Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych tienopirydyny.W polskim opisie patentowym nr 93 787 opisano sposób wytwarzania pochodnych tetrahydrotieno [3,2-c] pirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub rodnik fenylowy lub ben- zoilowy, ewentualnie podstawiony co najmniej jed¬ nym atomem chlorowca lub grupa nizsza alkilowa, nizsza alkoksylowa, nitrowa, aminowa lub sulfo- nyloaminowa, Rt i R2 kazdy oznacza co najmniej jeden atom wodoru lub chlorwca lub grupe hy¬ droksylowa, nizsza alkilowa, nizsza alkoksylowa, nitrowa lub aminowa, R3 oznacza atom wodoru lub chlorowca lub grupe hydroksylowa, nizsza alkilo¬ wa, nizsza alkoksylowa, nitrowa lub aminowa, a n oznacza wartosc liczbowa 0 lub liczbe calkowita od 1 do 15, przy czym symbol R3 moze miec rózne znaczenie w kazdej grupie CHR3 jesli n jest wiek¬ sze od 1, jak równiez soli addycyjnych tych zwiaz¬ ków z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi i ich pochodnych czwartorzedowych soli amino¬ wych.Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych tetrahydrotieno [3,2-c] pirydyny o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik feny¬ lowy podstawiony co najmniej jedna grupa arylo- wa, karboksylowa, karboalkoksylowa, cyjanowa, hydroksymetylowa lub etylenodwuoksylowa, rod¬ nik styrylowy, tienylowy lub benzyhydrylowy, ewentualnie podstawiony co najmniej jednym ato- 10 20 25 mem chlorowca lub grupa nizsza alkilowa, nizsza alkoksylowa, arylowa, nitrowa, aminowa, sulfonylo- aminowa, karboksylowa, karboalkoksylowa, cyja¬ nowa, hydroksymetylowa lub metylenodwuoksylo- wa, Rj i R2 kazdy oznacza co najmniej jeden atom wodoru lub chlorowca lub grupe hydroksylowa, nizsza alkilowa, nizsza alkoksylowa, nitrowa lub aminowa, R8 oznacza atom wodoru lub chlorowca lub grupe hydroksylowa, nizsza alkilowa, nizsza alkoksylowa, nitrowa lub aminowa, a n oznacza liczbe calkowita od 1 do 15, przy czym symbol R3 moze miec rózne znaczenie w kazdej grupie CHR3 jesli n jest wieksze od 1, jak równiez soli addy¬ cyjnych tych zwiazków z kwasami nieorganiczny¬ mi lub organicznymi i ich pochodnych czwartorze¬ dowych soli amoniowych, polegajacy na tym, ze poddaje sie kondensacji tetrahydrotienopirydyne o ogólnym wzorze 2, w którym Rj i R2 maja wyzej podane znaczenie, z pochodna halogenowa o ogól¬ nym wzorze X — (CHR3)n — R, w którym X ozna¬ cza atom chlorowca, a R, R3 i n maja wyzej podane znaczenie i ewentualnie poddaje sie hydrolizie lub redukcji funkcyjna grupe estrowa w otrzymanym zwiazku celem uzyskania zwiazku o wzorze 1.Reakcje kondensacji prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak dwumety- loformamid, acetonitryl, dioksan lub toluen.Przyklad I. 5-o-metoksykarbonylobenzy- lo-4,5,6,7-tetrahydrotieno [3,2-c]pirydyny (pochodna nr 1). 