TW202339724A - 一種血小板生成素受體激動劑的給藥方案 - Google Patents

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Abstract

本揭露關於一種血小板生成素受體激動劑的給藥方案。具體而言，本揭露關於一種向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有輕度肝損傷或中度肝損傷。

Description

一種血小板生成素受體激動劑的給藥方案
本揭露屬於醫藥技術領域，關於一種血小板生成素受體激動劑的給藥方案。
血小板是在止血和受損血管的修復過程中發揮重要作用的細胞。臨床上，原發免疫性血小板減少症(immune thrombocytopenia，ITP)，骨髓衰竭性疾病如再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)，惡性血液病如骨髓增生異常綜合症(myelodysplastic syndromes，MDS)，慢性肝病，以及由化療、放療、細菌或病毒感染(HIV、HCV等)均可引起患者血小板減少。血小板減少最主要的危害是出血或出血風險增高，嚴重時可導致內臟甚至顱內出血，危及患者生命；或者限制臨床手術治療。因此，快速、有效、安全地提高血小板減少性疾病患者的血小板計數，是目前臨床研究的熱點之一。研究發現，血小板生成素受體激動劑(thrombopoietin receptor agonist，TPORA)在各種原因導致的血小板減少症治療中均具有重要意義。
肝臟是藥物進行生物轉化和藥物消除的重要部位。許多生物醫學文獻中的報導已經證實，肝臟疾病可以改變藥物吸收和處置(PK)， 也可以改變其有效性和安全性(PD)。肝功能損害引起的藥物代謝和排泄活動的改變，可能導致藥物蓄積，或在少數情況下無法形成活性代謝產物，進而影響藥物的有效性和安全性。肝損傷是其中肝臟的正常功能降低的病況。肝損傷可以是急性的、發速發作的或慢性的。慢性肝損傷或肝硬化可以由多種原因引起，例如過度飲酒、肝炎、自身免疫性疾病、遺傳或新陳代謝、或者可以是突發性的。肝損傷通常是不可逆的，治療包括預防疾病進展和治療症狀。在嚴重的情況下，肝移植是唯一的選擇。肝損傷不會表現出明顯的症狀，或由這類症狀表徵：如血液凝結能力下降(凝血病)和腦功能障礙(腦病)、腹腔積水、感染風險增加、性腺功能減退症、肝臟尺寸改變、黃疸和對藥物的敏感性增加。
患有肝損傷的患者中的藥物代謝動力學參數(如藥物的AUC、Cmax、t1/2)和/或其代謝物的變化會導致許多問題，包括需要調整劑量、醫師開處方的複雜化、需要肝功能檢查、缺乏正確劑量的可用性、對患有肝損傷的患者缺乏某些藥物的可用性以及過量。
總的來說，臨床上尚沒有有效地預測藥物PK和PD的肝功能指標。但是，在藥物開發期間，在肝功能受損患者中進行的臨床研究可提供一些信息，有助於確定這些患者的起始劑量。
本揭露提供了一種式I所示((Z)-5-(2-羥基-3-(2-(3-甲基-5-側氧-1-(5,6,7,8-四氫萘-2-基)-1H-吡唑-4(5H)-亞基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸)的化合物或其可藥用鹽，即為海曲泊帕或其可藥用鹽，可作為血小板生成素(TPO)受體激動劑，提高血液中血小板的含量，用於治療多種血液疾病，如由血小板缺陷引起的疾病。同時也可以用於治療血小板減少症，例如原發免疫性血小板減少症(immune thrombocytopenia，ITP)，骨髓衰竭性疾病如再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)，惡性血液病如骨 髓增生異常綜合症(myelodysplastic syndromes，MDS)，慢性肝病，以及由化療、放療、細菌或病毒感染(HIV、HCV等)均引起的患者血小板減少。
Figure 112102806-A0202-12-0003-1
本揭露提供向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有輕度肝損傷，該方法包括：
向患有輕度肝損傷的該患者施用治療有效量的海曲泊帕或其可藥用鹽，其中該海曲泊帕或其可藥用鹽的初始劑量相比於向肝功能正常患者施用的初始劑量不做調節。
