FI60206C - Foerfarande foer framstaellning av 5-substituerade 4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridiner med blodplaettarnas aggregation foerhindrande antiinflammatorisk och vasodilatorisk verkan - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 5-substituerade 4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridiner med blodplaettarnas aggregation foerhindrande antiinflammatorisk och vasodilatorisk verkan Download PDFInfo
- Publication number
- FI60206C FI60206C FI762198A FI762198A FI60206C FI 60206 C FI60206 C FI 60206C FI 762198 A FI762198 A FI 762198A FI 762198 A FI762198 A FI 762198A FI 60206 C FI60206 C FI 60206C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- compound
- derivative
- adp
- gender
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
rv -..-:-1 r_, KUULUTUSJULKAISU . πηΛ/- för· M <"> UTLAGCNINCS$KMFT 60206 c (45) Patent M_ 10 12 1231
Patent rr.s.Melat ^(51) Kv.ik.Vci.3 O 07 D 495/04 SUOMI — FINLAND (21) P«*nttlh»k«mu* — PMUMamekning 762198 (22) H*k«ml*ptlvt — Afweknlng*d«g 02.08.76 (23) Alkupiivi—GiMghattdtf 02.08.76 (41) Tulkit |ulkiMkil — Bllvlt offantilj 07.02.77
Patentti· ja rekisterihallit!» (44) Nihttvikslpunon j« kuuLJulkaisun pvm. —
Patent-och registerstyrelsen ' Anaekan uti«|d och utUkrtfMn pubitcurad 31.08.8l (32)(33)(31) Pyydetty «tuolkous —Bogird priorltat 06.08.75
Ranska-Frankrike(FR) 752UU86 (71) Centre d'Etudes Pour l'Industrie Pharmaceutique, 195» Route d'Espagne, 31023 Toulouse Cedex, Ranska-Frankrike(FR) (72) Armand Amselem, Toulouse, Ranska-Frankrike(FR) (7*0. Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä 5-substituoitujen U,5»6,7,-tetrahydrotieno/3,2-c7pyridiinien valmistamiseksi, joilla on verihiutaleiden aggregaatiota estävä, tulehduksen vastainen ja vasodilatorinen vaikutus - Förfarande för framställ-ning av 5-substituerade ^»Sjö^-tetrahydrotierio^B^-c/pyridiner med blodplättamas aggregation förhindrande, antiinflammatorisk och vasodi-latorisk verkan FR-patenttijulkaisussa 2 215 9^8 on selitetty menetelmä tetrahydrotieno-,2-c7~pyridiinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on Λ .HfT^
l-l^-(CHR3)n-R
jossa R tarkoittaa vetyä tai fenyyli- tai bentsoyyliradikaalia, joka mahdollisesti on substituoitu vähintään yhdellä halogeeniatomilla tai alemmalla alkyyli-, alemmalla alkoksi-, nitro-, amino- tai sulfonyyliaminoryhmällä, R^ ja R^ tarkoit- 60206 tavat kumpikin vähintään yhtä atomia tai ryhmää, joka on vety, halogeeni, hydroksi, alempi alkyyli, alempi alkoksi, nitro tai amino, R^ tarkoittaa vetyä, halogeenia, hydroksia, alempaa alkyyliä, alempaa alkoksia, nitroa tai aminoa, ja n on nolla tai kokonaisluku 1-15» ja symboleilla voi olla eri merkitys jokaisessa radikaalissa CHR^i kun n on suurempi kuin 1, sekä näiden epäorgaanisten tai orgaanisten happoadditiosuolojen ja kvaternääristen ammoniumjohdannaisten valmistamiseksi.
Keksinnön kohteena on menetelmä 5-substituoitujen U,5»6,T-tetrahydrotieno-/3,2-c7pyridiinien valmistamiseksi, joilla on verihiutaleiden aggregaatiota estävä, tulehduksen vastainen ja vasodilatorinen vaikutus ja joiden kaava on ς Ro f Y^2 (J_l N-(CHR_) -R ^ 3 n jossa R on fenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä fenyyli-, karboksi-, (C^C^ )-alkoksikarbonyyli-, syano-, hydroksimetyyliryhmällä tai kahdella radikaalilla, joista toinen on kloori ja toinen on syano tai metyleenidioksi; styryyli- tai tienyyliryhmä, joka voi olla mono-substituoitu halogeeniatomilla, tai bentshydryyliryhmä:, R^ on vetyatomi tai (C1-Ci+)-alkyyliryhmä: , R^ on vetyatomi tai hydroksiryhmä: , ja n on 1 tai 2, jolloin substituentit R^ voivat olla samoja tai erilaisia jokaisessa CHR^-ryh-mässä kun n on yli 1 ja jolloin n voi olla 0 kun R on bentshydryyliryhmä, ja niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostettujen happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
Keksinnölle on tunnusomaista, että tetrahydrotienopyridiini, jonka kaava on ί3 LJ^nh jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensoidaan inertissä liuottimessa, joka on dimetyyliformamidi, asetonitriili, dioksaani tai tolueeni, halogeenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on X-(CHR3)n-R (III) 3 60206 jossa R, ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, ja saatu yhdiste mahdollisesti hydrolysoidaan R = (C^-C^)-alkoksikarbonyylisubstituentin muuttamiseksi karboksiryhmäksi, tai saatu yhdiste mahdollisesti pelkistetään R = (C.j-C^-alkoksikarbonyylisubstituentin muuttamiseksi hydroksimetyyliryhmäksi, ja saatu yhdiste muutetaan haluttaessa happoadditiosuolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusta.
Esimerkki 1 5-o-metoksikarbonyylibentsyyli-4,5,6,7~tetrahydro-tieno/3,2-c7pyridiini (johdannainen n:o 1)
Seosta, jossa on 78 g (0,itU5 mol) U ,5 ,6,7~tetrahydro-tieno/3»2-c7pyridiini-hydrokloridia, 100,2 g (0,^1+5 mol) o-metoksikarbonyylibentsyylibromidia, 123 g (0,89 mol) kuivaa kaliumkarbonaattia ja 300 cm dimetyyliformamidia, kuumennetaan 100°C:ssa yli yön. Seoksen annetaan jäähtyä, mineraalisuolat suodatetaan pois ja pestään etanolilla. Suodos haihdutetaan kuiviin, jäännös otetaan 2N kloorivetyhap-poon ja uutetaan eetterillä. Vesifaasi tehdään emäksiseksi lisäämällä ammoniakkia ja uutetaan eetterillä. Eetterifaasit yhdistetään, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin. Tällöin saadaan 109,5 g paksua oranssinväristä öljyä (saanto 86 #), joka muutetaan maleaatiksi. Tämä kiteytetään uudelleen isopropanolista, jolloin saadaan valkoisia kiteitä, sulamispiste 155°C.