117 046117 046 Mieszanine 78 g (0,445 mola) chlorowodorku 4,5,6,7- -tetrahydrotieno/3,2-c/-pirydyny, 100,2 g (0,445 mola) bromku o-metoksykarbonylobenzylu, 123 g (0,89 mo¬ la) suchego weglanu potasowego i 300 cm3 dwume- tyloformamidu ogrzewa sie w ciagu nocy do tem¬ peratury 100°C.Po ochlodzeniu* odsacza sie sole nieorganiczne, zadaje etanolem przesacz odparowuje sie do sucha, zadaje sie 2N kwasem chlorowodorowym i ekstra¬ huje eterem. Faze' wodna neutralizuje sie przez do¬ danie amoniaku i powtórnie ekstrahuje eterem Ostatnie ekstrakty organiczne przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje do sucha.Otrzymaje sie 109,5 g gestego oleju o barwie po¬ maranczowej. Wydajnosc 86%i, która przeksztalca sie w maleinian, który po przekrystalizowaniu w izo- propanolu dostarcza biale krysztaly o temperaturze topnienia 155°C.Przyklad II. 5-o-karboksybenzylo-4,5,6,7- -tetrahydrotieno [3,2-c]pirydyna (pochodna nr 2).Mieszanie 19 g (66 milimoli) 5-o-karbometoksy- benzylo-4,5,6,7-tetrahydrotieno [3,2-c]pirydyny (po¬ chodna nr 1), 200 ml etanolu i 20 ml lugu sodowego (d = 1,38) ogrzewa sie pod chlodnica zwortna w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu 1 godziny, nastepnie chlodzi, dokladnie zobojetnia 6 n kwasem solnym i odparowuje do suchosci.Stala pozostalosc przemywa sie kilkakrotnie mie¬ szanina chlorku metylenu z etanolem, po czym po¬ laczone roztwory z przemycia suszy sie siarczanem sodu i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc krystalizuje sie z etanolu. Temperatura topnienia 200—205°C, wydajnosc 42%.Przyklad III. 5-o-karbometoksybenzylo- -6-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotieno [3,2-c]pirydyna (po¬ chodna nr 3).Mieszanine 7,05 g (37,2 milimoli) chlorowodorku 6-metylo-4,5,6,7-tetrahydrotieno [3,2-c]pirydyny, 9 g (39,3 milimoli) bromku o-karbometoksybenzylu, 6,05 g (57 miliomli) weglanu sodu i 100 ml dwumetylofor- mamidu miesza sie w temperaturze 80°C w ciagu 3 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie sole nieorga¬ niczne i przesacz odparowuje sie do suchosci.Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze, roztwór ete¬ rowy przemywa woda i suszy siarczanem sodu. Po odparowaniu eteru pozostaje zólty olej, który za¬ daje sie równowazna iloscia chlorowodoru w roz¬ tworze eterowym. Chlorowodorek odsacza sie i kry¬ stalizuje z mieszaniny alkoholu izopropylowego i eteru dwurzopropylowego. Temperatura topnienia 166°C, wydajnosc 53%.Przyklady IV—XI. W analogiczny spo¬ sób jak opisano w przykladzie III otrzymano na¬ stepujace zwiazki: pochodna nr 4: chlorowodorek 5-[metylo-(2-tie- nylo-5-chloro)]-4,5,6,7-tetrahydrotieno [3,2-c]pirydy¬ ny, biale krysztaly, temperatura topnienia 200°C; pochodna nr 5: fumaran 5-[2-hydroksyetylo-(2- -tienylo)]-4,5,6,7-tetrahydrotieno [3,2-c] pirydyny, bia¬ le krysztaly, temperatura topnienia 15G°C; pochodna nr 6: chlorowodorek 5-(2-propenylo-3- -o-chloroienylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno [3,2-c] piry¬ dyny, szarozólte krysztaly, temperatura topnienia 176°C; pochodna nr''7: maleinian 5-o-e.yjanoberi:zylQ-4,5, 6,7-tetrahydrotieno [3,2-c] 'pirydyny, jasriozólte krysztaly, temperatura topnienia 194°C; pochodna nr 8: chlorowodorek 5-(3,4-metyleno- 5 dwuoksybenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno [3,2-c] piry¬ dyny, biale