CH484135A - Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden ungesättigter Fettsäuren - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden ungesättigter Fettsäuren

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CH484135A
CH484135A CH1777469A CH1777469A CH484135A CH 484135 A CH484135 A CH 484135A CH 1777469 A CH1777469 A CH 1777469A CH 1777469 A CH1777469 A CH 1777469A CH 484135 A CH484135 A CH 484135A
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pyridyl
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Alex Dr Meisels
Emilio Dr Schott
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Geigy Ag J R
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden ungesättigter Fettsäuren
Die vorliegende   rjtmdung betnttt em Verfahren    zur Herstellung von neuen Amiden ungesättigter Fettsäuren.



   Amide der Formel I,
EMI1.1     
 in welcher   RCO-den    Acylrest einer mindestens 2 und höchstens 4 nicht kumulierte C-C Doppelbindungen enthaltenden Fettsäure mit 18-20 Kohlenstoffatomen,   R2    ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Hydroxyalkyl-, Alkanoyloxyalkyl-, Oxoalkylgruppe, die Hydroxyl-, Mercapto-, Sulfo-,   Sulfamoyl-,    Nitro-, Cyano-oder Aminogruppe, eine niedere Alkylamino-, Dialkylamino-, Alka  noylamino-,    eine Mono-oder   Dichlor-anilinogruppe,    eine niedere Alkoxycarbonyl-, eine Carbamoyl-oder eine niedere Mono-oder Dialkylcarbamoylgruppe, und   R, 3    Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, bedeuten, sind bisher nicht bekanntgeworden.



   Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, besitzen derartige Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antivirale und tumorhemmende Wirksamkeit, wobei auch das günstige Ver  hältnis    der signifikant wirksamen zu den maximal tolerierten Dosen bemerkenswert ist. Die antivirale Wirksamkeit konnte z. B. an der Maus bei subcutaner und oraler Applikation gegenüber Herpes simplex-Virus, Influenza A-Virus und Vaccine-Virus festgestellt werden, während sich die tumorhemmende Wirksamkeit in Tierversuchen bei subcutaner und oraler Applikation am transplantierten Ehrlich-Carcinom, am induzierten   Methylcholanthren-Sarkom    (MC-Sarkom) und am induzierten Dimethylbenzanthracen-Hautcarcinom (DMBA Carcinom) der Maus nachweisen liess.

   Für diese Tumorversuche wurden Serien von 5 Tieren pro Dosis und doppelt so grosse Kontrollserien verwendet. Die Wirkstoffe wurden beim Ehrlich-Carcinom an 4 und bei den Induktionstumoren an 8 aufeinanderfolgenden Tagen in Dosen, die höchstens   /4 bzw. /g    der Dosis tolerata maxima (Dtm) betrugen, verabreicht und die Grösse der Tumoren 6 bzw.   1    Tag nach Abschluss der Versuche durch Messung des Querschnitts bestimmt. Die aus der Tumorwachstumshemmung hervorgehende Wirkung W einer Verbindung wurde auf Grund der Durchmesserverminderung der Tumoren der Versuchsserien den Kontrollserien festgestellt.



   Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeichnen sich dabei auch durch ihre überlegene Wirksamkeit gegenüber dem unsubstituierten Grundkörper, dem   N- (2-Pyridyl)-linolamid    [F. Zetzsche, Ber.



  71 1516-1521 (1938)] aus, wie aus dem in der   nach-    stehenden Tabelle dargestellten Vergleich dieses Grundkörpers mit einem charakteristischen Vertreter der neuen Amide der Formel I deutlich hervorgeht. 



     Dosierung Wirkung
Substanz tomorart    mg/kg W N-(5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid Ehrlich-Carcinom 4   #    1250 s.c. 25%
4 X 625 s.   c.      25 %   
4 X 312, 5 s.   c.    25%    4 X 1250    p. o.   25%    %
4 X 625 p. o. 10-25% (Dtm  >  5 g/kg)   MC-Sarkom    8 X 625 s.   c.      50-75 %       DMBA-Carcinom    8 X 625 s.   c.      75 %       8 #    312, 5 s. c. 50%
8 X 312, 5 p. o. 75-99%   N-(2-Pyridyl)-linolamid Ehrlieh-Careinom    4 X   1250      s.      c.    0    4 X 1250    p. o.