本揭露還提供用於治療有需要的患者中的血小板減少症的方法中的海曲泊帕或其可藥用鹽，其中該患者患有輕度肝損傷，該方法包括：向患有輕度肝損傷的該患者施用治療有效量的海曲泊帕或其可藥用鹽，其中該海曲泊帕或其可藥用鹽的初始劑量相比於向肝功能正常患者施用的初始劑量不做調節。
本揭露還提供一種海曲泊帕或其可藥用鹽用於治療血小板減少症的用途，其中該患者患有輕度肝損傷，向患有輕度肝損傷的該患者施用治療有效量的海曲泊帕或其可藥用鹽，其中該海曲泊帕或其可藥用鹽的初始劑量相比於向肝功能正常患者施用的初始劑量不做調節。
提供向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有輕度肝損傷，該方法包括：將該海曲泊帕或其可藥用鹽以等同於2.5-15mg的海曲泊帕的量施用至患有輕度肝損傷的該患者。
提供向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有輕度肝損傷，該方法包括：將該海曲泊帕或其可藥用鹽以等同於2.5mg的海曲泊帕的量施用至患有輕度肝損傷的該患者。
提供向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有輕度肝損傷，該方法包括：將該海曲泊帕或其可藥用鹽以等同於5mg的海曲泊帕的量施用至患有輕度肝損傷的該患者。
提供向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有輕度肝損傷，該方法包括：將該海曲泊帕或其可藥用鹽以等同於7.5mg的海曲泊帕的量施用至患有輕度肝損傷的該患者。
提供向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有輕度肝損傷，該方法包括：將該海曲泊帕或其可藥用鹽以等同於10mg的海曲泊帕的量施用至患有輕度肝損傷的該患者。
提供向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有輕度肝損傷，該方法包括：將該海曲泊帕或其可藥用鹽以等同於15mg的海曲泊帕的量施用至患有輕度肝損傷的該患者。
本揭露提供一種向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有中度肝損傷，該方法包括：
向患有中度肝損傷的該患者施用治療有效量的海曲泊帕或其可藥用鹽，其中該海曲泊帕或其可藥用鹽的初始劑量小於向肝功能正常或輕度肝功能損傷的患者施用的初始劑量。
本揭露還提供用於治療有需要的患者中的血小板減少症的方法中的海曲泊帕或其可藥用鹽，其中該患者患有中度肝損傷，該方法包括：
向患有中度肝損傷的該患者施用治療有效量的海曲泊帕或其可藥用鹽，其中該海曲泊帕或其可藥用鹽的初始劑量小於向肝功能正常或輕度肝功能損傷的患者施用的初始劑量。
本揭露還提供一種海曲泊帕或其可藥用鹽用於治療血小板減少症的用途，其中該患者患有中度肝損傷，向患有中度肝損傷的該患者施用治療有效量的海曲泊帕或其可藥用鹽，其中該海曲泊帕或其可藥用鹽的初始劑量小於向肝功能正常或輕度肝功能損傷的患者施用的初始劑量。
在一些實施方案中，該方法包括向患有中度肝損傷的該患者施用的該海曲泊帕或其可藥用鹽的初始劑量比向肝功能正常或輕度肝功能損傷的患者施用的初始劑量少10%-90%。
在另一些實施方案中，該方法包括向患有中度肝損傷的該患者施用的該海曲泊帕或其可藥用鹽的初始劑量比向肝功能正常或輕度肝功能損傷的患者施用的初始劑量少20%-80%。
在另一些實施方案中，該方法包括向患有中度肝損傷的該患者施用的該海曲泊帕或其可藥用鹽的初始劑量比向肝功能正常或輕度肝功能損傷的患者施用的初始劑量少30%-70%。
在另一些實施方案中，該方法包括向患有中度肝損傷的該患者施用的該海曲泊帕或其可藥用鹽的初始劑量比向肝功能正常或輕度肝功能損傷的患者施用的初始劑量少40%-60%。
在另一些實施方案中，該方法包括向患有中度肝損傷的該患者施用的該海曲泊帕或其可藥用鹽的初始劑量比向肝功能正常或輕度肝功能損傷的患者施用的初始劑量少50%。
在另一些實施方案中，該方法包括向患有中度肝損傷的該患者施用的該海曲泊帕或其可藥用鹽的初始劑量比向肝功能正常或輕度肝功能損傷的患者施用的初始劑量減少1mg-5mg。
在另一些實施方案中，該方法包括向患有中度肝損傷的該患者施用的該海曲泊帕或其可藥用鹽的初始劑量比向肝功能正常或輕度肝功能損傷的患者施用的初始劑量減少2.5mg。