krysztaly, temperatura topnienia 230— 235°C; pochodna nr 9: chlorowodorek 5-[2-hydróksyety- lo-2-(4-bifenylo)]-4,5,6,7-tetrahydrotieno [3,2-c]piry- 10 dyny, biale krysztaly, temperatura topnienia 200— 210°C; pochodna nr 10: 5-o-hydroksymetylobenzylo-4,5, 6,7-tetrahydrotieno [3,2-c]pirydyna, jasnokremowe krysztaly, temperatura topnienia 8,8°C; 15 pochodna nr 11: chlorowodorek 5-benzyhydrylo- -4,5,6,7-tetrahydrotieno [3,2-cJpirydyny,^ biale kry¬ sztaly, temperatura topnienia 250—260°C rozklad).Przyklad XII. 5/2-chloro-4,5-metyle'nodio- ksybenzyli/-4,5,6,7-tetrahydrotieno (3,2-c)-pirydyna. 20 Chlorowodorek: tiale krysztaly, temperatura top¬ nienia 214°C (etanol), wydajnosc: 45%!.Przyklad XIII. 5(2-chloro-5-o-cyjanoben- zylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno (3,2-c)-pirydyna Chlorowodorek: biale krysztaly, temperatura top- 25 nienia 185°C (etanol-eter dwuizopropylowa) wydaj¬ nosc 30%.Przyklad XIV. 5-m-cyjanobenzylo-4,5,6,7- -tetrahydrotieno (3,2-c)-pirydyna.Meleinian: jasno-zólte krysztaly, temperatura top- 30 nienia 191°C (etanol-woda), wydajnosc 62%.Przyklad XV. 5-p-cyjanobenzylo-4,5,6,7- -tetrahydrotieno (3,2)-pirydyna.Meleinian: biale krysztaly, temperatura topnienia 171°C (etanol), wydajnosc 70%. 35 Przyklad XVI. 5(2-bromo-3-phenylo)-4,5, 6, 7-tetrahydrotieno (3,2-c)-pirydyna.Meleinian: biale krysztaly, temperatura topnienia 177°C (etanol-woda), wydajnosc 46%.Wyniki badan toksykologicznych i farmakologicz- 40 nych, które sa podane ponizej, wykazuja korzystne dzialanie pochodnych wytworzonych sposobem we¬ dlug obecnego wynalazku, szczególnie hamujace przekrwienie, przeciwzapalne i obnizajace cisnienie krwi, 45 Badanie toksykologiczne.Badanie to wykazalo slaba toksycznosc i dobra tolerancje zwiazków wytworzonych sposobem we¬ dlug wynalazku. Dla orientacji, dawka smiertelna L.D.50/24 h/kg wagi ciala zwierzecia, okreslona u my- 50 azy na drodze dozylnej, wynosi 92 mg dla pochodnej nr 1, 300 mg dla pochodnej nr 2, 65 mg dla pochod¬ nej nr3, 165 mg dla pochodnej nr 4, 75 mg dla po¬ chodnej nr 5, 60 mg dla pochodnej nr 6, 45 mg dla pochodnej nr 7 i 65 mg dla pochodnej nr 8. 55 Badania farmakologiczne. 1. Dzialanie przeciwzapalne. Badanie przeprowa¬ dzono dwiema metodami. a) Metoda z umiejscowionym obrzekiem wywola¬ nym przez karagenine. 60 Szczurom wstrzykuje sie do miesni sródstopia prawej nogi 0,1 ml 1% roztworu karageniny, w cza¬ sie poczatkowym 0. Oprócz tego traktowane zwie¬ rzeta otrzymuja w posizczególnych partiach badany zwiazek w ilosci 100 mg/kg wagi ciala, w dawce 65 doustnej, odpowiednio — przed 1 godzina, w tym117.046 samym czasie i po uplywie 2,5 godzin od wstrzyknie¬ cia srodka vwywolujacego stan zapalny., Pomiary dokonane mikrometrem Rocha w czasie G oraz po uplywie 1, 2, 3 i 5 godzin od wstrzykniecia karogenjny pozwalaja okreslic w procentach stopien aktywnosci przeciwzapalnej w odniesieniu do gru¬ py kontrolnej, jako funkcji czasu. Wyniki dla po-, chodnych 1, .4, 5, 8 i 10 sa przedstawione w ta¬ beli I.Pochodna 1 4 5 8 10 T a b es 1 a I Procent aktywnosci