PL97384B1 - Sposob wytwarzania pochodnych 4,5,6,7-czterowodorotieno/3,2-c/pirydyny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tieno/3,2-c/pirydyny, da¬ jacych sie stosowac w medycynie i weterynarii.Zwiazki te wykazuja dzialanie przeciwzapalne i usmierzajace bóle.Nowe zwiazki otrzymane sposobem wedlug wy¬ nalazku maja wzór ogólny 1, w którym Rx ozna¬ cza wodór lub nizszy rodnik alkilowy, R2 oznacza wodór, nizszy rodnik alkilowy lub rodnik fenylowy albo benzylowy ewentualnie podstawiony co naj¬ mniej jednym atomem chlorowca, rodnikiem al¬ kilowym lub nizsza grupa alkoksylowa, trójfluoro- metylowa lub nitrowa zas R8 oznacza nizszy rod¬ nik alkilowy lub rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony co najmniej jednym atomem chlorow¬ ca albo nizszym rodnikiem alkilowym, nizsza gru¬ pa alkoksylowa, trójfluorometylowa lub nitrowa. W powyzszym wzorze 1 nizsze rodniki alkilowe i niz¬ sze grupy alkoksylowe zawieraja 1—6 atomów wegla.Zakres wynalazku obejmuje takze wytwarzanie soli addycyjnych pochodnych o wzorze 1 z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi.Sposób wytwarzania wedlug wynalazku zwiaz¬ ków o powyzszym wzorze 1 znamienny jest tym, ze pochodna o wzorze 2, w którym Rlf R2 i R8 ma¬ ja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie z for¬ maldehydem otrzymujac imine o wzorze 3 która nastepnie cyklizuje sie do pochodnej o wzorze 1.Kondensacje z formaldehydem mozna przeprowa- dzac w srodowisku wodnym lub w rozpuszczalniku organicznym takim jak np. benzen.Cyklizacje iminy mozna przeprowadzic albo dzia¬ laniem kwasu organicznego, na przyklad kwasu octowego, lub nieorganicznego, na przyklad kwasu solnego lub siarkowego w srodowisku wodnym albo dzialaniem kwasu chlorowodorowego w srodowisku bezwodnym i w rozpuszczalniku organicznym ta¬ kim jak eter, benzen lub dwumetyloformamid.Substancje wyjsciowe o wzorze ogólnym 2 mozna otrzymac wedlug zalaczonego schematu (W.H.HERZ i L.TSAI, J.Am.Chem.Soc. 1955, 77, 3529). Sole ad¬ dycyjne zwiazków o wzorze 1 z kwasami mozna otrzymac znanymi sposobami.Przyklad I. 7-metoksy-4,5,6,7-czterowodoro- tieno/3,2-c/pirydyna (pochodna nr 1).Do 94,3 g (1,1 mola) 35f/t-owego, wodnego roz¬ tworu formaldehydu dodaje sie, mieszajac, w cia¬ gu dwóch minut 157 g (1 mol) 2-/2-tienylo/-2-me- toksyetyloaminy.Temperature doprowadza sie do 60°C a nastep¬ nie utrzymuje sie ja na tym poziomie w ciagu 90 minut. Po ochlodzeniu mieszanine reakcyjna eks¬ trahuje sie benzenem. Z wyciagów organicznych, osuszonych nad siarczanem sodowym i zatezonych pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 169 g surowej formiminy. Do tego produktu, mieszajac i utrzymujac temperature 20—30°C, dodaje sie w ciagu 30 minut 300 ml 6,6-normalnego roztworu chlorowodoru w dwumetyloformamidzie. Nastepnie 97 38497 384 mieszanine reakcyjna pozostawia sie na okres 90 minut w temperaturze pokojowej.Otrzymany osad saczy sie, przemywa acetonem i suszy. Uzyskuje sie w ten sposób 124 g chloro¬ wodorku, którego temperatura topnienia oznaczo¬ na aparatem Koflera wynosi 180UC (wydajnosc 60%).Analiza: C8H12ClNOS: C H N °/o obliczony: 46,71 5,88 6,81 znaleziony: 46,50 6,50 6,95 Postepujac w ten sam sposób otrzymuje sie zwiazki, wymienione w ponizszych przykladach od II do X.Przyklad II. Chlorowodorek 7-etoksy-4,5,6,7- -czterowodorotieno/3,2-c/pirydyny (pochodna nr 2).Analiza: C9H14ClNOS: C °/o obliczony: 49,19 znaleziony: 48,90 Przyklad III. Fumaran -czterowodorotieno/3,2-c/pirydyny (pochodna nr 3).Analiza: C15H21N05S: C H % obliczony: 53,03 6,47 znaleziony: 55,19 6,62 Przyklad ' 1V." Chlorowodorek -4,5,6,7-czterowodorotieno/3,2-c/pirydyny nr 4).Analiza: C14H1GClNOS: C H N % obliczony: 59,66 5,72 4,97 znaleziony: 59,81 5,61 5,05 Przyklad V. Chlorowodorek 