Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen der Formel
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worin R eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und R'Wasserstoff oder einen Substituenten bedeutet. Es ist dadurch gekennzeich- net, dass man Verbindungen der Formel
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oder entsprechende Acetale, Mercaptale oder Enol äther mit Verbindungen der Formel R'HN-NH2 umsetzt.
Man verwendet vorzugsweise solche Ausgangsstoffe der Formel II, deren Rest R eine Oxo-oder Iminogruppe aufweist, wie Ester, Amide oder Amidine ; ferner auch Nitrile. Besonders geeignet sind die Enoläther von a-Cyan-a-formylessigsäure oder ihren funktionellen Säurederivaten, wie der Athoxy- methylencyanessigsäure-äthylester.
Neben unsubstituiertem Hydrazin kommen insbesondere Monoalkyl-, wie Mono-niederalkyl-und : Monoaryl-hydrazine, in Betracht.
Die Kondensation der a-Cyan-a-formyl-essigsäure oder ihrer Derivate mit den Hydrazinen zu den Pyrazolen verläuft unter mil'den Bedingungen, zum Teil bei Zimmertemperatur, und exotherm. Man kann auch bei höherer Temperatur und in Anwesenheit von Kondensationsmitteln arbeiten, wie z. B. in Gegenwart von Säuren. Vorteilhaft setzt man in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, Toluol oder Chloroform, um. Die Reak- tion kann am Beispiel der Umsetzung von Äthoxymethylencyanessigester mit Hydrazin wie folgt illustriert werden :
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In den so erhaltenen Pyrazolen kann die freie oder funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in 4-Stellung in üblicher Weise variiert werden. So lässt sich eine freie Carboxylgruppe z.
B. verestem, halogenieren oder amidieren, eine Estergruppe verseifen oder amidieren, eine Nitrilgruppe verseifen, oder in ein Amid, Thioamid oder einen Imino-äther überführen usw. Die Aminogruppe in 3-Stellung lässt sich in ùblicher Weise acyEeren, z. B. acetylieren oder benzoylieren. Diese Reaktionen lassen sich in an sich bekannter Weise durchfiihren.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Pyrazole sind wertvolle Zwischenprodukte.
Besonders hervorzuheben unter diesen neuen Zwischenprodukten sind die 3-Amino-pyrazole, die in 4-Stellung eine niedere Carbalkoxygruppe, die Carbonamidogruppe oder auch die Nitrilgruppe tragen, und von diesen ganz besonders diejenigen, die in 2-Stellung eine niedere Alkylgruppe, wie die Methyl-oder Isopropylgruppe, oder einen Arylrest, wie einen unsubstituierten oder Halogen-substituierten Phenylrest, aufweisen, z. B.
3-Amino-4-carbäthoxy-pyrazol,
2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol,
2-Isopropyl-3-amino-4-cyano-pyrazol,
2-Isopropyl-3-amino-4-carbonamido-pyrazol und die entsprechenden 2-Phenyl-oder Halogenphenyl-, wie 2- (p-Chlor-phenyl)-verbindungen.
Die neuen Verbindungen lassen sich mit Carbonsäuren oder ihren funktionellen Derivaten unter der Massnahme umsetzen, dass in den Reaktionspartnern wenigstens eine der beiden Carboxylgruppen stickstoffhaltig funktionell abgewandelt ist. Dabei bilden sich Derivate des Pyrazolo- [3, 4-d]-pyrimidins der Formel
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Solche Umsetzungen sind in der schweiz. Patentschrift Nr. 361290 beschrieben.
Von den Verfahrensprodukten lassen sich in üblicher Weise Salze herstellen. Von freien Carbonsäuren können z. B. Metallsalze, wie Alkali-oder Erdalkalisalze gewonnen werden. Basische 3-Aminopyrazole bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, Phosphorsäuren, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsaure Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascor binsäure, Methansulfonsäure, Athansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Toluolsulfonsäure oder Naph thalinsulfonsäuren.
In den nachfolgenden Beispielen ist die Beziehung zwischen Gewichtsteilen und Volumteilen dieselbe wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
17 Gewichtsteile Äthoxymethylencyanessigsäure äthylester werden in 100 Volumteilen Athylalkohol gelöst. Die Lösung wird dann langsam mit einer Lösung von 10, 8 Gewichtsteilen Phenylhydrazin in 50 Volumteilen Äthylalkohol versetzt. Zur Vervollstän digung der Reaktion wird während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft im Vakuum zur Trockne, wonach ein rötliches 01 zurückbleibt, das bei Zusatz von Benzol kristallisiert. Durch Umkristallisation aus Essigester unter Zusatz von Tierkohle erhält man 2-Phenyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
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in wei#en Kristallen vom F. 99-101 .
Beispiel 2
8, 5 Gewichtsteile Athoxymethylencyanessigester werden in 500 Volumteile Alkohol gebracht ; die Lösung wird dann mit 2, 5 Volumteilen Hydrazinhydrat versetzt und während 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft im Vakuum zur Trockne und kristallisiert aus wenig Wasser. 3-Amino-4-carb äthoxy-pyrazol der Formel
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wird so in wei#en Kristallen vom F. 102-103 erhalten.