Esimerkki 2 5-o-karboksibentsyyli-U,5,6,7-tetrahydro-tienoi73,2-q7pyridiini (johdannainen n:o 2)
Seosta, jossa on 19 g eli 66 millimoolia johdannaista n:o 1, siis 5-o-
O
metoksi-karbonyylibentsyyli-U,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-q7pyridiiniä, 200 cnr 3 etanolia ja 20 cm natriumhydroksidiliuosta, d = 1,38, keitetään tunnin ajan palautustislausta soveltaen. Reaktioseoksen jäähdyttyä tämä seos neutraloidaan tarkasti 6n kloorivetyhapolla ja haihdutetaan kuiviin. Kiinteä jäännös pestään useaan kertaan metyleenikloridin ja etanolin seoksella. Pesuliuokset yhdistetään, kuivataan natriumsulfaatin avulla ja konsentroidaan alipaineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista (sulamispiste 200-205°C, saanto h2 %).
Esimerkki 3 5-o-metoksikarbonyylibentsyyli-6-metyyli-lt ,5,6,7-tetrahydro-tieno£3,2-c/-pyridiini (johdannainen n:o 3)
Seosta, jossa on 7,05 g eli 37,2 millimoolia 6-metyyli-U,5,6,7-tetrahydro-tieno^3,2-c7pyridiini-hydrokloridia, 9 g eli 39,3 millimoolia o-metoksikarbonyyli- 11 60206
O
bentsyylibromidia ja 6,05 g eli 57 millimoolia natriumkarbonaattia 100 cm :ssä dimetyyliformamidia, sekoitetaan 3 tuntia 80°C:ssa. Reaktioseoksen jäähdyttyä epäorgaaniset suolat erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan eetteriin, ja eetteriliuos pestään vedellä ja kuivataan natrium-sulfaatin avulla, minkä jälkeen eetteri poistetaan haihduttamalla. Saatua keltaista öljyä käsitellään ekvivalenttisella määrällä kloorivetykaasua eetteri-liuoksessa. Hydrokloridi poistetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen iso-propyylialkoholin ja di-isopropyylieetterin seoksesta (sulamispiste 166°C, saanto 53 %).
Esimerkit U-16
Seuraavia yhdisteitä valmistettiin soveltamalla samankaltaista menetelmää kuin esimerkissä 3 on selitetty.
Johdannainen n:o U: 5-^5~kloori-2-tienyyli)-metyyli7-H,5,6,7-tetrahydro-tieno/3»2-c7pyridiini-hydrokloridi.
Valkoisia kiteitä, sulamispiste 200°C.
Johdannainen n:o 5: 5-/2-hydroksi-2-(2-tienyyli)-etyyli7-U,5,6,7-tetra-hydro-tieno/3,2-c7pyridiini-fumaraatti.
Valkoisia kiteitä, sulamispiste 150°C.
Johdannainen n:o 6: 5~(3-o-kloorifenyyli-2-propenyyli)-l»,5,6,7-tetrahydro-tieno/5,2-c7pyridiini-hydrokloridi.
Keltaisia kiteitä, sulamispiste 176°C.
Johdannainen n:o J: 5-o-syaanobentsyyli-l* ,5 ,6,7-tetrahydro-tieno^3,2-c7~ pyridiini-maleaatti.
Vaaleankeltaisia kiteitä, sulamispiste 19^°C.
Johdannainen n:o 8: 5-(3,^-metyleenidioksi-bentsyyli)-U,5,6,7-tetrahydro-tieno/5,2-c7pyridiini-hydrokloridi.
Valkoisia kiteitä, sulamispiste 230-235°C.
Johdannainen n:o 9: 5-^-(^-bisfenyyli)-2-hydroksi-etyyli7-^,5,6,7-tetra-hydrotieno^3,2-(i7pyridiini-hydrokloridi. (Tunnettu julkaisusta Eur. J. Med. Chem. Chimica Therapeutics voi 9 (197^) s. U83-90).
Valkoisia kiteitä, sulamispiste 200-210°C.
Johdannainen n:o 10: 5-o-hydroksi-metyylibentsyyli-1+ ,5,6,7-tetrahydro-tieno^3,2-c7pyridiini.
Vaaleankermanvärisiä kiteitä, sulamispiste 88°C.
Johdannainen n:o 11: 5-bentshydryyli-l+ ,5>6,7-tetrahydro-tieno/3»2-c7pyri-diini-hydrokloridi.
Valkoisia kiteitä, sulamispiste 250-260°C (hajoaa).
5 60206
Johdannainen n:o 12: 5-(2-kloori-l+ ,5-metyleenidioksi-bentsyyli )-l+ ,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c7pyridiini-hydrokloridi.
Valkoisia kiteitä, sulamispiste 211+°C (etanoli), saanto 1+5 %.
Johdannainen n:o 13: 2-kloori-5-o-syanobentsyyli-l+,5,6,7-tetrahydro-tieno£3,2-c7pyridiini-hydrokloridi.
Valkoisia kiteitä, sulamispiste 185°C (etanolieetteri-di-isopropyyli) , saanto 30 %.
Johdannainen n:o 1U: 5-m-syanobentsyyli-l+,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c/-pyridiini-maleaatti.
Vaaleankeltaisia kiteitä, sulamispiste 191°C (etanoli-vesi), saanto 62 %.
Johdannainen n:o 15: 5-p-syanobentsyyli-l+,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c7_ pyridiini-maleaatti.
Valkoisia kiteitä, sulamispiste 171°C (etanoli), saanto 70 %.
Johdannainen n:o 16: 5-(2-bromi-3-tienyyli)-l+,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-ς7~ pyridiini-maleaatti.
Valkoisia kiteitä, sulamispiste 177°C (etanoli-vesi), saanto k6 %.