7-metoksy-7-me- tylo-4,5,6,7-czterowodorotieno/3,2-c/pirydyny (po¬ chodna nr 5).Analiza: C9H14ClNOS: C H N °/o obliczony: 49,19 6,42 6,38 znaleziony: 49,49 6,37 6,38 Przyklad VI. Maleinian 7-etoksy-7-metylo- -4,5,6,7-czterowodorotieno/3,2-c/pirydyny (pochodna nr 6).H N 6,42 6,38 6,08 6,61 7-izobutoksy-4,5,6,7- N 4,28 4,06 7-foenzyloksy- (pochodna C 53,66 53,47 H 6,11 6,08 N 4,47 4,63 7-metoksy-6- Analiza: C14H19N05S: % obliczony: znaleziony: C 53,66 53,39 H 6,11 6,43 N 4,47 4,22 50 Analiza: C14H19N05S: % obliczony: znaleziony: Przyklad VII. Chlorowodorek -metylo-4,5,6,7-czterowodorotieno/3,2-c/pirydyny (po¬ chodna nr 7).C H N °/o obliczony: 49,19 6,42 6,38 znaleziony: 48,95 6,23 6,51 Przyklad VIII. Chlorowodorek 7-etoksy-6- ss -metylo-4,5,6,7-czterowodorotieno/3,2-c/pirydyny (po¬ chodna nr 8).Analiza: C10H16C1NOS: C H N 60 % obliczony: 51,38 6,90 5,99 znaleziony: 51,12 6,99 6,21 Przyklad IX. Fumarana 6,7-dwumetylo-7-me- toksy-4,5,6,7-czterowodorotieno/3,2-c/pirydyny (po¬ chodna nr9). es Przyklad. X. Chlorowodorek 7-metoksy-6-fe- nylo-4,5,6,7-czterowodorotieno/3,2-c/pirydyny (po¬ chodna nr 10).Analiza: C14H16ClNOS: C H N °/o obliczony: 59,66 5,72 4,97 znaleziony: 59,87 5,69 5,19 Przedstawione ponizej wyniki badan toksykolo¬ gicznych i farmakologicznych wykazuja interesu¬ jace dzialanie zwiazków o wzorze 1 a zwlaszcza przeciwzapalne i usmierzajace bóle.Przyklad XL Badanie toksykologiczne.Badanie to wykazalo niska toksycznosc i dobra tolerancje pochodnych o wzorze 1.Wartosci LD50/24 godz/kg ciala zwierzecia, ozna¬ czone na myszach Swiaa metoda Millera i Taintera droga dozylna wynosza: 262 mg dla pochodnej 1, 145 mg dla pochodnej 2, 180 mg dla pochodnej 3, 95 mg dla pochodnej 4, 138 mg dla pochodnej 5, 224 mg dla pochodnej 6, 210 mg dla pochodnej 7, 129 mg dla pochodnej 8, 175 mg dla pochodnej 9 i 195 mg dla pochodnej 10.Przyklad XII. Badanie farmakologiczne. 1. Dzialanie przeciwzapalne a) metoda umiejscowionego obrzeku wywolanego karagenina. 0,1 ml 1%-owego roztworu karageniny wstrzykuje sie do miesni zginaczy sródstopia pra¬ wej tylnej lapy szczura w czasie 0. Oprócz tego zwierzeta traktowanej partii dostaja droga doustna dawke 100 mg/kg testowanej pochodnej kolejno: na godzine przed wstrzyknieciem czynnika wywo¬ lujacego stan zapalny, w tym samym czasie co zastrzyk a nastepnie po godzinie oraz po dwóch i pól godzinach od chwili wykonania zastrzyku.Pomiary przeprowadzone za pomoca mikrometru ROCH w czasie 0, po jednej, dwóch, trzech i pieciu godzinach od chwili podania karageniny pozwalaja oznaczyc procentowo dzialanie przeciwzapalne w zaleznosci od czasu.Wyniki przedstawione sa w ponizszej tablicy 1: Tablica 1 Pochodna Dzialanie przeciwzapalne wyrazone w procentach po 1 godzinie po 2 godzinach po 5 godzinach 1 2 3 4 6 7 8 9 36 39 42 39 40 36 38 44 37 41 44 48 50 49 49 18 53 52 50 50 52 58 60 57 61 62 61 62 565 b) metoda ogólnej puchliny podskórnej wywolanej owalbumina. Szczur otrzymuje jednoczesny zastrzyk dootrzewnowy 1 ml owalbuminy (albuminy bialka jaja) i 0,5 ml lVo-owego wodnego roztworu blekitu Evansa. Oprócz tego na godzine przecf i w tym samym czasie co zastrzyk owalbuminy podaje sie zwierzetom z traktowanej partii ?¦ droga doustna 100 mg/kg testowanej pochodnej.Intensywnosc wywolanego w ten sposób zjawis¬ ka oznacza sie liczbami od 1 do 5 wedlug postepu syndromu zapalnego. Pomiary przeprowadza sie po dwóch oraz po trzech godzinach.W ten sposób okresla sie srednia intensywnosc obrzeku oraz procentowe zmniejszenie reakcji ob¬ rzekowej w stosunku do kontroli.Wartosci procentowe podane sa w ponizszej tab¬ licy 2.Tablica 2 Pochodna 1 2 3 4 6 7 8 9 Zmniejszenie reakcji obrzekowej w stosunku do kontroli wyrazone w procentach po 2 godzinach 51 48 51 53 49 44 47 44 50 48 po 5 godzinach 60 59 62 64 60 58 58 56 