przeciwzapalnej po 1 godzinie 43 39 45 41 36 po 2 godzinach 50 47 53 51 48 po 3 godzinach 55' 54 59 59 56 1 b) Metoda z obrzekiem ogólnym wywolanym bialkiem z kurzego jaja.Szczurom wprowadza sie dootrzewnowe jedno¬ czesnie 1 ml bialka z kurzego jaja i 0,5 ml 1% roz- woru wodnego blekitu Evansa.Ponadto zwierzetom w poszczególnych partiach podaje sie per os 100 mg badanej pochodnej przez 1 godzina i w tym samym czasie co bialko z kurze¬ go jaja. Intensywnosc zjawiska wywolanego w ten sposób notuje sie w skali ocen od 1 do 5, wzrasta¬ jacej z nasileniem stanu zapalenia. Okresla sie w ten sposób srednie nasilenie obrzeku i procent obni¬ zenia reakcji na obrzek w odniesieniu do grupy kontrolnej, jako funkcje czasu. Procenty te sa przed- i stawione w tabeli II.Tabela II Pochodna 1. 4 5 8 10 Procent obnizenia reakcji na obrzek druga godzina 51 48 50 54 51 trzecia godzina 58 53 61 64 62 | 2. Dzialanie hamujace przekrwienie.Surowice szczura bogata w plytki krwi, normalnie metna, klaruje sie przez dodanie dwufosforanu ade¬ nozyny, który powoduje agregacje plytek krwi.Jezeli próba taka jest przeprowadzona z surowi¬ ca pobrana od szczura, który uprzednio otrzymal 100 mg/kg pochodnej zdolnej do hamowania agre¬ gacji plytek krwi, wówczas agregacja plytek krwi nie zachodzi i surowica pozostaje metna. Zwykle oznaczenie spektrofotometrem stopnia zmetnienia pozwala ocenic w ten sposób zdolnosc hamowania agregacji plytek krwi przez pochodne poddane ba¬ daniom. 1Q 15 20 25 30 35 40 45 50 60 Próby prowadzone na partiach po 5 szczurów (3 próby kontrolne i 2 z badanym zwiazkiem) po¬ zwalaja stwierdzic, ze pochodne wytworzone w spo¬ sób wedlug obecnego wynalazku wykazuja, znaczna aktywnosc i chronia doswiadczalne zwierzeta przed agregacja plytek krwi w zakresie rzedu 95%. 3. Dzialanie obnizajace cisnienie krwi w krwio¬ nosnych naczyniach obwodowych i mózgu.Badanie to .prowadzone na królikach z pochodny¬ mi wytworzonymi w sposób wedlug wynalazku wykazalo wyrazne dzialanie rozszerzajace naczy¬ nia krwionosne. Istotnie, podanie doswiadczalnemu zwierzeciu co minute w ciagu 20 minut, przez wlew dqteczniczy, roztworu zawierajacego 10 mg/ml ba¬ danego zwiazku, powoduje znaczne obnizenie cisnie¬ nia krwi w naczyniach mózgowych. Badanie reo- graficzne wykazalo wyrazne zwiekszenie przeplywu krwi w naczyniach mózgowych, zwiazane z obni¬ zeniem opornosci naczyn obwodowych.Przedstawione badania toksykologiczne i farmako¬ logiczne wykazuja, ze zwiazki wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku sa dobrze tolerowane i dzia¬ laja przeciwzapalnie, hamujaco na przekrwienie oraz rozszerzaja naczynia krwionosne.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku moga byc podawane w stosowaniu doustnym w po¬ staci tabletek, pigulek, kapsulek, kropli lub syropu.Zwiazki te równiez moga byc stosowane doodbytni¬ czo w postaci czopków, a takze moga byc podawane pozajelitowo w postaci roztworu do zastrzyków.Dawka jednostkowa zawiera korzystnie 0,025— 0,50p g skladnika czynnego, przy czym calkowita dawka dzienna moze wynosic 0,025—1 g skladnika czynnego.Zwiazki wytworzone w sposób wedlug wynalazku ze wzgledu na ich wlasciwosci przeciwzapalne, ha¬ mujace przekrwienie i obnizajace cisnienie krwi, -moga miec korzystne zastosowanie lecznicze.W leczeniu doraznym lub wydluzonym zwiazki te sa skuteczne w przeciwdzialaniu stanom zapal¬ nym przez zmniejszenie obrzeku, nadmiernego wy¬ dzielania, wypacania oraz dla unikniecia zmian cho¬ robowych wskutek zapalenia. Sa one wskazane w leczeniu obrzeków pourazowych lub pochirurgicz- nych, w chirurgii plastycznej lub korekcyjnej, cho¬ robach jamy ustnej, chorobach towarzyszacych sta¬ nom zapalnym jak angina, bronchity, ostrych gosc¬ cach stawowych lub degeneratywnych, ostrych cho¬ robach pozastawowych.Oprócz tego, ze wzgledu na zdolnosc tych zwiazków do hamowania agregacji plytek krwi i rozszerzania naczyn krwionosnych, sa one korzys¬ tne do stosowania w leczeniu choroby sercowo-na- czyniowej, zarówno podczas choroby, jak i w celu zapobiegawczym; dzialaja one korzystnie w lecze¬ niu zaburzen ukladu krazenia mózgowego i obwo¬ dowego i zapobiegaja powiklaniom skrzepowym miazdzycy tetnic.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych tienopirydyny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza rodnik 65 fenylowy podstawiony co najmniej jedna grupe ary-117 046 8 Iowa, karboksylowa, karboalkoksylowa, cyjanowa, hydroksymetylowa lub etylenodwuoksylowa, rodnik styrylowy, tienylowy lub benzyhydrylowy, ewentu¬ alnie podstawiony co najmniej jednym atomem chlorowca lub grupa nizsza alkilowa, nizsza alko¬ ksylowa, arylowa, nitrowa, aminowa, sulfonyloami- nowa, karboksylowa, karboalkoksylowa, cyjanowa, hydroksymetylowa, lub metylenodwuoksylowa, Rj i R2 kazdy Oiznacza co najmniej jeden atom wodoru lub chlorowca lub grupe hydroksylowa, nizsza alki¬ lowa, nizsza alkoksylowa, nitrowa lub aminowa, R8 oznacza atom wodoru lub chlorwca lub grupe hy¬ droksylowa, nizsza alkilowa, nizsza alkoksylowa, ni¬ trowa lub aminowa, a n oznacza liczbe calkowita od 1 do 15, przy czym symbol R3 moze miec rózne znaczenie w kazdej grupie CHR3 jesli n jest wieksze od 1, jak równiez soli addycyjnych tych zwiazków z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi i ich czwartorzedowych soli amoniowych, znamienny tym, ze poddaje sie kondensacji tetrahydrotienopirydyne o ogólnym wzorze 2, w którym Rt i R2 maja wyzej podane znaczenie, z pochodna halogenowa o ogólnym wzorze X — (CHR3)n — R, w którym X oznacza atom chlorwca, a R, R3 i n maja wyzej podane zna¬ czenie, i ewentualnie funkcyjna grupe estrowa w otrzymanym zwiazku poddaje sie hydrolizie lub re¬ dukcji dla uzyskania zwiazku o wizorze 1. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje kondensacji prowadzi sie w obojetnym roz¬ puszczalniku. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako obojetny rozpuszczalnik stosuje sie dwumety- loformamid, acetonitryl, dioksan lub toluen..S^/^R2 v03-' (CHR3)n-R Wzór 1 ,S.^"2 R W R; NH Wzór 2 LDA — Zaklad 2 — zam. 674/82 — 90 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL