DE1272925B - 3-Amino-4-(p-chlorphenyl)-pyrazol und seine Saeuresalze - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C07d

A61k

12 ρ-8/01
30 h-2/36

P 12 72 925.8-44 (S 70028)

20. August 1960

18. Juli 1968

Aus der österreichischen Patentschrift 200 575 ist es bekannt, 3-Amino-4-carboxypyrazole oder funktioneile Säurederivate, wie Ester, Amide, Amidine oder Nitrile hiervon, herzustellen. Aus der britischen Patentschrift 788 140 sind außerdem S-Amino^-aryl-S-methyl-pyrazole bekannt, und gemäß J. Amer. Chem. Soc, 73 (1951), S. 4664 bis 4666, sowie gemäß Gazz. chimica italiana, 89 (1959), S. 1017 bis 1032, kann man 3-Amino-4-phenylpyrazol gewinnen. Alle diese bekannten Pyrazole besitzen jedoch relativ geringe Brauchbarkeit als Muskelentspannungsmittel.

Aufgabe der Erfindung war es daher, ein neues Pyrazolderivat mit erhöhter muskelentspannender Wirkung zu gewinnen. Dieses Ziel wird mit dem erfindungsgemäßen 3-Amino-4-(p-chlorphenyl)-pyrazol und seinen Säurezalzen erreicht.

Als Säurezalze kommen hierbei alle Salze organischer oder anorganischer Säuren in Betracht, die nicht giftig und pharmazeutisch verträglich sind. Beispiele hiervon sind die Salze der Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Zimtsäure, Asparaginsäure Stearinsäure, Palmitinsäure, Glycolsäure, Glutaminsäure, Benzolsulf onsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure oder Salpetersäure.

Das 3-Amino-4-(p-chlorphenyl)-pyrazol nach der Erfindung kann man in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von «-Formyl-p-chlorphenylacetonitril mit Hydrazinhydrat in Gegenwart von Eisessig herstellen, wobei man hohe Ausbeuten erzielt. Die Umsetzung des «-Formyl-p-chlorphenylacetonitrils mit Hydrazinhydrat und Eisessig erfolgt zweckmäßigerweise in einem inerten, nicht polaren organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dioxan, Dibutyläther oder Cyclohexan, unter azeotroper Entfernung des Wassers unter Rückflußbedingungen. Vorteilhafterweise liegt die Reaktionstemperatur im Bereich von etwa 30 bis 140, zweckmäßig zwischen 45 und 7O⁰C. Bei diesen Reaktionstemperaturen ist die Reaktion gewöhnlich in etwa 1 bis 7 Stunden beendet. Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird dieses nach dem Abkühlen mit wäßriger Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure, extrahiert, mit Aktivkohle entfärbt und mit einer Base auf einen pH-Wert im Bereich von etwa 6 bis 10, vorzugsweise von etwa 6 bis 8, eingestellt. Der sich abscheidende Feststoff wird abgetrennt und beispielsweise aus Isopropanol oder einer Mischung von Hexan und Pyridin umkristallisiert.

Das als Ausgangsmaterial verwendete a-Formylp-chlorphenylacetonitril kann man beispielsweise nach 3-Amino-4-(p-chlorphenyl)-pyrazol und seine
Säuresalze

Anmelder:

Smith Kline & French Laboratories,

Philadelphia, Pa. (V. St. A.)

Vertreter:

Dr. H.-H. Willrath, Patentanwalt,

6200 Wiesbaden, Hildastr. 18

Als Erfinder benannt:

Elvin Lowell Anderson, Moorestown, N. J.;

Harry Eimer Reiff, Abington, Pa. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 14. September 1959
(839 561)

der aus »Journal für praktische Chemie«, 2, 55, S. 331, bekannten Methode durch Umsetzung von p-Chlorphenylacetonitril mit Natriummetoxyd und Äthylformiat gewinnen.