Seuraavassa selitettyjen toksikologisten ja farmakologisten kokeiden tulokset osoittavat keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistettujen johdannaisten hyödyllisiä vaikutuksia, erikoisesti niiden verihiutaleiden paakkuuntumista estävää vaikutusta ja niiden tulehduksia estäviä ja verisuonia laajentavia vaikutuksia.
Toksikologinen tutkimus Tämä tutkimus osoitti keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistettujen yhdisteiden pienen myrkyllisyyden ja hyvät sieto-ominaisuudet. Esimerkkinä mainittakoon, että LD<_q/2U h/kg eläimen kehon painoa määritettiin hiirissä laskimonsisäisesti, jolloin todettiin, että tämä arvo oli 92 mg johdannaiselle n:o 1, 300 mg johdannaiselle n:o 2, 65 mg johdannaiselle n:o 3, 165 mg johdannaiselle n:o 1+, 75 mg johdannaiselle n:o 5, 60 mg johdannaiselle n:o 6, 1+5 mg johdannaiselle n:o 7 ja 65 mg vertailuyhdiateenä käytetylle johdannaiselle n:o 8 (metyleeni-dioksi), joka on tunnettu julkaisusta Eur, J. Med, Chem. Chimica Therapeutica voi, 9 097*) s. 1+83-90.
Farmakologinen tutkimus 1. Tulehduksia vastustava vaikutus Tätä vaikutusta tutkittiin soveltamalla kaksi eri menetelmää.
(a) Karrageenin avulla aiheutettu paikallinen turvotusmenetelmä:
Rottien oikean takaraajan takasäärenluun koukistajalihaksiin ruiskutetaan 0,1 ml 1-J£:ista karrageeniliuosta ajankohtana.
Käsitellyn ryhmän eläimille annetaan lisäksi suun kautta 100 mg/kg kokeiltavaa johdannaista, vastaavasti tuntia ennen turvotusta aiheuttavan aineen ruiskuttamista, sitten samalla kertaa kun ruiskuttaminen suoritetaan, ja vielä tunti 6 60206 ja 2,5 tuntia myöhemmin. Prosenttimääräinen tulehdusta estävä vaikutus suhteessa vertailuryhmään määritetään ajan funktiona suorittamalla mittauksia Roch-mikro-metrillä ajankohtina 0, 1 tunti, 2 tuntia, 3 tuntia ja 5 tuntia sen jälkeen, kun karrageeni on ruiskutettu. Seuraavaan taulukkoon on merkitty tulokset, jotka saavutettiin johdannaisilla n:o 1, U, 5, 8 ja 10.
Prosenttimääräinen tulehdusta estävä vaikutus
Johdannainen n:o 1 tunnin jälkeen 2 tunnin jälkeen 5 tunnin __jälkeen 1 *+3 50 55 1+ 39 bj 5b 5 1*5 53 59 8 (tunnettu) 1+1 51 59 10 36 U8 56 b) Munanvalkuaisella aiheutettu systeeminen turvotusmenetelmä
Rotille annetaan samanaikaisesti vatsaontelonsisäisenä ruiskeena 1 ml munanvalkuaista ja 0,5 ml 1 % "Evans.Blue”-vesiliuosta. Käsitellyn ryhmän eläimille annetaan lisäksi suun kautta 100 mg kokeiltavaa johdannaista, tuntia ennen ja samanaikaisesti munanvalkuaisruiskeen kanssa. Täten aiheutetun reaktion voimakkuus arvostetaan soveltamalla asteikkoa 1-5» riippuen tulehdusoireiston kehittymisestä. Täten määritetään turvotuksen keskivoimakkuus ja turvotusreaktion prosenttimääräinen pieneneminen vertailuryhmän suhteen. Saadut prosenttimäärät on esitetty seuraavassa taulukossa:
Prosenttimääräinen pieneneminen
Johdannainen n:o _ . ....,, _ , ......
_2 tunnin jälkeen 3 tunnin jälkeen 1 51 58 1* 1+8 53 5 50 61 8 (tunnettu) 5l+ 61+ 10 51 62 2. Verihiutaleiden aggregaatiota estävä vaikutus
Rottien normaalisti samea, runsaasti verihiutaleita sisältävä verihera kirkastetaan lisäämällä adenosiinidifosfaattia, joka saattaa verihiutaleet aggre-goitumaan. Kun sama koe suoritetaan veriheralla, joka on otettu eläimestä, jolle on annettu 100 mg/kg johdannaista, jolla on estävä vaikutus verihiutaleiden aggre-gaatioon, ei esiinny mitään verihiutaleiden aggregoitumista, vaan verihera pysyy sameana. Täten voidaan kokeiltavien johdannaisten estävä vaikutus verihiutaleiden aggregaatioon arvostaa yksinkertaisen spektrofotometrisen sameusmittauskokeen avulla.
1 6C206
Kokeet, jotka suoritettiin viiden rotan ryhmillä (kolme vertailueläintä ja kaksi käsiteltyä eläintä), osoittavat, että keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistetuilla johdannaisilla on huomattava vaikutus, ja että ne suojaavat koe-eläimiä verihiutaleiden aggregaatiolta suhteessa, joka on suuruusluokkaa 95 %.
3. Ääreisverisuonia ja aivoverisuonia laajentava vaikutus Tämä tutkimus, joka suoritettiin kaniineilla, osoitti keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistettujen johdannaisten huomattavaa verisuonia laajentavaa vaikutusta.
Koe-eläimille annetaan perfuusion avulla minuutissa liuosta, joka sisälsi 10 mg/ml tehoainetta, 20 minuutin aikana, mikä aiheuttaa aivoverisuonien huomattavan laajenemisen. Reograafinen tutkimus osoitti veren virtauksen huomattavasti lisääntyneen aivoverisuonissa, ja tähän liittyi ääreisverisuonien vastuksen pieneneminen.
Edellä selitetyistä toksikologisista ja farmakologisista tutkimuksista ilmenee, että keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistetuilla yhdisteillä on hyvät sieto-ominaisuudet, ja että niillä on tulehduksia vastustavia ja verisuonia laajentavia vaikutuksia sekä estävä vaikutus verihiutaleiden paakkuuntu- miseen.
Keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistettuja yhdisteitä voidaan käsitellä suun kautta annettaviksi tabletteina, kuorrutettuina tabletteina, kapseleina, lääketippoina tai siirappeina. Niitä voidaan myös käyttää peräpuikkoina peräaukon kautta annettaviksi, ja ruiskeliuoksina ihonalaisesti annettaviksi.
Jokainen yksikköannos sisältää sopivasti 0,025~0,500 g aktiivista komponenttia, jolloin päivittäinen annos vaihtelee rajoissa 0,025-1 g aktiivista komponenttia.
Tulehduksia vastustavien, verisuonia laajentavien ja verihiutaleiden paak-kuuntumista estävien ominaisuuksiensa ansiosta keksinnön mukaisen menetelmän avulla valmistettuja yhdisteitä voidaan menestyksellisesti antaa lääkkeinä.
lyhyiden tai pitkäaikaisten käsittelyjen yhteydessä niitä voidaan menestyksellisesti käyttää tulehdusreaktioiden yhteydessä turvotuksen, liikaerityksen ja tulehdusnesteen vähentämiseksi ja tulehdusvahinkojen kehittymisen estämiseksi. Niitä voidaan käyttää haavaumien tai leikkausten aiheuttamien turvotusten jälkihoidossa, plastisessa kirurgiassa, vatsakirurgiassa, tulehduksenkaltaisten tilojen (angiina, keuhkoputkentulehdus, jne) käsittelyssä, tulehduksenkaltaisen tai degeneratiivisen reuman hoidossa ja äkillisissä niveltulehdustapauksissa.
8 60206
Ottaen huomioon näiden johdannaisten estävät vaikutukset verihiutaleiden paakkuuntumiseen ja niiden verisuonia laajentavat vaikutukset, niitä voidaan menestyksellisesti käyttää sydänverisuoniston käsittelyssä sekä lääkitsevässä että ennalta ehkäisevässä tarkoituksessa, ja niillä on edullinen vaikutus ääreis-ja aivoverenkiertojärjestelmän häiriöiden hoidossa, ja ne estävät valtimon haurastuman veritukkoja aiheuttavia komplikaatioita.
Vertailukokeet
Suoritettiin vertailukokeita keksinnön mukaisesti valmistetuilla johdannaisilla 2 (karboksi), 7 (syano) ja 10 (hydroksi) sekä toisaalta kahdella FR-pa-tentin 2 215 9^8 mukaisella yhdisteellä 5-(2-klooribentsyyli)-U,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c7pyridiinihydrokloridilla = yhdiste A (vastaa Eur. J. Med. Chem.
Chimica Therapeutica voi. 9 (197^) s. 1+83-90 yhdistettä n:o 10 ja 5-(^-metoksi-bentsyyli)-l+,5,6,7-tetrahydro-tieno/.3>2-o7pyi'idiinihydrokloridilla = yhdiste B (vastaa ibid, yhdistettä n:o 2k).
I Farmakologiset kokeet 1) Myrkyllisyys ja paikallinen sieto
Kokeet suoritettiin kolmen viikon aikana neljällä viiden koiran ryhmällä; koirille annettiin vastaavasti yhdistettä 2, 7> 11, A ja B varta vasten valmistetussa fysiologisessa suolaliuoksessa (5 ml) sekä ainoastaan kantaja-ainetta (kontrolli). Sama laborantti antoi yhden ruiskeen päivässä kolmen viikon aikana samaan kohtaan oikean etujalan yläosan iholaskimoon tai milloin tämä ei ollut mahdollista, poikkeuksellisesti vastapuoliseen laskimoon. Kokeen päätyttyä eläimet tapettiin ja obdusoitiin. Oikean etujalan yläosan iholaskimot (joihin ruiske oli annettu) ja vasemman etujalan yläosan iholaskimot (kontrolli) poistettiin ja tutkittiin makroskooppisesti ja mikroskooppisesti (histologisesti).
Todettiin, että koirilla, jotka olivat saaneet yhdisteitä A ja B, oli tromboflebiitti laskimossa, johon ruiske oli annettu, mikä osoitti verisuonen sietävän huonosti tutkittua yhdistettä. Koe-eläimillä, jotka olivat saaneet yhdistettä 2, 7, 10 tai kontrolliainetta, ei havaittu tromboflebiittiä.
2) Verihiutaleiden aggregaatiota estävä vaikutus a) Tutkittavan aineen anto suun kautta
Koe-eläiminä käytettiin rottia ja todettiin, että annettaessa yhdisteitä 2, 7 ja 10 suun kautta 0,050 g/kg kahden neljän viikon aikana oli verihiutaleiden aggregaatiota estävä vaikutus vähintään yhtä suuri kuin yhdisteiden A ja B vaikutus huomattavasti suuremmilla annoksilla. Kokeet suoritettiin kuten edellä on esitetty ja aggregaatiota aiheuttavana aineena käytettiin adenosiinidifosfaat-tia. Tulokset on esitetty taulukossa I.
9 60206
Paakkuuntumista estävä vaikutus
Yhdiste Annos g/kg 2 viikon kuluttua 1+ viikon kuluttua 2 0,050 9b % 95 % 7 0,050 96 % 96 % 10 0,050 95 % 96 % A 0,100 9b % 95 % B 0,100 93 % 96 % h) Tutkittavan aineen anto intravenöösisesti
Yhdisteitä A ja B ei voida antaa intravenöösisesti. Yhdisteet 2, 7 ja 10 tutkittiin käyttämällä rottia koe-eläiminä, annos oli 0,050 g/kg, ja läsnä oli adenosiinidifosfaattia; kahden tunnin kuluttua tutkittavan aineen antamisesta otettiin verikoe. Tulokseksi saatiin, että verihiutaleiden aggregaatiota estävä vaikutus oli 80 %.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden johdannainen 2 (karboksi), johdannainen 7 (syano) ja johdannainen 10 (hydroksimetyyli) paremmuus verrattuna tunnettuun yhdisteeseen johdannainen 8 (metyleenidioksi) kysymyksen ollessa verihiutaleiden aggregaatiota estävästä vaikutuksesta tutkittiin seuraavasti:
Wistar-rotilta otettiin kaulasuonesta verta. Tähän vereen lisättiin natrium- sitraattia ja sentrifugoitiin, jolloin saatiin rekonstruoitua plasmaa, joka + . . 3 sisälsi 600 000 - 20 000 verihiutaletta yhtä mm kohden, käytettäväksi seuraavissa kokeissa.