Beispiel 3
24, 4 Gewichtsteile Athoxymethylenmalonsäuredinitril werden in 250 Volumteilen Äthylalkohol gelöst. Die Lösung wird dann langsam mit 22 Gewichtsteilen Phenylhydrazin versetzt und während 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Man lässt erkalten, wonach ein kristallines Produkt ausfällt, von dem abgenutscht wird. Durch nochmalige Kristallisation aus Alkohol erhält man 2-Phenyl-3-amino-4-cyan- pyrazol der Formel
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in Kristallen vom F. = 135-137 .
Dieses Produkt kann wie folgt in das entsprechende Amid übergeführt werden :
Zu einer Lösung von 5 Gewichtsteilen 2-Phenyl 3-amino-4-cyan-pyrazol in 100 Volumteilen Alkohol werden 100 Volumteile 2n Natronlauge gegeben, und es wird während 3 Stunden zum Sieden erhitzt.
Man dampft hierauf im Vakuum den Alkohol ab, wobei ein festes Produkt ausfällt. Letzteres wird aus Alkohol umkristallisiert und so 2-Phenyl-3amino-4-carbamyl-pyrazol der Formel
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in Kristallen vom F. 167-168 erhalten.
Beispiel 4
8, 2 Gewichtsteile Isopropylhydrazin werden in eine Lösung von 16, 9 Gewichtsteilen Athoxymethylencyan-essigester in 100 Volumteilen Alkohol gebracht und während 12 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Vakuum. 2-Iso propyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
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geht bei 10 mm 164-166 über und erstarrt kristallin in der Vorlage. Die so erhaltenen farblosen Kristalle schmelzen von 46-48 .
Beispiel S
Eine Lösung von 48, 8 Gewichtsteilen Äthoxy- methylenmalonnitril in 500 Volumteilen Alkohol wird mit 30 Gewichtsteilen Isopropylhydrazin versetzt. Man erhitzt dann während zehn Stunden zum Sieden, dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert aus viel Isopropyläther. 2-Isopropyl-3- amino-4-cyano-pyrazol wird so in weissen Kristallen vom F. 94-95 erhalten. 10 Gewichtsteile der so hergestellten Verbindung werden mit 200 Volumteilen 2n Natronlauge und 100 Volumteilen Alkohol versetzt, und die Lösung während drei Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft vom Alkohol im Vakuum ab, lässt erkalten und nutscht den ausgefallenen Niederschlag ab. Letzterer wird aus Alkohol umkristallisiert.
Man erhält so 2-Isopropyl-3-amino-4-carbamyl- pyrazol der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 215-216 .
Beispiel 6
Eine Lösung von 85 Gewichtsteilen Athoxymethylen-cyan-essigsäure-äthylester in 500 Volumteilen Alkohol wird langsam mit 71 Gewichtsteilen p-Chlor-phenylhydrazin versetzt. Nach beendigter Zugabe wird zur Vervollständigung der Reaktion noch während zwei Stunden zum Sieden erhitzt. Man lässt erkalten und nutscht dann von dem ausgefalle- nen Niederschl'ag ab. Durch Umkristallisation aus Alkohol wird 2- (p-Chlor-phenyl)-3-amino-4-carb- äthoxy-pyrazol der Formel
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in weissen Kristallen vom F. 145-146 erhalten.
Beispiel 7
50, 7 Gewichtsteile Athoxymethylen-cyanessigester werden in 400 Volumteilen Athylalkohol gelöst. Die Lösung wird dann langsam mit 33 Gewichtsteilen 70 /o igem p-Hydroxyäthylhydrazin versetzt und ; während 10 Stunden am Rückfluss gekocht. Hierauf dampft man im Vakuum zur Trockne ein und : destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Man erhält so bei einem Kp. 0,1 mm 185-187 2-(ss-Hydroxy-äthyl)-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
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Es erstarrt beim Erkalten und schmilzt bei 77 bis 79 .
Beispiel 8
48, 8 Gewichtsteile Athoxymethylen-malonnitril werden in 500 Volumteilen Athylalkohol gelöst. Die Lösung wird langsam mit 44 Gewichtsteilen 4-Hy- droxy-äthylhydrazin versetzt und während 10 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Athylalkohol umkristallisiert. 2- (#-Hydroxy-äthyl)-3-amino-4- cyano-pyrazol der Formel
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wird so in Kristallen vom F. 156-158 erhalten.
Wenn man 26 Gewichtsteile 2- B-Hydroxy-äthyl)- 3-amino-4-cyano-pyrazol in einer Lösung von 260 Volumteilen. Athylalkohol und 520 Volumteilen 2n Natronlauge während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, hierauf im Vakuum bei einer Wasserbadtemperatur von nicht über 30-40 auf etwa 113 des Gesamtvolumens eindampft und die zurückbleibende Lösung im Kühlschrank stehen lässt, scheidet sich 2-(ss-Hydroxy-äthyl)-3-amino-4-carbamyl- pyrazol der Formel
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ab, das, aus Athylalkohol umkristallisiert, bei 181 bis 182 schmilzt.