提供向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有中度肝損傷，該方法包括：將該海曲泊帕或其可藥用鹽以等同於2.5-15mg的海曲泊帕的量施用至患有中度肝損傷的該患者。
提供向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有中度肝損傷，該方法包括：將該海曲泊帕或其可藥用鹽以等同於2.5mg的海曲泊帕的量施用至患有中度肝損傷的該患者。
提供向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有中度肝損傷，該方法包括：將該海曲泊帕或其可藥用鹽以等同於5mg的海曲泊帕的量施用至患有中度肝損傷的該患者。
提供向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有中度肝損傷，該方法包括：將該海曲泊帕或其可藥用鹽以等同於7.5mg的海曲泊帕的量施用至患有中度肝損傷的該患者。
提供向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有中度肝損傷，該方法包括：將該海曲泊帕或其可藥用鹽以等同於10mg的海曲泊帕的量施用至患有中度肝損傷的該患者。
本揭露還提供向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，相比於該海曲泊帕或其可藥用鹽向具有正常肝功能的患者施用，該 海曲泊帕或其可藥用鹽向患有輕度、中度、重度肝損傷的患者施用相同劑量將導致更高的暴露。
在某些實施方案中，其中該暴露藉由Cmax或AUC0-∞測量。
提供向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有輕度肝損傷，該方法包括：向患有輕度肝損傷的該患者施用治療有效量的該海曲泊帕或其可藥用鹽，其中相比於正常肝功能患者，向患有輕度肝損傷的患者所施用海曲泊帕產生的AUC0-∞增加了10~50%；較佳海曲泊帕AUC0-∞增加15%-30%；更佳海曲泊帕AUC0-∞增加20-25%。
提供向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有輕度肝損傷，該方法包括：向患有輕度肝損傷的該患者施用治療有效量的該海曲泊帕或其可藥用鹽，其中相比於正常肝功能患者，向患有輕度肝損傷的患者所施用海曲泊帕產生的AUC0-∞的100%~125%範圍之內。
提供向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有輕度肝損傷，該方法包括：向患有輕度肝損傷的該患者施用治療有效量的該海曲泊帕或其可藥用鹽，其中相比於正常肝功能患者，向患有輕度肝損傷的患者所施用海曲泊帕產生的Cmax增加10%-100%；較佳海曲泊帕Cmax增加30%-100%；更佳海曲泊帕Cmax增加50%-100%；最佳海曲泊帕Cmax增加60%-80%。
提供向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有中度肝損傷，該方法包括：向患有中度肝損傷的該患者施用治療有效量的該海曲泊帕或其可藥用鹽，其中相比於正常肝功能患者，向患有中度肝損傷的患者所施用海曲泊帕產生的AUC0-∞增加了30%-130%； 較佳海曲泊帕AUC0-∞增加30%-100%；更佳海曲泊帕AUC0-∞增加50%-100%；最佳海曲泊帕AUC0-∞增加60%-80%。
提供向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有中度肝損傷，該方法包括：向患有中度肝損傷的該患者施用治療有效量的該海曲泊帕或其可藥用鹽，其中相比於正常肝功能患者，向患有輕度肝損傷的患者所施用海曲泊帕產生的Cmax增加50%-150%；較佳海曲泊帕Cmax增加70%-150%；更佳海曲泊帕Cmax增加70%-130%；最佳海曲泊帕Cmax增加90%-110%。
在某些實施方案中，該方法還包括確定該患者是否患有輕度、中度或重度肝損傷。
在某些實施方案中，該海曲泊帕或其可藥用鹽為海曲泊帕二乙醇胺鹽。
在某些實施方案中，該海曲泊帕或其可藥用鹽經口服施用。
