミノアルキ ルであり (ここで、「アルキル」は炭素数１〜６であり、そしてアリールは置換 されていてもよい)； Ｂは、Ｄ-または好ましくはＬ-立体配置の親油性アミノ酸または類似物の１ つの残基であって、所望によりそのβ-窒素部位でアルキル（炭素数１〜６）に より置換されるが、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰が全てＨである ときにはプロリンまたはプロリン類似物ではなく、特には、Ａｄａ；Ａｈａ；Ｃ ｈａ；α-Ｄｈｎ；β-Ｄｈｎ；ホモ-α-Ｄｈｎ；Ｈｃｈ；Ｌｅｕ；α-Ｎａｌ； β-Ｎａｌ；ホモ-α-Ｎａｌ；Ｎｓｅ；Ｐｈｅ；４-Ｆ-Ｐｈｅ；５-Ｆ-Ｐｈｅ； Ｓｅｒ(ＯｎＢｕ)；Ｓｅｒ(ＯＢｎ)；ホモ-α-Ｔｒａから選択されるが、これら の芳香族アミノ酸はその環においてさらに置換されていてもよく； iii) さらに： ＡとＢとの間、または（ＤがＮＨであるときには）ＢとＣとの間、あるいは両方 に存在するアミド官能基-ＣＯＮＨ-は、-ＣＨ=ＣＨ-；-ＣＦ=ＣＨ-；-ＣＨ₂ＮＲ¹² -(式中、Ｒ¹²はＨ、アルキルまたはＯＨである)；-ＣＯＣＨ₂-；-ＣＨ(ＯＨ) ＣＨ₂-；-ＣＨ₂Ｏ-；-ＣＨ₂Ｓ-；-ＣＨ₂ＳＯ_x- (式中ｘは１または２である)；- ＮＨ ＣＯ-；-ＣＨ₂ＣＨ₂-；あるいは（Ｄ、Ｅ、Ｆも包含され得るときには）Ｃ に定義された如き複素環、を包含する擬態物によって置換され得る。そのような 擬態物は科学文献、特にペプチド擬態物研究の分野においてよく知られている。 特に断らない限り、「アルキル」という術語は、直鎖、分枝および環を包含する 。 本発明は、上記Ｃとして表される化合物およびその使用に関するが、これらは 、一般的には新規化合物および医薬学的に活性な化合物における新規な要素であ り、より詳細には、添付した請求の範囲の請求項６〜８に記載してある。 後記した、本発明の化合物の２６６の実施例は、表１において１０１〜３０６ の番号が与えられており、その略語表も付されている。表１の前に、４つの詳細 な実施例が付されているが、実施例１は化合物１０１の合成に関し；実施例２は 化合物１０２の合成に関し、かつ化合物１０３〜２６５および３５８〜３６６の 合成経路も説明しており；実施例３は化合物２６６の合成に関し；そして実施例 ４は化合物２６７の合成に関し、かつ化合物２６８〜３２５の合成経路も説明し ている。 実施例は、次の１８の合成シェイムに関連し、かつ補われる。それらのシェイ ムを説明する： シェイムＩ ：化合物１０１ (実施例１) シェイムII ：化合物１０２ (実施例２、従って化合物１０３〜２６５およ び３５８〜３６６にも関連している) シェイムIII ：化合物２６６ (実施例３) シェイムIV ：化合物２６７ (実施例４、従って化合物２６８〜３２５にも 関連している) シェイムV ：化合物３２６、化合物３２７および３２８の合成も説明して いる。 シェイムVI；VII ：化合物３２９、化合物３３０の合成も説明している；化合物 ３３１、化合物３３２の合成も説明している。 シェイムVIII ：化合物３３３、化合物３３４〜３３７の合成も説明している 。 シェイムIX ：化合物３３８ シェイムX ：化合物３３９、化合物３４０の合成も説明している。 シェイムXI ：化合物３４１、化合物３４２〜３４４の合成も説明している 。 シェイムXII;XIII：化合物３４５；化合物３４６ シェイムXIV ：化合物３４７ シェイムXV ：化合物３４８、化合物３４９および３５０の合成も説明して いる。 シェイムXVI ：化合物３５１ シェイムXVII ：化合物３５２、化合物３５３の合成も説明している。 シェイムXVIII ：化合物３５４、化合物３５５〜３５７の合成も説明している 。 表１において、化合物は、参照番号、構造およびＦＡＢ（高速原子衝撃）スペ クトロメトリーにより測定された分子イオンと共に表されている。中間生成物の 全ての構造はＮＭＲにより確認され、適用可能な全ての最終生成物は満足すべき アミノ酸分析を与えた。 キノゲナーゼ阻害試験は、生体外で、表１に掲げた化合物において１０^-3〜１ ０^-9Ｍの範囲の値であった。また、活性は、アレルギー炎症の、充分確立された 卵白アルブミン感作ギニアピッグモデルにおいて、生体内で示された。 本発明の化合物を医薬として使用するに際しては、投与方法に関して、如何な る臨床的制限もない。本発明の酵素阻害剤は、薬学分野における従来の如何なる 方法によっても製剤されることができる。例えば、本発明の酵素阻害剤は静脈注 射、筋肉内注射、点眼、経口投与、吸入、点鼻および外用皮膚処置等を含む従来 の如何なる方法によっても適用されることができる。投与量には如何なる臨床的 制限もないが、適切な投与量は、１〜１０００ ｍｇ/日/人である。 実施例Ｉ １０１ H-DPro-Phe-Nag １０１の合成をシェイムＩに従い実施した。例えば１の如く下線を付したアラ ビア数字はこれらのシェイムの構造に関する。例えば (i) の如き () 内のロー マ数字は反応工程を示す。 (i) トリエチルアミン（62mmol）およびジフェニルホスフォリルアジド（62m mol）を Boc-4-アミノブチル酸（31.3 mmol）のトルエン溶液（200cm³）に添加 した。１００℃に３時間置いた後、ベンジルアルコール（94 mmol）を添加した 。さらに１００℃に１８時間置いた後、反応混合液を２Ｍ水酸化ナトリウム、水 およびブラインを用いて洗浄した。粗生成物を酢酸エチル-石油エーテル(1:3) を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な１を無色 油として単離した (４６％)。 (ii) １（4.3 mmol）の Boc 基を飽和塩酸/ジオキサンにより除去し、生成物を Ｎ-メチルモルフォリンの存在下に０℃で、Boc-Phe-ONSu（6.45 mmol）の塩 化メチレン溶液（30cm³）でアシル化した。３時間後に常法により反応混合液の 反応を完了させて、粗生成物を酢酸エチル-石油エーテル（4:6）を用いたシリカ フラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な２を白色固体として単離 した(９９％)。 (iii) ２（4.2 mmol）の Boc 基を飽和塩酸/ジオキサンにより除去し、生成物を Ｎ-メチルモルフォリンの存在下に０℃で、Boc-Phe-ONSu（6.3 mmol）の塩化メ チレン溶液（30cm³）でアシル化した。３時間後に常法により反応混合液の反応 を完了させ、粗生成物を酢酸エチル-石油エーテル（13:7）を用いたシリカフラ ッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な３を白色固体として単離した (８６％)。 (iv) Ｚ保護したアミン３（3.63 mmol）を大気圧および室温下に酢酸/水（9:1、 40 cm³）中の５％Ｐｄ/Ｃにより水素化した。３０分間後、触媒を濾し取り、酢 酸/水（9:1、20 cm³）を用いて洗浄し、そして真空下に混合濾液を蒸留した。残 滓をドライＤＭＦ（10 cm³）に溶解し、トリエチルアミンにてｐＨをｐＨ９に調 節して、３,５-ジメチルピラゾール-１-カルボキシアミジンナイトレート(4.0 m mol) を添加した。室温に３日間置いた後、溶媒を真空下に除去して粗グアニジ ン４を得た (１００％)。 (v) 粗グアニジン４（3.63mmol）を２Ｍ 塩酸（30 cm³）で処理した。室温に２ 時間置いた後、溶媒を真空下に除去した。粗材料をアセトニトリル/水/ＴＦＡを 用いたVydac C₁₈（商標、15〜25μ）中圧液体クロマトグラフィーにより純化し 、純粋な１０１を白色固体として得た (134mg)。直線傾斜 １０→５０％ ０.１ ％ ＴＦＡ/アセトニトリルから０.１％ ＴＦＡ/水 まで毎分１.５ｍｌで２５分 間に亘る高速液体クロマトグラフィーNovapak C₁₈、4μ(8x100mm) は、単一の生 成物（Ｔ_R＝８.８分）を示した。１１０℃/２２時間の６Ｎ 塩酸による加水分解 の後のアミノ酸分析は、Phe 1.03、Pro 0.97、であり、ＦＡＢ質量スペクトロメ トリーは[Ｍ＋Ｈ]⁺＝３６１（計算値、ｍ/ｚ＝３６０.２３）であった。 実施例ＩＩ １０２ H-DPro-1Nal-Nag（シェイムＩＩ参照） (i) １,３-ジアミノプロパン（0.3mol）を、アトウエルとデニー（G.J.Atwella nd W.A．Denny，Synthesis，1984，1032-33）により概略の示された方法によっ て、モノ−Ｚ ジアミンヒドロクロリドに変換した。 (ii) 酸化第二水銀（63.3 mmol）を、５（63 mmol）とＮ,Ｎ'ビス Boc-Ｓ-メト キシイソチオウレア（63.3 mmol、R.J．Bergeron and J.S．McMains，J．Org．C hem．1987，52，1700-1703）のエタノール溶液（200cm³）に添加した。４０℃に ３.５時間置いた後、無機固体を濾別し、粗生成物を酢酸エチル-石油エーテル（ 1:9）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。保護した グアニジン６の純品を白色固体として単離した (９４％)。 (iii) ６（9.5 mmol）と１Ｍ 塩酸（１当量）のメタノール溶液（100 cm³）を大 気圧および室温下に１０％Ｐｂ/Ｃにより水素化した。３時間後、触媒を濾し取 った。濾液を蒸留し、白色固体を (メタノール/ジエチルエーテルから)再結晶さ せて純粋な７を得た (９２％)。 (iv) H-1Nal-OMe.HCl（60 mmol）を、Ｎ-メチルモルフォリンの存在下に０℃で 、Boc-DPro-ONSu（84 mmol）の塩化メチレン溶液（40 cm³）を用いてアシル化し た。１８時間後、常法を用いて反応混合液の反応を完了させ、粗生成物を酢酸エ チル-石油エーテル（1:4）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより 純化した。