Adenosiinidifosfaatti-koe
Silikoniputkeen, joka oli varustettu silikonoidulla magneettitangolla, pantiin 0,1+ ml plasmaa. Putki pantiin aggregometriin, joka oli yhdistetty laitteeseen, jolla voitiin mitata optisen tiheyden vaihtelut. Kun valon läpäisy oli saavuttanut pysyvän arvon, putkeen lisättiin 0,5 ml liuosta, joka sisälsi 10 ^jm ADP (adenosiinidifosfaattia). Verihiutaleiden aggregaatio aiheuttaa valon läpäisyn kasvun, mitä seuraa aggregoitumattoman faasin pienenemisen. Mitattu optisen tiheyden maksimaalinen muutos kuvaa aggregaation intensiteettiä.
Kollageenikoe
Koe suoritettiin muuten samalla tavalla, mutta ADP-liuos korvattiin kollageeniliuoksella, jota oli saatu uuttamalla nautaeläimen jänteistä.
Tulokset Käytettiin 20 rotan ryhmiä, joista jokaiselle annettiin tutkittavaa ainetta suun kautta annoksena 100 mg/kg. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa, josta ilmenee verihiutaleiden aggregaatiota estävä vaikutus prosent- teinä verrattuna kontrolliryhmään, jolle ei ollut annettu mitään lääkettä, 3 tuntia tutkittavien yhdisteiden antamisen jälkeen suoritetuissa ADP- ja kolla- geenikokeessa.
10 60206
Estovaikutus %
Annettu johdannainen ADP-koe Kollageenikoe n:o 8 (tunnettu) 55,1* 86,2 n:o 2 61,8 9b,1+ n:o 7 63,b 95,2 n:o 10 62,7 93,8
Tuloksista huomataan, että keksinnön mukaisesti valmistetuilla johdannaisilla 2, 7 ja 10 on parempi verihiutaleiden aggregaatiota estävä vaikutus kuin tunnetulla johdannaisella 8.
II Kliiniset kokeet
Suoritettiin 1+ sarjaa kliinisiä kokeita
Sarja 1: Potilaille annettiin yhdistettä 2 kaksi lääkekapselia annoksen ollessa 175 mg tehoainetta aamuin ja illoin 7 päivän aikana ja kaksi lääkekapselia 0. päivän aamuna.
Sarja 2: kuten edellä, mutta tehoaineena käytettiin yhdistettä 7.
Sarja 3; kuten edellä, mutta tehoaineena käytettiin yhdistettä 10.
Sarja kuten edellä, mutta lääkekapselit sisälsivät 250 mg yhdistettä A. Sarja 5: kuten edellä, muuta tehoaineena käytettiin 250 mg yhdistettä B. Verihiutaleiden aggregaatiota estävää vaikutusta koskevat tarkkailut on esitetty seuraavissa taulukoissa. Taulukoissa on esitetty maksimiaggregaatio adenosiinidifosfaattipitoisuuden (ADP) ollessa 2, 5 ja 10 ^iM, se rajapitoisuus ADP, jossa saadaan estovaikutus sekä estovaikutus prosentteina eri yhdisteille eri ADP-pitoisuuksilla.
6 0 2 0 6
Sarja 1 Tarkkailu n:o 1 (yhdiste 2)
Ikä: 52 vuotta Paino: 1+9 kg Pituus: 161 cm Sukupuoli: Nainen ADP (pM) Ennen 8. päivänä Esto-# 10 75 29 61 5 61 22 63 2 1+2 11 7l+
Rajapitoisuus 1+ 10
Tarkkailu n:o 2 (yhdiste 2)
Ikä: 65 vuotta Paino: 61 kg Pituus: 168 cm Sukupuoli: Mies ADP Ennen 8. päivänä Esto-# 10 78 30 61 5 65 21 67 2 1+8 5 89
Rajapitoisuus 5 10
Tarkkailu n:o 3 (yhdiste 2)
Ikä: 7I+ vuotta Paino: 82 kg Pituus: 175 cm Sukupuoli: Mies ADP Ennen 8. päivänä Esto-# 10 80 29 63 5 61 20 67 2 1+1+ 8 81
Rajapitoisuus 1+ 10
Tarkkailu n:o 1+ (yhdiste 7)
Ikä: 62 vuotta Paino: 50 kg Pituus: 158 cm Sukupuoli: Nainen ADP Ennen 8. päivänä Esto-# 10 79 3I+ 56 5 50 22 56 2 26 5 80
Rajapitoisuus 7 10 60206 12
Tarkkailu n:o 5 (yhdiste 2)
Ikä: 75 vuotta Paino: 65 kg Pituus: 160 cm Sukupuoli: Nainen ADP (pM) Ennen 8. päivänä Esto-# 10 85 32 62 5 68 23 66 2 1*5 12 73
Rajapitoisuus 5 10
Sarja 2 Tarkkailu n:o 6 (yhdiste 7)
Ikä: 69 vuotta Paino: 67 kg Pituus: 156 cm Sukupuoli: Nainen ADP Ennen 8. päivänä Esto-# 10 77 31 60 5 65 2k 63 2 50 13 Ib
Rajapitoisuus 2 10
Tarkkailu n:o 7 (yhdiste 7)
Ikä: 73 vuotta Paino: *+8 kg Pituus: 150 cm Sukupuoli: Nainen ADP Ennen 8. päivänä Esto-# 10 71 27 62 5 60 19 68 2 37 12 68
Rajapitoisuus 2 10
Tarkkailu n:o 8 (yhdiste 7)
Ikä: 75 vuotta Paino: 52 kg Pituus: 159 cm Sukupuoli: Nainen ADP Ennen 8. päivänä Esto-# 10 90 27 70 5 55 21 62 2 33 7 79
Rajapitoisuus 5 10 '3 602 06
Tarkkailu n:o 9 (yhdiste 7)
Ikä: vuotta Paino: 51 kg Pituus: 160 cm Sukupuoli: Nainen ADP (;iM) Ennen Θ. päivänä Esto-# 10 59 29 51 5 UU 13 70 2 2k 0 100
Rajapitoisuus 10 10