在某些實施方案中，其中海曲泊帕或其可藥用鹽給藥劑量為1-30mg。其中該給藥劑量為單次給藥海曲泊帕或其可藥用鹽中海曲泊帕的重量。給藥劑量較佳1.0mg、2.0mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg。
在某些實施方案中，其中海曲泊帕或其可藥用鹽給藥頻次為每日一次、每次兩次或每日三次；較佳每日一次。
本揭露中所述的患者為人類患者，包括成人患者和兒童患者。
本揭露中所述的患者為需要施用該海曲泊帕或其可藥用鹽達到並維持血小板計數
Figure 112102806-A0202-12-0008-11
50×109/L。
本揭露中所述的向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，具體可為施用海曲泊帕或其可藥用鹽用於治療有需要的患者中的血小板減少的方法，該血小板減少選自由原發免疫性血小板減少症、再生障礙性貧血、重型再生障礙性貧血、慢性肝病或化療引起患者血小板減少。
在某些實施方案中，本揭露所述的海曲泊帕或其可藥用鹽以醫藥組成物的形式給藥。
在某些實施方案中，本揭露所述的組成物包括治療有效量的海曲泊帕或其可藥用鹽和藥學上可接受的載體。
在某些實施方案中，本揭露所述的醫藥組成物中包含海曲泊帕或其可藥用鹽中海曲泊帕的重量選自1.0mg、2.0mg、2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、20mg、25mg、30mg。
可以根據專利申請WO2009092276、WO2010142137、WO2017124983、WO2020151728製備海曲泊帕或其可藥用鹽、或其組成物等，其各自的公開內容引用整體併入文本。
本揭露中所述的“血小板減少”包括但不限於原發免疫性血小板減少症(immune thrombocytopenia，ITP)，骨髓衰竭性疾病如再生障礙性貧血(aplastic anemia，AA)，惡性血液病如骨髓增生異常綜合症(myelodysplastic syndromes，MDS)，慢性肝病，以及由化療、放療、細菌或病毒感染(HIV、HCV等)引起的血小板減少。
本揭露中所述的海曲泊帕存在互變異構體，雖然為簡便起見將海曲泊帕結構式畫成某些異構體形式，但是本揭露可以包括所有的異構體，如互變異構體、旋轉異構體、幾何異構體、非對映異構體、外消旋體和對映異構體。海曲泊帕的互變異構體也屬於本揭露保護範圍之內，例如：
Figure 112102806-A0202-12-0010-2
本揭露所述的“調節施用”、“改變施用”、“調節劑量”或“改變劑量”均是等同的並且意指逐漸減少、降低或增加物質的劑量、停止向患者施用物質或用不同的活性劑替代該物質。
本說明書通篇內對“一個實施方案”或“實施方案”或“一些實施方案”或“某個實施方案”的提及意指關於實施方案所描述的具體特徵、結構或特點包含於至少一個實施方案中。因此，短語“在一個實施方案中”或“在實施方案中”或“在一些實施方案中”或“在某個實施方案中”在本說明書通篇內各個地方的出現不一定全部指代相同的實施方案。另外，具體特徵、結構或特點可以在一個或多個實施方案中以任何適合的方式組合。
本揭露所述，“肝損傷”是指肝細胞(肝)功能障礙。
本揭露所述，“Child-Pugh評分”是基於肝損傷的五種臨床測量的評分，包括總膽紅素、血清白蛋白、PT INR、腹水和肝性腦病的水平。每種測量的等級分別為1、2或3，五種等級的總和為Child-Pugh評分。藉由將受試者置於Child-Pugh組中，Child-Pugh評分可用於對肝損傷進行分類。
本揭露所述，“輕度肝損傷”是指基於5-6的Child-Pugh評分的肝損傷水平等級。
本揭露所述，“中度肝損傷”是指基於7-9的Child-Pugh評分的肝損傷水平等級。
本揭露所述，“重度肝損傷”是指基於10-15的Child-Pugh評分的肝損傷水平等級。
本揭露所述，“肝損傷”與“肝功能不全”的定義相同，均參考下述Child-Pugh評分標準。
Figure 112102806-A0202-12-0011-3
Child Pugh分級：輕度：A級，5-6分；中度：B級，7-9分；重度：C級，10-15分。
*：肝性腦病分級：
0級：意識、人格、神經系統檢查、腦電圖均正常；
1級：躁動，睡眠障礙，易怒/激動，震顫，筆跡潦草，腦電圖5 cps波形；
2級：嗜睡，時間感知障礙，行為異常，撲翼樣震顫，共濟失調，腦電圖緩慢的三相波；