純粋な８を白色固体として単離した (６４％)。 (v) ８（38 mmol）をＴＨＦ/水（9:1、200 cm³）に溶解した。水酸化リチウム （114mmol）を添加した。室温下に４時間置いた後、反応混合液の反応を完了さ せ、純粋な９（１００％）を白色固体として単離した。 (vi) ジペプチド９（43.3 mmol）および７（43.5 mmol）を塩化メチレン/ＤＭ Ｆ（20:1、40 cm³）に溶解した。ＨＯＢｔ（52 mmol）および水溶性カルボジイ ミド（52 mmol）をこの溶液に０℃で添加した。１５分間後、Ｎ-メチルモルフォ リンを用いてｐＨをｐＨ８に調節した。室温下に１８時間置いた後、反応混合液 の反応を常法により完了させ、粗生成物を酢酸エチル-石油エーテル（4:6）を用 いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な１０を白色固 体として単離した (６９％)。 (vii) １０（30 mmol）をＴＦＡ/水（95:5、50 cm³）を用いて処理した。１.５ 時間後真空下に溶媒を除去した。粗材料を上記実施例Ｉ(v) に記載した如くして 純化した。純粋な１０２を白色固体として得た (１.７９６ｇ)。直線傾斜１５→ ５０％０.１％ ＴＦＡ/アセトニトリルから０.１％ ＴＦＡ/水まで毎分１.５ｍ ｌで２５分間に亘る高速液体クロマトグラフィーは、単一の生成物 (Ｔ_R＝１０. ８分)を示した。ＦＡＢ質量スペクトロメトリーは[Ｍ＋Ｈ]⁺＝４１１.２（計算 値、ｍ/ｚ＝４１０．２４）であった。 化合物１０３〜２６５もこの経路により合成した。一般的でないアミノ酸は、 標準的な方法により合成した。アグマチンに基づく化合物３５８〜３６６もまた 、この経路により合成した。 実施例 III ２６６ H-DIle-1Nal-Nag (シェイムIII参照) (i) ３-アミノ-１-プロパノール（0.33 mol）およびジ-tert-ブチルジカルボネ ート（0.33 mol）を塩化メチレン（150cm³）に溶解して、ジイソプロピルエチル アミンを用いてｐＨをｐＨ９に調節した。室温下に４時間置いた後、反応混合液 の反応を常法により完了させて、純アルコール（１１）を無色油として得た (１ ００％)。 (ii) メタンスルホニルクロリド（0.36 mol）を、１１（0.33 mol）およびトリ エチルアミン（0.36 mol）の塩化メチレン溶液（200cm³）に０℃で添加した。４ 時間後、反応混合液の反応を常法により完了させて、メシレート１２を得た (１ ００％)。 (iii) アジ化ナトリウム（1 mol）を１２（0.33 mol）のドライＤＭＦ溶液（100 cm³）に添加した。６０℃に１８時間置いた後、反応混合液の反応を常法により 完了させ、粗生成物を酢酸エチル-石油エーテル（1:9）を用いたシリカフラッシ ュクロマトグラフィーにより純化した。純粋なアジド１３を無色油として単離し た (８０％)。 (iv) アジド１３（20 mmol）を４Ｍ 塩酸/ジオキサン（100 cm³）を用いて処理 した。室温下に３０分間置いた後、溶媒を真空下に除去し、残滓をエタノール（ 100 cm³）に溶解して、Ｎ,Ｎ'-ビス-Boc-Ｓ-メトキシイソチオウレア（22 mmol ）および酸化第二水銀（22 mmol）を添加した。４０℃に２時間置いた後、反応 混合液の反応を常法により完了させた。粗生成物を酢酸エチル-石油エーテル（1 :9）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純粋なアジ ド１４を白色固体として単離した (６８％)。 (v) アジド１４（1 mmol）のメタノール（40 cm³）および１Ｍ 塩酸（1mmol） 溶液を、大気圧および室温下に５％Ｐｄ/Ｃを用いて水素化した。１時間後、触 媒を濾し取り、濾液を真空下に蒸留した。残滓をメタノール/ジエチルエーテル から再結晶させて、アミン１５を白色固体として得た (９２％)。 (vi) 水溶性カルボジイミド（0.89 mmol）およびＨＯＢｔ（0.89 mmol）を、１ ５ （0.74 mmol）および Fmoc-1Nal-OH（0.74 mmol）の塩化メチレン/ＤＭＦ溶液 （9:1、20 cm³）に０℃で添加した。１５分間後、Ｎ-メチルモルフォリンを用い てｐＨをｐＨ８に調節した。室温下に１８時間置いた後、反応混合液の反応を常 法により完了させた。粗生成物を酢酸エチル-石油エー テル（3:7）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーにより純化した。純 粋な１６を白色固体として得た (９４％)。 (vii) ジエチルアミン（5 cm³）を１６（0.69 mmol）の塩化メチレン溶液 (15cm³ )に添加した。室温下に４時間置いた後、溶媒を真空下に除去した。残滓を、Ｎ -メチルモルフォリンの存在下に０℃で、Boc-DIle-ONSu（1.0 mmol）の塩化メチ レン溶液（30 cm³）でアシル化した。