Tarkkailu n:o 10 (yhdiste 7)
Ikä: 63 vuotta Paino: 6b kg Pituus: 165 cm Sukupuoli: Nainen ADP Ennen 8. päivänä Esto-# 10 53 25 53 5 1*0 17 58 2 20 7 65
Rajapitoisuus 10 10
Sarja 3 Tarkkailu n:o 11 (yhdiste 10)
Ikä: U8 vuotta Paino: 83 kg Pituus: 175 cm Sukupuoli: Mies ADP Ennen 8. päivänä Esto-# 10 86 U2 51 5 78 29 62 2 1*5 8 82
Rajapitoisuus 3 10
Tarkkailu n:o 12 (yhdiste 10)
Ikä: 70 vuotta Paino: 58 kg Pituus: 162 cm Sukupuoli: Nainen ADP Ennen 8. päivänä Esto-# 10 Jb 35 52 5 52 20 61 2 3I+ 11 67
Rajapitoisuus H 10 '*· 60206
Tarkkailu n:o 13 (yhdiste 10)
Ikä: 81 vuotta Paino: 48 kg Pituus: 165 cm Sukupuoli: Nainen ADP (pM) Ennen 8. päivänä Esto-# 10 61 28 54 5 45 18 60 2 38 9 76
Rajapitoisuus 6 10
Tarkkailu n:o 14 (yhdiste 10)
Ikä: 72 vuotta Paino: 80 kg Pituus: 175 cm Sukupuoli: Mies ADP Ennen 8. päivänä Esto-# 10 63 28 55 5 44 16 63 2 23 7 69
Rajapitoisuus 8 10
Tarkkailu n:o 15 (yhdiste 10)
Ikä: 58 vuotta Paino: 71 kg Pituus: 168 cm Sukupuoli: Mies ADP Ennen 8. päivänä Esto-# 10 59 24 59 5 4l 15 63 2 27 8 70
Rajapitoisuus 5 10
Sarja 4 Tarkkailu n:o 16 (yhdiste A)
Ikä: 24 vuotta Paino: 51 kg Pituus: 165 cm Sukupuoli: Nainen ADP Ennen 8. päivänä Esto-# 10 69 56 19 5 68 51 25 2 44 31 30
Rajapitoisuus 2 10 15 60206
Tarkkailu n:o 17 (yhdiste A)
Ikä: 25 vuotta Paino: 70 kg Pituus: 187 cm Sukupuoli: Mies ADP (jiM) Ennen 8. päivänä Esto-$ 10 85 1+5 1+7 5 6k 32 51 2 1+0 11 73
Rajapitoisuus 5 10
Tarkkailu n:o 18 (yhdiste A)
Ikä: 26 vuotta Paino: 73 kg Pituus: 182 cm Sukupuoli: Mies ADP Ennen 8. päivänä Esto-% 10 78 1+2 1+6 5 65 29 55 2 36 11 69
Rajapitoisuus 5 10
Tarkkailu n:o 19 (yhdiste A)
Ikä: 22 vuotta Paino: 73 kg Pituus: 181 cm Sukupuoli: Mies ADP Ennen 8. päivänä Esto-$ 10 80 1+1 1+9 5 71 31 56 2 1+5 15 67
Rajapitoisuus 2 10
Tarkkailu n:o 20 (yhdiste A)
Ikä: 21 vuotta Paino: 66 kg Pituus: 155 cm Sukupuoli: Nainen ADF Ennen 8. päivänä Esto-% 10 81+ 5I+ 36 5 76 38 50 2 61 22 61+
Rajapitoisuus 2 10 16 60206
Sarja 5 Tarkkailu n:o 21 (yhdiste B)
Ikä: 23 vuotta Paino: 1+8 kg Pituus: 160 cm Sukupuoli: Nainen ADP (μΜ) Ennen 8. päivänä Esto-# 10 78 1+2 1+6 5 72 30 58 2 50 22 56
Rajapitoisuus 2 10
Tarkkailu n:o 22 (yhdiste B)
Ikä: 18 vuotta Paino: 62 kg Pituus: 163 cm Sukupuoli: Nainen ADP Ennen 8. päivänä Esto-# 10 30 1+5 1+1+ 5 61 33 1+6 2 31 19 39
Rajapitoisuus 5 10
Tarkkailu n:o 23 (yhdiste B)
Ikä: 22 vuotta Paino: 72 kg Pituus: 173 cm Sukupuoli: Nainen ADP Ennen 8. päivänä Esto-# 10 81 1+9 1+0 5 80 1+0 50 2 65 21 68
Rajapitoisuus 2 10
Tarkkailu n:o 2l+ (yhdiste B)
Ikä: 32 vuotta Paino: 83 kg Pituus: 176 cm Sukupuoli: Mies ADP Ennen 8. päivänä Esto-# 10 7l+ 80 0 5 69 52 25 2 1+3 26 1+0
Rajapitoisuus 2 5 17 60206
Tarkkailu n:o 25 (yhdiste B)
Ikä: 23 vuotta Paino: 57 kg Pituus: 163 cm Sukupuoli: Nainen ADP (μΜ) Ennen 8. päivänä Esto-# 10 82 59 28 5 78 37 53 2 Uit 20 55
Rajapitoisuus 2 10
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden estovaikutus (sarjat 1,2, 3) verrattuna FR-patentista 2 215 9U8 tunnettujen yhdisteiden estovaikutukseen (sarjat U ja 5) on esitetty taulukossa II.
Taulukko II
ADP 2 ^iM ADP 5 ADP 10
Sarja 123U5123U5123U5 7U 7U 82 30 56 63 63 62 25 58 61 60 51 19 U0
89 68 67 73 39 67 68 61 51 U6 61 62 52 U7 UU
81 79 76 69 68 67 62 60 55 50 63 70 5U U6 Uo 80 100 69 67 U0 56 70 63 56 25 56 51 55 U9 0 l73 65 70^ V6U ^ 55, v66_^8__63, (50^53, \62_53__59/ χ^6^_28^ 76 ,U6 56,1 63,25 1*6,9 58 35,5 *7 '-ί $ _____________________________________ -v n •5
Taulukosta II huomataan, että keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden päivittäisen annoksen ollessa alle 700 mg eli kaksi 175 mg tehoainetta sisältävää lääkekapselia aamuin illoin 1000 mg:n asemesta, joka oli päivittäinen annos (U lääkekapselia ä 250 mg) tunnettuja yhdisteitä, on keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden esto-# selvästi korkeampi kuin tunnettujen yhdisteiden. Verrattaessa toisiinsa keskiarvoja on ero merkittävä uusien yhdisteiden eduksi.