3級：欲睡，昏睡，定向障礙，反射亢進，僵直，腦電圖慢波；
4級：昏迷無法喚醒，沒有人格/行動，無大腦反射，腦電圖緩慢的2-3 cps δ波活動。
#：將血清總膽紅素(mg/dL)和血清白蛋白(g/dL)的單位分別換算為μmol/L和g/L，換算系數分別是17.1和10。
本揭露所述，“AUC”指給藥事件後，隨時間推移，活性藥物成分或代謝物的血漿濃度的曲線下面積或積分。
本揭露所述，“AUC0-t”是從時間0(給藥)至時間“t”的血漿濃度曲線下積分。
本揭露所述，“AUC0-∞”是從時間0(給藥)至時間無窮的AUC。除非另外聲明，否則AUC指AUC0-∞。例如，藥物以鹽形式包裝，例如海曲泊帕二乙醇胺鹽，劑型規格或劑量指這種相應游離鹼(海曲泊帕)的當量質量。
本揭露所述，Cmax是藥物代謝動力學參數，其指遞送活性藥物成分後觀察到的最大血漿濃度。Cmax出現在最大血漿濃度的時間tmax時。
本揭露所述的AUC或Cmax可藉由本領域常規實驗檢測獲得，或可參照實施例中記載。
本揭露所述的數值為計算或推斷數值，存在一定誤差，指該值的±20%、並且更具體地包括該值的±10%、±5%、±2%和±1%。
本揭露所述，“向患者施用”指藉由本領域公認的引入手段，將化合物或其可藥用鹽、組成物或劑型引入患者的過程。
本揭露所述，藥劑、化合物、藥物、組成物或組合的“有效量”和“治療有效量”是施用至受試者或患者(例如，人類受試者或患者)時無毒並有效用於產生某些所需治療效果的量。受試者的精確治療有效量可以取 決於例如受試者的體格和健康、病況的性質和程度、選擇用於施用的治療劑或治療劑的組合以及所屬技術領域具有通常知識者已知的其他變量。給定情況的有效量藉由常規實驗確定並且在臨床醫務人員的判斷內。
在本揭露中，該初始劑量(Initial Dose)與治療有效量間劑量並不完全相同，治療有效量該劑量可以是初始劑量，也或可以是監測和劑量調整後的劑量，具體可為經血小板數量或代謝監測後的調節劑量。
實施例1：試驗藥在輕度肝損傷(Child-Pugh：A級)、中度肝損傷(Child-Pugh：B級)和肝功能正常受試者中的藥物代謝動力學和安全性的研究
1、試驗藥物
試驗藥：海曲泊帕的二乙醇胺鹽片劑，由江蘇恒瑞生產並提供，規格：2.5mg/片和5mg/片。
2、入組標準
受試者必須滿足以下所有入選標準才可入組本研究
1.試驗前簽署知情同意書、並對試驗內容、過程及可能出現的不良反應充分瞭解；並能夠按照試驗方案要求完成研究；
2.受試者(包括伴侶)願意自篩選至最後一次研究藥物給藥後6個月內自願採取有效避孕措施，具體避孕措施見附錄1；
3.年齡在18~65歲(包括臨界值)，男女均可；
4.體重指數(BMI=體重(kg)/身高2(m2))：18-30kg/m2(包括臨界值)；
5.肝功能正常的受試者，臨床實驗室檢查(血常規、血生化、尿常規、凝血功能)正常或異常無臨床意義；
6.肝功能正常的受試者，既往無重要臟器的嚴重原發性疾病，包括但不限於胃腸道、呼吸系統、腎、肝、神經、血液、內分泌、腫瘤、免疫、精神或心腦血管疾病。
肝損傷的受試者，還需符合以下入選標準：
7.篩選前4週內未用藥，或對肝功能損害和/或其他合併疾病需要長期治療的有至少4週的穩定用藥；
8.既往原發性肝臟疾病(藥物性肝損害除外)導致的Child-Pugh分級為A級或B級的肝臟功能不全患者。
3、排除標準
如果受試者滿足下列任意一項標準，將不能進入本研究：
1.篩選前3個月內平均每日吸煙大於5支；
2.過敏體質，或對海曲泊帕二乙醇胺片中的任何成份過敏；
3.篩選前3個月內平均每日攝入的酒精量超過如下標準：女性超過15g(例如，145mL葡萄酒、497mL啤酒或43mL低度白酒)，男性超過25g(例如，290mL葡萄酒、994mL啤酒或86mL低度白酒)；
4.篩選期前3個月內有藥物濫用史；
5.篩選前3個月內獻血或失血
Figure 112102806-A0202-12-0014-12
400mL，或接受輸血者；
6.篩選前6個月內接受過重大手術或者手術切口沒有完全癒合；
7.有深靜脈血栓形成或者其他血栓栓塞事件病史或臨床症狀提示易栓症；
8.篩選前1個月內使用過TPO受體激動劑(如艾曲波帕、羅米司亭)或特比澳的受試者；
9.在服用研究藥物前14天內服用了中草藥或任何影響海曲泊帕PK的藥物(見附錄2藥物相互作用評估)；
10.高血壓【收縮壓(SBP)
Figure 112102806-A0202-12-0015-13