Das 3-Amino-4-(p-chlorphenyl)-pyrazol und seine Salze sind wesentlich bessere Muskelentspannungsmittel als bekannte Pyrazolderivate ähnlicher chemischer Struktur, wie durch einen Vergleich der muskelentspannenden Wirkung des bekannten 3-Amino-4-phenylpyrazols mit dem 3-Amino-4-(p-chlorphenyl)-pyrazol nach der Erfindung bewiesen wurde. Hierzu wurde von beiden Pyrazolderivaten jeweils eine bestimmte Dosis Kaninchen intravenös in die Ohrvene mit konstanter Geschwindigkeit von 1 cm³ je Minute eingespritzt. 30 Minuten nach Beendigung der Einspritzung wurden die Kaninchen beobachtet, wobei ein Senken des Kopfes während einer Dauer von einer Sekunde oder länger als Muskelentspannung angesehen wurde. Für beide Vergleichsverbindungen wurde dann der ED₅₀-Wert nach J. T. Litchfield und F. Wilcoxon (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Bd. 96, S. 99, 1949) errechnet.

809 570/558

Dosis in
mg/kg

Zahl der
Kaninchen

Anzahl der Kopfsenkungen

	3-Amino-4-phenylpyrazol	2	3-Amino-4-(p-chlorphenyl)-pyrazol	0
30		5		1
40		5		5
50			6
	7
10	6	6
15	5	6
18	5
20	6

IO

15

Danach errechnete sich für gleiche Versuchsbedingungen für 3-Amino-4-phenyIpyrazol ein ED₅₀-Wert von 33,5 mg/kg, für 3-Amino-4-(p-chlorphenyl)-pyrazol von 16,9 mg/kg.

Das folgende Beispiel dient der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel

a) 3 1 Benzol, 296 g Äthylf ormiat und 237 g Natriummethoxyd werden durchgerührt, und die Mischung wird auf etwa 15 bis 2O⁰C abgekühlt. Dann werden unter gutem Durchrühren in Anteilmengen im Verlauf einer Stunde 601 g p-Chlorphenylacetonitril in einem solchen Verhältnis zugegeben, daß die Reaktionstemperatur 20° C nicht überschreitet. Nach abge- schlossenem Zusatz wird die Mischung eine weitere halbe Stunde durchgerührt. Das Rühren wird fortgesetzt, und man läßt die Mischung abkühlen, worauf 121 destilliertes Wasser zugegeben werden. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit Salzsäure angesäuert. Der feste Stoff wird entfernt und mit Wasser säurefrei gewaschen. Schließlich wird mit 750 ml Benzol gewaschen, um gefärbte Verunreinigungen zu entfernen. Das Material wird unter vermindertem Druck bei 40 bis 5O⁰C getrocknet, und man erhält «-Formyl-p-chlorphenylacetonitril.

b) Zu einer durchgerührten Mischung von 418 g Hydrazinhydrat (85°/_oig in Wasser), 695 ml Eisessig und 41 Benzol werden 947 g «-Formyl-p-chlorphenylacetonitril mit einer solchen Geschwindigkeit im Verlauf einer Stunde zugesetzt, daß die Temperatur 6O⁰C nicht überschreitet. Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Wasser azeotrop vollständig entfernt. Die Mischung wird abgekühlt und dann mit 71 10°/₀iger Salzsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden vereinigt und mit Entfärbungskohle behandelt. Die geklärten Filtrate werden mit Natriumhydroxydlösung auf pH 10 eingestellt, abgekühlt, und der Niederschlag wird abgetrennt. Dieser wird mit Wasser gut gewaschen und bei 50 bis 6O⁰C in einem Vakuumofen getrocknet. Umkristallisation aus Isopropanol liefert 3-Amino-4-(p-chlorphenyl)-pyrazol, F. 141 bis 143°C. Analyse: C 55,77%, H 4,39%, N 21,77%.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   3-Amino-4-(p-chlorphenyl)-pyrazol und seine Säuresalze.

   In Betracht gezogene Druckschriften:
   Österreichische Patentschrift Nr. 200 575;
   britische Patentschrift Nr. 788 140;
   J. Amer. Chem. Soc, 73 (1951), S. 4664 bis 4666; Gazz. chimica italiana, 89 (1959), S. 1017 bis 1032.

   809 570/558 7.68 © Bundesdruckerei Berlin