63 57 2. Dzialanie usmierzajace bóle. a) metoda pobudzenia mechanicznego Haffnera.Metoda ta (Deutsch.Wish. 1959, 55, 731—733) po¬ lega na przymocowaniu kleszczyków tetnicznych z zaciskiem do nasady ogona myszy i na liczeniu ilosci ukaszen, które zadaje sobie zwierze usilujac pozbyc sie kleszczyków. Zmniejszenie ilosci uka¬ szen przed i po doustnym podaniu testowanego le¬ ku w dawce 100 mg/kg pozwala na oznaczenie us¬ mierzajacego bóle dzialania pochodnych wedlug wy¬ nalazku.Tablica 3 Pochod¬ na 1 2 3 4 6 7 8 9 Srednia wartosc procentowa [ usmierzenia bólu po 30 min. 75 71 68 75 67 66 70 71 68 73 po 1 godz. 63 66 60 69 61 80 65 65 63 66 po 2 godz. 59 62 55 66 55 55 61 59 56 60 po 3 godz. 51 59 48 57 46 48 53 50 49 53 384 6 Okreslone w ten sposób srednie wartosci usmie¬ rzania bólu w zaleznosci od czasu podane sa w tab¬ licy3. .:. :: b) metoda kwasu octowego Kostera, Andersona i de Beera (Fed. proces. 18, 1959, 412, 1, 626); ^ Dootrzewnowy zastrzyk rozcienczonego £oztworu kwasu octowego wywoluje u jnyszy charaktery¬ styczne ruchy prostowania, powtarzane pod wply¬ wem bólu. Podanie zwierzetom z traktowanej partii pochodnych o wzorze 1 doustnie w dawce 100 mg/kg na 30 minut przed dootrzewnowym zastrzykiem kwasu octowego wykazuje ze ilosc rozciagniec zmniejsza sie znacznie w ciagu nastepnych 30 mi¬ nut w stosunku do nietraktowanej partii kontrol- nej. Okreslona w ten sposób wartosc usmierzenia bólu jest wieksza niz 60% dla wszystkich testowa¬ nych pochodnych.Przedstawione badania toksykologiczne i farma¬ kologiczne wykazuja, ze zwiazki o wzorze 1 sa ob- darzone dobra tolerancja i posiadaja potezne dzia¬ lanie przeciwzapalne oraz usmierzajace bóle.Dla podawania doustnego moga one miec postac tabletek, drazetek, kapsulek, kropli oraz syropu.Dla podawania doodbytniczego moga miec postac czopków a dla podawania pozajelitowego postac roztworów do wstrzykniec.Kazda dawka jednostkowa zawiera korzystnie od 0,03 g do 0,3 g substancji czynnej a dawki stoso¬ wane moga zawierac od 0,03 g do 0,9 g substancji czynnej na 24 godziny.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja bardzo dobra to¬ lerancje zwlaszcza- ze strony przewodu pokarmo¬ wego i maja wlasciwosci przeciwzapalne oraz us¬ mierzajace bóle i z tego wzgledu moga byc skutecz- nie stosowane w terapii zarówno przy leczeniu krót¬ kotrwalym jak i przy leczeniu przedluzonym.Zwiazki te sa wskazane do leczenia ostrych lub chronicznych objawów zapalnych i bolesnych w reumatologii, neurologii, traumatologii i stomato- 40 logii. PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 45 1, Sposób wytwarzania pochodnych 4,5,6,7-cztero- wodorotieno/3,2-c/pirydyny o wzorze ogólnym 1, w którym R± oznacza wodór lub rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, R2 oznacza wodór, rodnik al¬ kilowy o 1—6 atomach wegla, lub rodnik fenylowy 50 albo benzylowy, ewentualnie podstawiony co naj¬ mniej jednym atomem chlorowca lub rodnikiem al¬ kilowym, albo grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, trójfluorometylowa albo nitrowa, zas Rs oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub 55 rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony co naj¬ mniej jednym atomem chlorowca lub rodnikiem alkilowym zawierajacym 1—6 atomów wegla, grupa alkoksylowa o 1—6 atomach wegla, trójfluoromety¬ lowa albo nitrowa oraz ich soli addycyjnych z kwa- M sami, znamienny tym, ze pochodna o wzorze 2, w którym Hlt R2 i R8 maja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie z formaldehydem otrzymujac imkie o wzorze 3 która nastepnie cykUizuje sie do po¬ chodnej o wzorze 1. 65

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze97 384 s^c=o r ^°2 a R2-CH2-N02 S X ^,CH-R2 0 R30 R 1 l S' ^°2 Chk H RT ^0R3 VH2 s;cCCH^R; R1 0R3 Schema t PL