Claims (1)
18 60206 Patenttivaatimus : Menetelmä 5-substituoitujen 1+,5,6,7-tetrahydro-tieno/3,2-c7pyridiinien valmistamiseksi, joilla on verihiutaleiden aggregaatiota estävä, tulehduksen vastainen ja vasodilatorinen vaikutus ja joiden kaava on S ^2 f Yy> >—-^v^^N-(CHR3)n-R (I) jossa R on fenyyliryhmä, joka on substituoitu yhdellä fenyyli-, karboksi-, (C1-C^)-alkoksikarbonyyli-, syano-, hydroksimetyyliryhmällä tai kahdella radikaalilla, joista toinen on kloori ja toinen on syano tai metyleenidioksi; styryyli- tai tienyyliryhmä, joka voi olla monosubstituoitu halogeeniatomilla, tai bentshydryyliryhmäj R^ on vetyatomi tai (C^-C^J-alkyyliryhmä, R^ on vetyatomi tai hydroksiryhmä; ja n on 1 tai 2, jolloin substituentit R., voi olla samoja tai erilaisia jokaisessa CHR_-ryhmässä kun n *5 on yli 1 ja jolloin n voi olla 0 kun R on bentshydryyliryhmä, ja niiden epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa muodostettujen happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että tetrahydrotienopyridiini, jonka kaava on f W L— jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, kondensoidaan inertissä liuottimessa, joka on dimetyyliformamidi, asetonitriili, dioksaani tai tolueeni, halogeenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on X-(CHRj -R (III) 3 n jossa R, R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja X on halogeeniatomi, ja saatu yhdiste mahdollisesti hydrolysoidaan R = (C^-C^-alkoksikarbonyylisubtituentin muuttamiseksi karboksiryhmäksi, tai saatu yhdiste mahdollisesti pelkistetään R = (C^C^)-alkoksikarbonyylisubstituentin muuttamiseksi hydroksimetyyliryhmäksi, ja saatu yhdiste muutetaan haluttaessa happoadditiosuolaksi epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7524486A FR2345150A2 (fr) | 1975-08-06 | 1975-08-06 | Nouveaux derives de la thienopyridine, et leur application |
| FR7524486 | 1975-08-06 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI762198A FI762198A (fi) | 1977-02-07 |
| FI60206B FI60206B (fi) | 1981-08-31 |
| FI60206C true FI60206C (fi) | 1981-12-10 |
Family
ID=9158816
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI762198A FI60206C (fi) | 1975-08-06 | 1976-08-02 | Foerfarande foer framstaellning av 5-substituerade 4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridiner med blodplaettarnas aggregation foerhindrande antiinflammatorisk och vasodilatorisk verkan |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4097482A (fi) |
| JP (1) | JPS5219696A (fi) |
| AR (1) | AR217629A1 (fi) |
| AT (1) | AT350570B (fi) |
| AU (1) | AU503800B2 (fi) |
| BE (1) | BE842379R (fi) |
| CA (1) | CA1078843A (fi) |
| CH (1) | CH612680A5 (fi) |
| DD (1) | DD126296A6 (fi) |
| DE (1) | DE2634903C2 (fi) |
| DK (1) | DK149816C (fi) |
| ES (1) | ES449963A2 (fi) |
| FI (1) | FI60206C (fi) |
| FR (1) | FR2345150A2 (fi) |
| GB (1) | GB1561504A (fi) |
| HU (1) | HU174548B (fi) |
| IE (1) | IE44122B1 (fi) |
| LU (1) | LU75534A1 (fi) |
| MX (1) | MX3744E (fi) |
| NL (1) | NL183825C (fi) |
| NO (1) | NO143225C (fi) |
| NZ (1) | NZ181687A (fi) |
| PH (1) | PH12369A (fi) |
| PL (1) | PL117046B1 (fi) |
| RO (1) | RO70615A (fi) |
| SE (1) | SE421795B (fi) |
| SU (1) | SU626701A3 (fi) |
| YU (1) | YU39967B (fi) |
| ZA (1) | ZA764122B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2336932A2 (fr) * | 1973-02-01 | 1977-07-29 | Centre Etd Ind Pharma | Derives pyridiniques, leur preparation et leurs applications |
| FR2395271A1 (fr) * | 1977-06-21 | 1979-01-19 | Parcor | Procede de preparation de thieno (2,3-c) et thieno (3,2-c) pyridines |
| US4464377A (en) * | 1977-06-22 | 1984-08-07 | BLANCHARD Jean | Anti-thrombotic therapeutic compositions |
| GB2038625B (en) * | 1978-12-29 | 1983-01-12 | Parcor | Therapeutic composition having an antithrombotic and antiblood-platelet-aggregating activity |
| US4749692A (en) * | 1977-06-22 | 1988-06-07 | Sanofi, S.A. | Therapeutic compositions having anti-thrombotic and anti-blood-platelet-aggregating activity |
| US4321266A (en) * | 1980-10-06 | 1982-03-23 | Sanofi | 5-o-Cyanobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-C] pyridine |
| US4400384A (en) * | 1980-10-06 | 1983-08-23 | Sanofi, S.A. | 5-o-Cyanobenzyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine methanesulfonate and other novel salts thereof |
| FR2495156A1 (fr) * | 1980-11-28 | 1982-06-04 | Sanofi Sa | Derives de la thieno-pyridinone, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
| FR2508442A1 (fr) * | 1981-06-30 | 1982-12-31 | Sanofi Sa | Procede de preparation d'ethylamines b-cyclo-substituees et produits ainsi obtenus |
| US4448779A (en) * | 1981-07-16 | 1984-05-15 | Sanofi | Use of MS salt in geriatric medicine |
| JPH0539710Y2 (fi) * | 1986-11-21 | 1993-10-08 | ||
| FR2612777A1 (fr) * | 1987-03-26 | 1988-09-30 | Inst Nat Sante Rech Med | Composition medicamenteuse pour le traitement et la prevention de maladies dues a une cytotoxicite a mediation cellulaire, renfermant au moins un derive de la pyridine comme principe actif |
| JPH01178056U (fi) * | 1988-06-01 | 1989-12-20 | ||
| HUP0400644A3 (en) | 2000-12-25 | 2009-06-29 | Ube Industries | Pharmaceutical compositions containing aspirin |
| CN102241690B (zh) | 2010-05-13 | 2015-08-12 | 天津药物研究院 | 一类含腈基的噻吩并吡啶酯类衍生物、其制备方法和用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2215948B1 (fi) * | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma | |
| FR2278683A1 (fr) * | 1974-07-16 | 1976-02-13 | Parcor | Procede de preparation de la thieno(3,2-c)pyridine et de la thieno(2,3-c)pyridine |
-
1975
- 1975-08-06 FR FR7524486A patent/FR2345150A2/fr active Granted
-
1976
- 1976-05-25 CH CH656776A patent/CH612680A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-05-31 BE BE167464A patent/BE842379R/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-06-04 YU YU1378/76A patent/YU39967B/xx unknown
- 1976-06-30 NL NLAANVRAGE7607254,A patent/NL183825C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-07 CA CA256,470A patent/CA1078843A/en not_active Expired
- 1976-07-08 IE IE1509/76A patent/IE44122B1/en unknown
- 1976-07-09 US US05/703,837 patent/US4097482A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-07-12 ZA ZA764122A patent/ZA764122B/xx unknown
- 1976-07-20 ES ES449963A patent/ES449963A2/es not_active Expired
- 1976-07-30 DK DK344076A patent/DK149816C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-08-02 FI FI762198A patent/FI60206C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-08-02 MX MX762119U patent/MX3744E/es unknown
- 1976-08-03 DE DE2634903A patent/DE2634903C2/de not_active Expired
- 1976-08-03 AU AU16525/76A patent/AU503800B2/en not_active Expired
- 1976-08-03 GB GB32335/76A patent/GB1561504A/en not_active Expired
- 1976-08-03 SE SE7608691A patent/SE421795B/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-08-03 RO RO7687201A patent/RO70615A/ro unknown
- 1976-08-04 LU LU75534A patent/LU75534A1/xx unknown
- 1976-08-04 DD DD194210A patent/DD126296A6/xx unknown
- 1976-08-04 AT AT577576A patent/AT350570B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-05 PL PL1976191647A patent/PL117046B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1976-08-05 HU HU76CE1102A patent/HU174548B/hu not_active IP Right Cessation
- 1976-08-05 SU SU762386212A patent/SU626701A3/ru active
- 1976-08-05 NZ NZ181687A patent/NZ181687A/xx unknown
- 1976-08-05 NO NO762714A patent/NO143225C/no unknown
- 1976-08-05 PH PH7618763A patent/PH12369A/en unknown
- 1976-08-06 AR AR264267A patent/AR217629A1/es active
- 1976-08-06 JP JP51093890A patent/JPS5219696A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60206C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-substituerade 4,5,6,7-tetrahydrotieno(3,2-c)pyridiner med blodplaettarnas aggregation foerhindrande antiinflammatorisk och vasodilatorisk verkan | |
| FI87216C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en hoegervridande enantiomer av metyl-alfa-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)tienopyridyl)-(2-klorfenyl)acetat | |
| KR960007524B1 (ko) | 치환된 이미다졸릴-알킬-피페라진 및 -디아제핀 유도체 | |
| JP6291132B2 (ja) | ブルートンチロシンキナーゼ阻害剤 | |
| PT1001955E (pt) | Derivados da 1,2,4-triazolo¬4,3-b|pirido¬3,2-d|piridazina e composicoes farmaceuticas que os contem | |
| BRPI0710076A2 (pt) | compostos com base em imidazol, composições compreendendo-os e métodos de seu uso | |
| US4214089A (en) | Thiazolo[3,2-a]benzimidazoles, imidazo [2,1-b]thiazoles, and related compounds as antineoplastic agents, and enhancers of the immune response | |
| MX2007009784A (es) | Compuestos moduladores de receptores de androgenos y metodos. | |
| NO157861B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av aminopyridaziner. | |
| US4863930A (en) | Use of substituted 5H-pyrido- and 5H-thiazolo(2',1':2,3)imidazo (4,5-b)indoles as cholinomimetic agents | |
| JPS5927357B2 (ja) | 新規チアゾ−ル誘導体 | |
| WO2012024433A2 (en) | Compounds that inhibit tau phosphorylation | |
| CA2149691A1 (en) | Medicament for therapeutic and prophylactic treatment of diseases caused by smooth muscle cell hyperplasia | |
| US3888983A (en) | Derivatives of thiazolino-pyrimidin-6-ones, in inducing analgesia | |
| US4187303A (en) | Thiazine derivatives | |
| WO2014092154A1 (ja) | 肝線維症の予防または治療剤 | |
| KR970011395B1 (ko) | 6-클로로-4-하이드록시-2-메틸-N-(2-피리딜)-2H-티에노(2,3-e)-1,2-티아진-3-카복스아미드 1,1-디옥사이드의 에놀 에테르, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| JPS5914037B2 (ja) | イソキノリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| CS200543B2 (en) | Method of producing novel derivatives of pyrido-2,3-b-1,5-benzothiazepine | |
| Kataev et al. | Synthesis and Hypotensive Activity of Pyrimidine-2, 4-(1 H, 3 H)-Dione Derivatives Containing Thietane Rings with Sulfur in Various Oxidation States | |
| Lega et al. | The synthesis, anti-inflammatory, analgesic and antimicrobial activities of ethyl 2-amino-4-alkyl-4, 6-dihydropyrano [3, 2c][2, 1] benzothiazin-3-carboxylate 5, 5-dioxides and triethylammonium 3-[(4-hydroxy-1-ethyl-2, 2-dioxido-1h-2, 1-benzothiazin-3-yl) alkyl]-1 | |
| FI91871B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 1H-imidatso/1,2-b/-pyratsolin johdannaisten valmistamiseksi | |
| PT98645B (pt) | Processo para a preparacao de 3-(1,2-benzisoxazol-3-il-)-4-piridinaminas e seus derivados | |
| Chupakhin et al. | Synthesis and antiaggregant activity of 2-cycloalkylamino-5-thienyl-and-5-furyl-6 H-1, 3, 4-thiadiazines | |
| DK150158B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenylthieno-(2,3-c)piperidiner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CENTRE D ETUDES POUR L INDUSTRIE |