160mmHg和(或)舒張壓(DBP)
Figure 112102806-A0202-12-0015-14
100mmHg，經複查一次確認】；
11.女性受試者在篩選期或試驗過程中正處在哺乳期或血清妊娠結果陽性；
12. 12-ECG異常有臨床意義者(如需藥物治療的心動過速/過緩、II-III度房室傳導阻滯或QTcF間期延長(男性
Figure 112102806-A0202-12-0015-15
470ms，女性
Figure 112102806-A0202-12-0015-16
480ms)(按Fridericia’s公式校正)或臨床醫生判定有其它臨床意義的異常)；
13.應用腎臟病飲食調整(modification of diet in renal disease，MDRD)公式計算的估計腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)<60ml/min/1.73m2；
14.患有惡性腫瘤，或篩選前5年內有惡性腫瘤病史(已進行治療且無復發徵象的皮膚非黑色素瘤，和已切除的宮頸上皮內瘤變除外)；
15.肝功能正常的受試者：篩選前3個月內參加過任何藥物或醫療器械的臨床試驗者；肝損傷的受試者：篩選前1個月內參加過任何藥物或醫療器械的臨床試驗者；
16.肝功能正常的受試者，B肝表面抗原、C肝抗體或C肝核心抗原、HIV抗體或梅毒抗體任一指標篩查呈陽性者；
17.預估試驗期間可能有手術或住院傾向者；
18.給藥前1天內進食過任何含有酒精(或酒精呼氣試驗陽性)、葡萄柚汁/西柚汁、含有甲基黃嘌呤(如咖啡、茶、可樂、巧克力、功能飲料)的食物或飲料，劇烈運動及其他影響藥物吸收、分佈、代謝、排泄等因素者；
19.尿藥篩陽性者(嗎啡、大麻)；
20.研究者認為具有任何不宜參加此試驗因素者。
肝損傷的受試者補充排除標準(符合其中1條即排除)：
21.有肝移植史；
22.肝衰竭受試者，或合併肝性腦病、肝細胞癌、食管胃底靜脈曲張破裂出血等研究者認為不合適參與研究的併發症的肝硬化受試者；
23.除肝臟原發疾病本身外，有任何嚴重疾病史，或研究者認為可能影響試驗結果的病史或和/異常有臨床意義臨床實驗室檢查，包括但不僅限於循環系統、內分泌系統、神經系統、消化系統、泌尿系統或血液、免疫、精神及代謝疾病病史。
24. HIV抗體篩查呈陽性者；若梅毒抗體陽性需增加快速血漿反應素試驗(RPR)檢測，如RPR同時陽性，需排除。
4、試驗流程
本研究是在肝功能正常的受試者、輕度肝損傷和中度肝損傷受試者中評價海曲泊帕的藥物代謝動力學的單劑量、開放設計的試驗。共三組，具體分組見下表1。
Figure 112102806-A0202-12-0017-4
根據Child-Pugh分級來評價受試者肝功能損害的程度(輕度：A級，5或者6分；中度：B級，7-9分)。
本研究將先納入A組和B組受試者，兩組納入均完成後，再納入肝功能正常的受試者(C組)與所有肝損傷受試者匹配。研究人群的匹配標準描述如下：
˙C組的體重均值在所有肝損傷受試者體重均值±10kg範圍內(包括臨界值)；
˙C組的年齡均值在所有肝損傷受試者年齡均值±10歲範圍內(包括臨界值)；
˙C組每個性別的受試者人數與所有肝損傷受試者相似(±1例受試者/性別)；
˙A組與B組年齡、性別、體重不進行匹配。
各組受試者在D1接受研究用藥後都將按照試驗流程表進行PK、PD和安全性指標採集，並將進行組間比較分析。
5、採血時間點
PK血樣採集時間點：每位受試者在給藥前1h內，給藥後0.5、1、2、4、6、7、8、10、12、24、48、72、96和120h採靜脈血約4ml。採血時間窗：給藥前60min內，給藥後0.5h~2h為±2min，4h~12h為±5min，給藥後24h~120h為±15min。
6、受試者給藥方法
受試者第一天給藥前(D-1)禁食不禁水10h以上，次日晨(D1)用約240ml溫水空腹口服海曲泊帕二乙醇胺片7.5mg(2.5mg和5mg規格各1片)，給藥前後1h內禁水，給藥約4h後進食午餐，約10小時進食晚餐。給藥後2h內保持坐位，受試者避免劇烈運動及長時間臥床。
7、藥物代謝動力學參數的計算
採用Phoenix WinNonlin 8.1以非房室模型(NCA)按實際採樣時間點計算海曲泊帕藥物代謝動力學參數，包括Tmax、Cmax、AUC0-t、AUC0-∞、t1/2、V/F和CL/F。藥物代謝動力學參數的定義和計算方法見下表2。