１８時間後、反応混合液の反応を常法によ り完了させ、生成物を酢酸エチル-石油エーテル（4:6）を用いたシリカフラッシ ュクロマトグラフィーにより純化した。純粋な１７を白色固体として得た (５４ ％)。 (viii) 保護したグアニジン１７（0.35 mmol）をＴＦＡ/水（9:1、10 cm³）を用 いて室温下に１時間処理した。粗生成物を上記実施例Ｉ(v) に記載の如くして純 化した。純粋な２６６（50mg）を白色固体として得た。直線傾斜 ２０→８０％ ０.１％ ＴＦＡ/アセトニトリルから ０.１％ ＴＦＡ/水 まで毎分１.５ｍｌで ２５分間に亘る高速液体クロマトグラフィーは、単一の生成物（Ｔ_R＝８.４分） を示した。ＦＡＢ質量スペクトロメトリーは[Ｍ＋Ｈ]⁺＝４２７.４（計算値、ｍ /ｚ＝４２６.２７）であった。 実施例IV ２６７ (2-MeO)Pf-CH=CHCO-Nag (シェイムIV参照) (i) H-Nag.(Boc)₂.塩酸（0.17 mmol）を、Ｎ-メチルモルフォリンの存在下に ０℃で、(2-MeO)Ph-CH=CHCO.ONSu（0.22 mmol）の塩化メチレン溶液（10cm³）で アシル化した。１８時間後、反応混合液の反応を常法により完了させ、粗生成物 を酢酸エチル-石油エーテル（1:1）を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィ ーにより純化した。純粋な１８を無色油として単離した (８０％)。 (ii) １８（0.136 mmol）をＴＦＡ/水（9:1、10 cm³）を用いて室温下に１時間 処理した。純粋な２６７を白色固体として得た。直線傾斜１０→４５％ ０.１％ ＴＦＡ/アセトニトリルから ０.１％ ＴＦＡ/水 まで毎分１.５ｍｌで３０分間 に亘る高速液体クロマトグラフィーは、単一の生成物（Ｔ_R＝１９分）を示した 。ＦＡＢ質量スペクトロメトリーは[Ｍ＋Ｈ]⁺＝２７７.２（計算値、ｍ/ｚ＝２ ７６.１６）であった。 化合物２６８〜３２５も、この方法論により合成した。必要な桂皮酸誘導体は 、商業的に入手可能であったか、または標準的な合成方法により合成した。また 、シェイムXVIIも参照されたい。 略 語 Ａｃ アセチル ＡｃＯＨ 酢酸 Ａｄａ アダマンチルアラニン Ａｉｂ ２-アミノ-イソブチル酸 Ａｉｃ ２-アミノインダン-２-カルボン酸 Ａｇｍ アグマチン Ａｍｐ ２-アミノ-３-(７-メトキシ-４-クマリル) プロピオン酸 Ａｎｔ アントラセン Ａｔｃ ２-アミノテトラリン-２-カルボン酸 Ａｚｅ アゼチジン-２-カルボン酸 Ｂｏｃ 第三ブチロキシカルボニル Ｂｔａ ベンゾチエニルアラニン Ｂｕ ブチル Ｂｚｌ ベンジル Ｃｄｉ カルボキシデカヒドロイソキノリン Ｃｄｄ シクロドデシル Ｃｈａ シクロヘキシルアラニン Ｃｈ シクロヘキシル Ｃｈｇ シクロヘキシルグリシン Ｃｉｎ カルボキシインドリン Ｃｉｔ シトルリン Ｃｏｃ シクロオクチル Ｃｐ シクロペンチル Ｃｐｃ シクロペンタンカルボン酸 Ｃｐｒ シクロプロピル Ｃｔｉ カルボキシ-１,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン Ｃｕｄ シクロウンデシル ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート Ｄｈｎ デカヒドロナフチルアラニン ＤＩＢＡＬ ジイソブチルアルミニウムハイドライド ＤＩＥＡ Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ ４-ジメチルアミノ-ピリジン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド Ｄｎａ デカヒドロナフチル Ｄｎｍａ ジ-(１-ナフチルメチル) 酢酸 ＤＰＰＡ ジフェニルホスフォリルアジド Ｄｐｎ α,β-ジヒドロフェニルアラニン ｅ エリスロ Ｅｔ エチル ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＥｔＯＨ エタノール ＦＡＢ 高速原子衝撃 Ｆｅｎ フルオレニル Ｆｍｏｃ ９-フルオロエニルメトキシカルボニル Ｇｈａ ６-グアニジノカプロン酸 Ｇｐａ ５-グアニジノ吉草酸 Ｇｐｈ グアニジノフェニルアラニン Ｈａｒ ホモアルギニン Ｈｃｉ ホモシトルリン Ｈｃｈ ホモシクロヘキシルアラニン ＨｏＢＴ １-ヒドロキシベンゾトリアゾール Ｈｐｈ ホモフェニルアラニン ｈｐｌｃ 高速液体クロマトグラフィー Ｈｘ ｎ-ヘキシル Ｈｙｐ ヒドロキシプロリン Ｉｎｃ インドリンカルボン酸 Ｉｑｃ イソキノリンカルボン酸 Ｍｅ メチル ＭｅＣＮ アセトニトリル ＭｅＯＨ メタノール ｍｐｌｃ 中圧液体クロマトグラフィー Ｍｓ メシル Ｎａｇ ノルアグマチン Ｎａｌ ナフチルアラニン Ｎａｐ ナフチル Ｎｉｐ ヘキサヒドロニコチン酸 ＮＭＭ Ｎ-メチルモルフォリン Ｎｓｅ ナフチルセリン ＯＮＳｕ ヒドロキシスクシンイミド