Figure 112102806-A0202-12-0019-5
8、藥物代謝動力學參數分析
輕度肝損傷(Child-Pugh：A級)、中度肝損傷(Child-Pugh：B級)和肝功能正常受試者海曲泊帕主要PK參數的描述性統計匯總結果見表3，肝損傷和肝功能正常受試者海曲泊帕PK參數對比分析結果見表4。
Figure 112102806-A0202-12-0020-6
Figure 112102806-A0202-12-0020-7
Figure 112102806-A0202-12-0021-8
肝功能正常、輕度肝損傷(Child-Pugh：A級)和中度肝損傷(Child-Pugh：B級)受試者分別單次空腹口服7.5mg海曲泊帕二乙醇胺片後，Tmax的中位值分別為8.00h、2.00h和2.00h，Cmax幾何均值分別為36.8ng/mL、62.4ng/mL和82.8ng/mL，AUC0-t幾何均值分別為874h*ng/mL、1060h*ng/mL和1580h*ng/mL，AUC0-∞幾何均值分別為929h*ng/mL、1120h*ng/mL和1660h*ng/mL，t1/2算術均值分別為34.6h、32.3h和36.3h。
方差分析(ANOVA)結果顯示，輕度肝損傷受試者與肝功能正常受試者相比較，Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的最小二乘幾何均數比值(輕 度/正常)及其90%置信區間分別為170.39%(106.63%,272.27%)、121.73%(69.04%,214.63%)和120.16%(67.25%,214.70%)。中度肝損傷受試者與肝功能正常受試者相比較，Cmax、AUC0-t和AUC0-∞的最小二乘幾何均數比值(中度/正常)及其90%置信區間分別為204.72%(123.49%,339.38%)、171.21%(93.26%,314.30%)和173.06%(92.66%,323.22%)。
輕度肝損傷受試者與肝功能正常受試者相比較，Cmax增加70.39%，AUC0-t增加21.73%，AUC0-∞增加20.16%。中度肝損傷受試者與肝功能正常受試者相比較，Cmax增加104.72%，AUC0-t增加71.21%，AUC0-∞增加73.06%。各個組的半衰期基本一致，肝損傷組相較於肝功能正常組的受試者中位達峰時間提前。
9、結論
輕度肝損傷受試者與肝功能正常受試者相比較，Cmax增加70.39%，AUC0-t增加21.73%，AUC0-∞增加20.16%。中度肝損傷受試者與肝功能正常受試者相比較，Cmax增加104.72%，AUC0-t增加71.21%，AUC0-∞增加73.06%。
肝損傷對海曲泊帕的血漿蛋白結合率無明顯影響。
給藥後各個組均能觀察到血小板較基線升高的趨勢且未觀察到明顯差異。
肝功能正常受試者和輕、中度肝損傷受試者單次口服海曲泊帕後安全性和耐受性良好，隨著肝功能受損程度加重，不良反應發生率也隨之升高。
本研究共入組24例受試者，所有受試者均被納入安全分析集。研究結果顯示三個組別(肝功能正常組、輕度肝損傷組、中度肝損傷組)受試者單次服用海曲泊帕乙醇胺片7.5mg後的安全性和耐受性良好，無非預期不良反應，無SAE報告，無受試者因AE提前退出試驗。
本試驗中發生不良事件的受試者共15例(29例次，發生率62.5%)，其中與研究藥物相關的AE的受試者共有13例(25例次，發生率54.2%)，其中肝功能正常組2例(2例次，發生率25.0%)、輕度肝損傷組4例(5例次，發生率50.0%)、中度肝損傷組7例(18例次，發生率87.5%)。隨著肝功能受損程度加重，不良反應發生率也隨之升高。
本研究中所有與藥物相關的AE嚴重程度均按CTCAE5.0分級，其中，3級1例(12.5%)僅發生在中度肝損傷組，為白細胞計數降低，淋巴細胞計數降低、血小板計數降低、中性粒細胞計數降低；2級7例(29.2%)，其中肝功能正常組1例(12.5%)高甘油三酯血症，輕度肝損傷組1例(12.5%)中性粒細胞計數降低，中度肝損傷組5例(62.5%)，包括白細胞計數降低，血小板計數降低、中性粒細胞計數降低、貧血；1級9例(37.5%)，包括肝功能正常組1例(25.0%)，輕度肝損傷組3例(37.5%)，中度肝損傷組5例(62.5%)。所有不良反應主要發生在肝損傷組，且中度肝損傷組的不良反應發生率相對較高，考慮受試者受基礎肝病嚴重程度不同的影響，且絕大多數實驗室檢查的基線結果即為異常。所有不良事件未採取措施處理即恢復。
基於本研究中海曲泊帕在肝損傷和肝功能正常受試者中的藥物代謝動力學結果，建議輕度肝損傷患者與肝功能正常受試者起始劑量保 持一致，中度肝損傷患者起始劑量降低一半，並在治療過程中對受試者進行密切監測。

Claims (14)

  1. 一種向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有輕度肝損傷，該方法包括：
    向患有輕度肝損傷的所述患者施用治療有效量的海曲泊帕或其可藥用鹽，其中該海曲泊帕或其可藥用鹽的初始劑量相比於向肝功能正常患者施用的初始劑量不做調節。
  2. 一種向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中該患者患有中度肝損傷，該方法包括：
    向患有中度肝損傷的該患者施用治療有效量的海曲泊帕或其可藥用鹽，其中該海曲泊帕或其可藥用鹽的初始劑量小於向肝功能正常或輕度肝功能損傷的患者施用的初始劑量。
  3. 如請求項2所述的方法，其中，
    向患有中度肝損傷的該患者施用的該海曲泊帕或其可藥用鹽的初始劑量比向肝功能正常或輕度肝功能損傷的患者施用的初始劑量少10%-90%；
    較佳向患有中度肝損傷的該患者施用的該海曲泊帕或其可藥用鹽的初始劑量比向肝功能正常或輕度肝功能損傷的患者施用的初始劑量少20%-80%；
    更佳向患有中度肝損傷的該患者施用的該海曲泊帕或其可藥用鹽的初始劑量比向肝功能正常或輕度肝功能損傷的患者施用的初始劑量少30%-70%；
    最佳向患有中度肝損傷的該患者施用的該海曲泊帕或其可藥用鹽的初始劑量比向肝功能正常或輕度肝功能損傷的患者施用的初始劑量少40%-60%。
  4. 如請求項2所述的方法，其中，向患有中度肝損傷的該患者施用的該海曲泊帕或其可藥用鹽的初始劑量比向肝功能正常或輕度肝功能損傷的患者施用的初始劑量少50%。
  5. 一種向有需要的患者施用海曲泊帕或其可藥用鹽的方法，其中，相比於正常肝功能的患者，該海曲泊帕或其可藥用鹽向患有輕度、中度、重度肝損傷的患者施用相同劑量將導致更高的暴露。
  6. 如請求項5所述的方法，其中該暴露藉由Cmax或AUC0-∞測量。
  7. 如請求項5或6所述的方法，其中肝損傷：
    向患有輕度肝損傷的該患者施用治療有效量的該海曲泊帕或其可藥用鹽，其中相比於正常肝功能患者，向患有輕度肝損傷的患者所施用海曲泊帕產生的AUC0-∞增加了10~50%；
    較佳海曲泊帕AUC0-∞增加15%-30%；
    更佳海曲泊帕AUC0-∞增加20-25%。
  8. 如請求項5或6所述的方法，其中肝損傷：
    向患有中度肝損傷的該患者施用治療有效量的該海曲泊帕或其可藥用鹽，其中相比於正常肝功能患者，向患有中度肝損傷的患者所施用海曲泊帕產生的AUC0-∞增加了30%-130%；
    較佳海曲泊帕AUC0-∞增加30%-100%；
    更佳海曲泊帕AUC0-∞增加50%-100%。
  9. 如請求項1至8中任一項所述的方法，其中該患者為需要施用該海曲泊帕或其可藥用鹽達到並維持血小板計數
    Figure 112102806-A0202-13-0003-17
    50×109/L。
  10. 如請求項1至8中任一項所述的方法，其中該海曲泊帕或其可藥用鹽施用至該患者以治療血小板減少症，較佳該血小板減少症選自由原發免疫性血小板減少症、再生障礙性貧血、重型再生障礙性貧血、慢性肝病或化療引起患者血小板減少。
  11. 如請求項1至10中任一項所述的方法，其中該海曲泊帕或其可藥用鹽為海曲泊帕二乙醇胺鹽。
  12. 如請求項1至11中任一項所述的方法，其中海曲泊帕或其可藥用鹽給藥劑量為1-30mg，較佳2.5mg、3.75mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg或15mg。
  13. 如請求項1至12中任一項所述的方法，其中該海曲泊帕或其可藥用鹽以醫藥組成物的形式給藥。
  14. 如請求項13所述的方法，其中該組成物包括治療有效量的海曲泊帕或其可藥用鹽和藥學上可接受的載體。
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