Ｐａｌ ピリジルアラニン Ｐｅｔｒｏｌ 石油エーテル 沸点範囲６０〜８０℃ Ｐｈｇ フェニルグリシン Ｐｉｃ ピペコリン酸 Ｐｉｚ ピペラジニル ＰＰＴＳ ピリジニウム ｐ-トルエンスルホネート Ｐｒ プロピル Ｐｓｅ フェニルセリン ｐｙ ピリジン ｐｙｒ ピログルタミン酸 Ｐｙｚ ピラジニル Ｑｕｉ キノリン [Ｒ] またはＲ −ＣＯ−を置換する還元された等配電子体-ＣＨ₂-、例えば BocNHCH₂CH₂OH≡BocGly^ROH Ｔａｌ ３(２'-チエニル) アラニン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ｔｈ トレオ ＴＨＦ テトラヒドロフラン Ｔｈｉ １,２,３,４-テトラヒドロイソキノリン Ｔｈｐ チオフェン ｔｌｃ 薄層クロマトグラフィー Ｔｎａ １,２,３,４-テトラヒドロナフチルアラニン ｗｓｃｄ 水溶性カルボジイミド Ｚ ベンジルオキシカルボニル 試験方法に関する記載 生体内試験には、色原体性基質に基づく、公表された標準キニノゲナーゼ阻害 試験（例えば、Johansen et al．int．J．Tiss．Reac．1986，8，185; Shori et al．Biochem．Pharmacol．1992，43，1209; Sturzebecher et al．Biol．Chem. Hoppe-Seyler，1992，373，1025 参照）を用いた。阻害定数Ｋｉはディクソン プロット（Dixon，Biochem．J．1953，55，170）を用いて測定した。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年９月４日 【補正内容】 補正書の翻訳文 特には、 ｉ) Ｃは、下式で表され： 式中、Ｙは、-Ｈ、-ＮＯ₂、-ＣＮ、-ＣＯＮＨ₂、-ＯＨまたは-ＮＨ₂であり； Ｚは、-ＣＨ₂-、-ＮＨ-、-Ｓ-または-Ｏ-であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は、-Ｈ、アルキル (炭素数１〜６)、-ＯＨ、アルコキシ、 ハライド、-ＳＨ、または-Ｓ-アルキル(炭素数１〜６)であるか、またはＲ¹Ｒ² 、Ｒ³Ｒ⁴の両方または片方がカルボニル基または（炭素数３〜６の）シクロアル キル基を構成し； Ｄは、-ＮＲ¹¹- (式中Ｒ¹¹は、Ｈ、炭素数１〜６の低級アルキルまたはＯＨであ る)；もしくはＳＯ₂、ＣＯ、ＣＨ₂、ＯまたはＳであるか；あるいは(ＢとＣとの 間のアミド結合が-ＣＨ＝ＣＨ-により置換されているときには) =ＣＨ-であり； Ｅは、(上記Ｒ¹Ｒ²、Ｒ³Ｒ⁴として定義される) -ＣＲ⁵Ｒ⁶-；-ＮＲ¹¹-(Ｒ¹¹は上 記と同様である)；Ｏ；またはＳであり； そしてさらに、アミノアシル基ＢのカルボニルがＤ、ＥおよびＦと共に、例えば オキサゾリジン、オキサゾール、アゾール、テトラゾール、イソオキサゾリン、 オキサゾリン、チアゾリン等の複素環により置換されていてもよく； 請求の範囲 １． キニノゲナーゼを阻害するペプチドまたはペプチド類似物であって、Ａ− Ｂ−Ｃ構造を有しており、そのとき： ｉ) Ｃは、下式で表され： 式中、Ｙは、-Ｈ、-ＮＯ₂、-ＣＮ、-ＣＯＮＨ₂、-ＯＨまたは-ＮＨ₂であり； Ｚは、-ＣＨ₂-、-ＮＨ-、-Ｓ-または-Ｏ-であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は、-Ｈ、アルキル (炭素数１〜６)、-ＯＨ、アルコキシ、 ハライド、-ＳＨ、または-Ｓ-アルキル(炭素数１〜６)であるか、またはＲ¹Ｒ² 、Ｒ³Ｒ⁴の両方または片方がカルボニル基または（炭素数３〜６の）シクロアル キル基を構成し； Ｄは、-ＮＲ¹¹- (式中Ｒ¹¹は、Ｈ、炭素数１〜６の低級アルキルまたはＯＨであ る)；もしくはＳＯ₂、ＣＯ、ＣＨ₂、ＯまたはＳであるか；あるいは(ＢとＣとの 間のアミド結合が-ＣＨ＝ＣＨ-により置換されているときには) =ＣＨ-であり； Ｅは、(上記Ｒ¹Ｒ²、Ｒ³Ｒ⁴として定義される) -ＣＲ⁵Ｒ⁶-；-ＮＲ¹¹-(Ｒ¹¹は上 記と同様である)；Ｏ；またはＳであり； そしてさらに、アミノアシル基ＢのカルボニルがＤ、ＥおよびＦと共に、例えば オキサゾリジン、オキサゾール、アゾール、テトラゾール、イソオキサゾリン、 オキサゾリン、チアゾリン等の複素環により置換されていてもよく； ii) どちらか一方が欠けていてもよいＡおよびＢは、同一または異なって、アミ ノアシル残基またはアミノアシル類似物残基であり、そして特には： Ａは、 a) Ｌ-、または好ましくはＤ-立体配置のアミノまたはイミノ、あるいは類 似物の１つの残基であり、好ましくは、Ａｉｂ；Ａｉｃ；Ａｌａ；Ａｈａ；Ａｐ ａ；Ａｒｇ；Ａｔｃ；Ａｚｅ；Ｂｔａ；Ｃｄｉ；Ｃｈａ；Ｃｉｎ；Ｃｉｔ；Ｃｐ ｇ；α-Ｄｈｎ；β-Ｄｈｎ；Ｄｐｎ；Ｇｌｕ；４-Ｇｐｈ；３-Ｇｐｈ；Ｈａｒ； Ｈｃｈ；Ｈｃｉ；Ｈｉｓ；Ｈｐｈ；Ｈｙｐ；Ｉｌｅ；Ｌｅｕ；Ｌｙｓ；Ｎｉｐ； α-Ｎａｌ；β-Ｎａｌ；２-Ｐａｌ；３-Ｐａｌ；４-Ｐａｌ；Ｐｈｅ；４-ＣＦ₃- Ｐｈｅ；４-Ｃｌ-Ｐｈｅ；４-ＣＮ-Ｐｈｅ；４-Ｆ-Ｐｈｅ；３-Ｆ-Ｐｈｅ；２- Ｍｅ-Ｐｈｅ；４-ＮＯ₂-Ｐｈｅ；４-ＮＨ₂-Ｐｈｅ；２,４-Ｃｌ₂-Ｐｈｅ；３,４ -Ｃｌ₂-Ｐｈｅまたはその他の置換されたＰｈｅ；Ｐｈｇ；Ｐｉｃ；Ｐｒｏ；β- Ｐｒｏ；３-Ｐｈ-Ｐｒｏ；α-ホモ-Ｐｒｏ；Ｐｓｅ；Ｐｓｅ(ＯＲ)(式中Ｒは炭 素数１〜１０のアルキルである)；Ｐｙｒ；Ｓｅｒ；Ｓｅｒ(ＯｎＢｕ)；Ｔａｌ ；Ｔｉｃ；α-Ｔｎａ；Ｔｒｐ；Ｔｙｒ；Ｔｙｒ (Ｅｔ)；Ｖａｌから選択され、 所望により、特には-ＨＣＯ、(炭素数１から６の) 低級アルキル-アシル または（炭素数１から６の）低級アルキル-芳香族アシルから選ばれるか；(炭素 数１〜６の) 低級アルキル-スルホニル；アルキル（炭素数１〜１０）；ＨＯ₂Ｃ (ＣＨ₂)_n−（式中ｎは１〜３である）あるいはそのエステルまたはアミド；アミ ノ−アシル；アルキルオキシカルボニル；アリールオキシカルボニル；Ｒ−アル キルアシル（式中アルキルの炭素数は１〜１０であり、かつ末端基Ｒはグアニジ ノ、アミジノ、ベンズアミジノ、グ アニジノフェニルおよびアミジノフェニルから選択される）から選ばれるか；あ るいは一般的にはＢｏｃ、Ｚ、Ｆｍｏｃまたはその他の保護基から選ばれ得る、 Ｎ-末端基を有していてもよく； b) 好ましくはＤ-立体配置を有し、そして好ましくは上記アミノ酸である１つの アミノ酸であって、Ｎ,Ｎ-ジアルキル（炭素数１〜２０）によって置換されてい るか、またはＮ,Ｎ-[ＨＯ₂Ｃ(ＣＨ₂)_n−]₂−(式中ｎは１〜３)によって置換され ており； c) （Ｂが不存在であるとき）次式で表される基であって： 式中、ｎは１〜５であり；Ｒ⁷は、アリール、ヘテロアリールまたはアルキ ル（炭素数１〜２０）等の親油基であって、好ましくはＮａｐ、置換されている Ｎａｐ、シクロオクチルまたはデカヒドロナフチルであり；そしてＲ⁸はＲ⁷と同 様であって、好ましくは（置換されたフェニルを含む）フェニルまたはヘテロア リールであり、特にはフェニルアルキルアシル-、Ｄ-またはＬ-アリール-または ヘテロアリール-アラニニル（alaninyl）であり、一般的にはアリール-アミノア ルキルまたはヘテロアリール-アミノアルキルであり (ここで、「アルキル」は炭 素数１〜６であり、そしてアリールは置換されていてもよい)； Ｂは、Ｄ-または好ましくはＬ-立体配置の親油性アミノ酸または類似物の１ つの残基であって、所望によりそのβ-窒素部位でアルキル（炭素数１〜６）に より置換されるが、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰が全てＨである ときにはプロリンまたはプロリン類似物ではなく、特には、Ａｄａ；Ａｈａ；Ｃ ｈａ；α-Ｄｈｎ；β-Ｄｈｎ；ホモ-α-Ｄｈｎ；Ｈｃｈ；Ｌｅｕ；α-Ｎａｌ； β-Ｎａｌ；ホモ-α-Ｎａｌ；Ｎｓｅ；Ｐｈｅ；４-Ｆ-Ｐｈｅ；５-Ｆ-Ｐｈｅ； Ｓｅｒ(ＯｎＢｕ)；Ｓｅｒ(ＯＢｎ)；ホモ-α-Ｔｒａから選択されるが、これら の芳香族アミノ酸はその環においてさらに置換されていてもよく； iii) さらに： ＡとＢとの間、または（ＤがＮＨであるときには）ＢとＣとの間、あるいは両方 に存在するアミド官能基-ＣＯＮＨ-は、-ＣＨ=ＣＨ-；-ＣＦ=ＣＨ-；-ＣＨ₂ＮＲ¹² -(式中、Ｒ¹²はＨ、アルキルまたはＯＨである)；-ＣＯＣＨ₂-；-ＣＨ(ＯＨ) ＣＨ₂-；-ＣＨ₂Ｏ-；-ＣＨ₂Ｓ-；-ＣＨ₂ＳＯ_x−(式中ｘは１または２である)；- ＮＨ ＣＯ-；-ＣＨ₂ＣＨ₂-；あるいは (Ｄ、Ｅ、Ｆも包含され得るときには)Ｃ に定義された如き複素環、を包含する擬態物によって置換されることができ；特 に断らない限り「アルキル」という術語は、直鎖、分枝および環を包含している 。 ２． 前記Ｃが、アグマチン残基またはノルアグマチン残基である、請求項１に 記載のペプチドまたはペプチド類似物。 ３． 前記Ｃが、置換されている、好ましくはアルキルで置換されているアグマ チン残基またはノルアグマチン残基である、請求項１に記載のペプチドまたはペ プチド類似物。 ４． 請求項１、２または３のいずれかに記載のペプチドまたはペプチド類似物 をキニノゲナーゼを阻害する量含有する、医薬学的製剤。 ５． 本明細書に記載した如き状態の（予防的治療を含む）治療方法、またはそ のような治療のための、請求項１または２に記載のキニノゲナーゼを阻害する有 効量のペプチドまたはペプチド類似物を用いた、医薬の調製方法。 ６． 下式： 式中、ＤはＮＲ¹¹であり、Ｅ、Ｒ¹〜Ｒ⁴、ＺおよびＹは請求項１の定義と同様で ある）で表される化合物およびその保護された形態、特には、炭素鎖が置換され ている、好ましくはアルキルで置換されている化合物であって、単純にΩ−アミ ノアルキルグアニジンである化合物ではない化合物。 ７． 医薬学的に活性な化合物、特にはキニノゲナーゼまたはその他のセリンプ ロテイナーゼ阻害剤の合成における出発物質としての請求項６に記載の化合物の 使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/395 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/395 31/40 9454−4Ｃ 31/40 31/44 9454−4Ｃ 31/44 31/47 9454−4Ｃ 31/47 38/00 ＡＥＤ 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 279/02 Ｃ０７Ｃ 279/02 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 205/04 Ｃ０７Ｄ 205/04 9159−4Ｃ 207/16 207/16 9159−4Ｃ 209/42 209/42 9164−4Ｃ 213/81 213/81 7019−4Ｃ 215/14 215/14 7019−4Ｃ 217/26 217/26 9283−4Ｃ 277/12 277/12 9455−4Ｃ 333/22 333/22 9159−4Ｃ 401/06 ２０７ 401/06 ２０７ 9159−4Ｃ 405/06 ２０７ 405/06 ２０７ 8517−4Ｈ Ｃ０７Ｋ 5/065 Ｃ０７Ｋ 5/065 8517−4Ｈ 5/078 5/078 9051−4Ｃ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＥＤ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 エヴァンス、デイヴィッド・マイケル イギリス国、ハンプシャー・エスオー２・ １エイチエックス、サウザンプトン、セイ ント・デニス、アデレイド・ロード 114 (72)発明者 ジョーンズ、デイヴィッド・マイケル イギリス国、ハンプシャー・エスオー51・ ６ビーワイ、ウエスト・メロー、スラブ・ レーン、サンデュー（番地なし)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． キニノゲナーゼを阻害するペプチドまたはペプチド類似物であって、Ａ− Ｂ−Ｃ構造を有しており、そのとき： ｉ) Ｃは、下式で表され： 式中、Ｙは、-Ｈ、-ＮＯ₂、-ＣＮ、-ＣＯＮＨ₂、-ＯＨまたは-ＮＨ₂であり； Ｚは、-ＣＨ₂-、-ＮＨ-、-Ｓ-または-Ｏ-であり； Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は、-Ｈ、アルキル (炭素数１〜６)、-ＯＨ、アルコキシ、 ハライド、-ＳＨ、または-Ｓ-アルキル(炭素数１〜６)であるか、またはＲ¹Ｒ² 、Ｒ³Ｒ⁴の両方または片方がカルボニル基または（炭素数３〜６の）シクロアル キル基を構成し； Ｄは、-ＮＲ¹¹- (式中Ｒ¹¹は、Ｈ、炭素数１〜６の低級アルキルまたはＯＨであ る)；もしくはＳＯ₂、ＣＯ、ＣＨ₂、ＯまたはＳであるか；あるいは(ＢとＣとの 間のアミド結合が-ＣＨ＝ＣＨ-により置換されているときには) =ＣＨ-であり； Ｅは、(上記Ｒ¹Ｒ²、Ｒ³Ｒ⁴として定義される) -ＣＲ⁵Ｒ⁶-；-ＮＲ¹¹-(Ｒ¹¹は上 記と同様である)；Ｏ；またはＳであり； Ｆは、不存在であるか、あるいは-ＣＲ⁹Ｒ¹⁰-(式中、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、Ｈまた はアルキル(炭素数１〜６)であるか、またはＥが-ＣＲ⁵Ｒ⁶-であるときにはＲ⁹ およびＲ¹⁰は上記Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴と同様に定義される) であり； そしてさらに、アミノアシル基ＢのカルボニルがＤ、ＥおよびＦと共に、例えば オキサゾリジン、オキサゾール、アゾール、テトラゾール、イソオキサゾリン、 オキサゾリン、チアゾリン等の複素環により置換されていてもよく； ii) どちらか一方が欠けていてもよいＡおよびＢは、同一または異なって、アミ ノアシル残基またはアミノアシル類似物残基であり、そして特には： Ａは、 a) Ｌ-、または好ましくはＤ-立体配置のアミノまたはイミノ、あるいは類 似物の１つの残基であり、好ましくは、Ａｉｂ；Ａｉｃ；Ａｌａ；Ａｈａ；Ａｐ ａ；Ａｒｇ；Ａｔｃ；Ａｚｅ；Ｂｔａ；Ｃｄｉ；Ｃｈａ；Ｃｉｎ；Ｃｉｔ：Ｃｐ ｇ；α-Ｄｈｎ；β-Ｄｈｎ；Ｄｐｎ；Ｇｌｕ；４-Ｇｐｈ；３-Ｇｐｈ；Ｈａｒ； Ｈｃｈ；Ｈｃｉ；Ｈｉｓ；Ｈｐｈ；Ｈｙｐ；Ｉｌｅ；Ｌｅｕ；Ｌｙｓ；Ｎｉｐ； α-Ｎａｌ；β-Ｎａｌ；２-Ｐａｌ；３-Ｐａｌ；４-Ｐａｌ；Ｐｈｅ；４-ＣＦ₃- Ｐｈｅ；４-Ｃｌ-Ｐｈｅ；４-ＣＮ-Ｐｈｅ；４-Ｆ-Ｐｈｅ；３-Ｆ-Ｐｈｅ；２- Ｍｅ-Ｐｈｅ；４-ＮＯ₂-Ｐｈｅ；４-ＮＨ₂-Ｐｈｅ；２,４-Ｃｌ₂-Ｐｈｅ；３,４ -Ｃｌ₂-Ｐｈｅまたはその他の置換されたＰｈｅ；Ｐｈｇ；Ｐｉｃ；Ｐｒｏ；β- Ｐｒｏ；３-Ｐｈ-Ｐｒｏ；α-ホモ-Ｐｒｏ；Ｐｓｅ；Ｐｓｅ(ＯＲ)(式中Ｒは炭 素数１〜１０のアルキルである)；Ｐｙｒ；Ｓｅｒ；Ｓｅｒ(ＯｎＢｕ)；Ｔａｌ ；Ｔｉｃ；α-Ｔｎａ；Ｔｒｐ；Ｔｙｒ；Ｔｙｒ (Ｅｔ)；Ｖａｌから選択され、 所望により、特には-ＨＣＯ、(炭素数１から６の) 低級アルキル-アシル または（炭素数１から６の）低級アルキル-芳香族アシルから選ばれるか；（炭 素数１〜６の）低級アルキル-スルホニル；アルキル（炭素数１〜１０）；ＨＯ₂ Ｃ(ＣＨ₂)_n−（式中ｎは１〜３である）あるいはそのエステ ルまたはアミド；アミノ−アシル；アルキルオキシカルボニル；アリールオキシ カルボニル；Ｒ−アルキルアシル (式中アルキルの炭素数は１〜１０であり、か つ末端基Ｒはグアニジノ、アミジノ、ベンズアミジノ、グアニジノフェニルおよ びアミジノフェニルから選択される)から選ばれるか；あるいは一般的にはＢｏ ｃ、Ｚ、Ｆｍｏｃまたはその他の保護基から選ばれ得る、Ｎ-末端基を有してい てもよく； b) 好ましくはＤ-立体配置を有し、そして好ましくは上記アミノ酸である１ つのアミノ酸であって、Ｎ,Ｎ-ジアルキル（炭素数１〜２０）によって置換され ているか、またはＮ,Ｎ-[ＨＯ₂Ｃ(ＣＨ₂)n−]₂−(式中ｎは１〜３)によって置換 されており； c) (Ｂが不存在であるとき) 次式で表される基であって： 式中、ｎは１〜５であり；Ｒ⁷は、アリール、ヘテロアリールまたはアル キル（炭素数１〜２０）等の親油基であって、好ましくはＮａｐ、置換されてい るＮａｐ、シクロオクチルまたはデカヒドロナフチルであり；そしてＲ⁸はＲ⁷と 同様であって、好ましくは（置換されたフェニルを含む）フェニルまたはヘテロ アリール-であり、特にはフェニルアルキルアシル-、Ｄ-またはＬ-アリールまた はヘテロアリール-アラニニル（alaninyl）であり、一般的にはアリール-アミノ アルキルまたはヘテロアリール-アミノアルキルであり（ここで、「アルキル」 は炭素数１〜６であり、そしてア リールは置換されていてもよい）； Ｂは、Ｄ-または好ましくはＬ-立体配置の親油性アミノ酸または類似物の１ つの残基であって、所望によりそのβ-窒素部位でアルキル（炭素数１〜６）に より置換されるが、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰が全てＨである ときにはプロリンまたはプロリン類似物ではなく、特には、Ａｄａ；Ａｈａ；Ｃ ｈａ；α-Ｄｈｎ；β-Ｄｈｎ；ホモ-α-Ｄｈｎ；Ｈｃｈ；Ｌｅｕ；α-Ｎａｌ： β-Ｎａｌ；ホモ-α-Ｎａｌ；Ｎｓｅ；Ｐｈｅ；４-Ｆ-Ｐｈｅ；５-Ｆ-Ｐｈｅ； Ｓｅｒ(ＯｎＢｕ)；Ｓｅｒ(ＯＢｎ)；ホモ-α-Ｔｒａから選択されるが、これら の芳香族アミノ酸はその環においてさらに置換されていてもよく； iii) さらに： ＡとＢとの間、または（ＤがＮＨであるときには）ＢとＣとの間、あるいは両方 に存在するアミド官能基-ＣＯＮＨ-は、-ＣＨ=ＣＨ-；-ＣＦ=ＣＨ-；-ＣＨ₂ＮＲ¹² -(式中、Ｒ¹²はＨ、アルキルまたはＯＨである)；-ＣＯＣＨ₂-；-ＣＨ(ＯＨ) ＣＨ₂-；-ＣＨ₂Ｏ-；-ＣＨ₂Ｓ-；-ＣＨ₂ＳＯ_x- (式中ｘは１または２である)；- ＮＨ ＣＯ-；-ＣＨ₂ＣＨ₂−；あるいは（Ｄ、Ｅ、Ｆも包含され得るときには） Ｃに定義された如き複素環、を包含する擬態物によって置換されることができ； 特に断らない限り「アルキル」という術語は、直鎖、分枝および環を包含してい る。 ２． 前記Ｃが、アグマチン残基またはノルアグマチン残基である、請求項１に 記載のペプチドまたはペプチド類似物。 ３． 前記Ｃが、置換されている、好ましくはアルキルで置換されているアグマ チン残基またはノルアグマチン残基である、請求項１に記載のペプチドまたはペ プチド類似物。 ４． 請求項１、２または３のいずれかに記載のペプチドまたはペプチド類似物 を、キニノゲナーゼを阻害する量含有する、医薬学的製剤。 ５． 本明細書に記載した如き状態の（予防的治療を含む）治療方法、またはそ のような治療のための、請求項１または２に記載のキニノゲナーゼを阻害する有 効量のペプチドまたはペプチド類似物を用いた、医薬の調製方法。 ６． 下式： 式中、ＤはＮＲ¹¹であり、Ｅ、Ｆ、Ｒ¹〜Ｒ⁴、ＺおよびＹは請求項１の定義と同 様である）で表される化合物およびその保護された形態、特には、炭素鎖が置換 されている、好ましくはアルキルで置換されている化合物であって、単純にΩ− アミノアルキルグアニジンである化合物ではない化合物。 ７． 医薬学的に活性な化合物、特にはキニノゲナーゼまたはその他のセリンプ ロテイナーゼ阻害剤の合成における出発物質としての請求項６に記載の化合物の 使用。 ８． 医薬学的に活性な化合物、特にはキニノゲナーゼまたはその他のセリンプ ロテイナーゼ阻害剤の構成要素としての、請求項６に記載の構造式の残基であっ て、Ｄに結合する水素を欠くか、またはその水素の位置にカルボニル基を有する か、あるいはＤおよびそのようなカルボニル基から形成されるアミド基の位置に アミド基の構造的擬態物を有する (この場合にはΩ−アミノアルキルグアニジン の除外を適用しない)、請求項６に記載の構造式の残基。