   0 (Dtm    >  5    g/kg)   MC-Sarkom    8 X 625 s.   c.    25%
8 X 625 p. o. 10-25%    DMBA-Carcinom    8 X 625 s.   c.      10-25 %   
8 X 625 p. o.   0   
In den Verbindungen der Formel I ist   Ri-CO-z.    B. der Acylrest der Linolsäure,   a-Linolensäure,    7, 9-Octa  deca-diensäure    oder   Arachidonsäure. sDer    Substituent R2 ist z. B. Chlor, Fluor, Brom, Jod,   eine jMethyl-, Athyl-,      n-Propyl-,    Isopropyl-, n-Butyl-,   Isobutyl-,    tert.

   Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-,   Isobutoxy-,    n-Hexoxy-,   Allyloxy-,      Methallyloxy-,    Methyl  merca, pto-, Athylmercapto-, Isopropylmercapto-, n-Butyl-      mercapto-,    Allylmercapto-, Hydroxymethyl-,   a-Hydroxy-      äthyl-, a-Hydroxy-propyl-, a-Hydroxy-pentyl-, ss-Hy-      droxy-äthyl-,      Acetoxymethyl-,      a-Acetoxy-äthyl-,    Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-,   Valeryl-,      Acetonyl-,    Hydroxy-, Mercapto-, Sulfo-,   Sulfamoyl-,    Nitro-, Cyano-, Amine,   Methylamino-,      Athylamino-,    Isopropylamino-,

     n-Butylamino-,      Dimethylamino-,    Diäthylamino-, Formamido-, Acetamido-,   Methoxycarbonyl-,    Äthoxycarbonyl-, Carbamoyl-,   Methylcarbamoyl-, Athyl-    carbamoyl-, Dimethylcarbamoyl-,   Diäthylcarbamoyl-,    4-Chloranilino-, 2,   4-Dichlor-anilino-,    oder 3,   4-Dichlor-    anilino-gruppe..



   R3 steht beispielsweise für Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest. Als solche kommen z.   B.    die unter R. aufgezählten in Betracht.



   Unter der Formel I sind auch Harnstoffaddukte von Verbindungen der Formel I sowie   Säureadditions-    salze mit anorganischen und organischen Säuren von solchen Verbindungen der Formel I zu verstehen, deren Pyridylrest als Substituent R2 eine salzbildende Gruppe, wie z.   B.    eine Amino-, Alkylamino-oder Dialkylamino Gruppe, enthält.



   Zur Herstellung der neuen Amide der Formel I setzt man eine Säure der Formel II,    Rr-CO-OH (II)    in welcher   R,-CO-die    oben angegebene Bedeutung hat bzw. ein gesättigtes Bromadditionsprodukt dieser Säure bzw. reaktionsfähige funktionelle Derivate solcher Säuren mit dem Azid dieser kernsubstituierten Pyridincarbonsäure der Formel III,
EMI2.1     
 in welcher   Ra    und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, um. In Ausführung dieses Verfahrens wird beispielsweise eine Säure der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran bzw. Xylol, umgesetzt. Niedere Alkylester wie z.

   B. die Methylester oder Athylester der Säure der Formel   II,    ferner auch die Amide, liefern beim Erhitzen mit Verbindungen der Formel III die entsprechenden substituierten Amide der Formel   I.   



   Als weitere reaktionsfähige funktionelle Derivate von Säuren der Formel II eignen sich die Halogenide und Anhydride, insbesondere die gemischten Anhydride mit Kohlensäurehalbestern. Diese funktionellen Derivate werden mit einer Verbindung der Formel III, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. einer starken tertiären organischen Base wie   Triäthyl-    amin, Pyridin oder s-Collidin, die im Uberschuss auch als Reaktionsmedium dienen kann, oder in Gegenwart eines Uberschusses der Reaktionskomponente der Formel III in An-oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid, umgesetzt.



   Als Modifikation der Umsetzung von Säurehalogeniden mit Verbindungen der Formel III in Gegenwart säurebindender Mittel sei die Umsetzung der Säurehalogenide mit geeigneten tertiären organischen Basen, insbesondere Triäthylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, Abfiltrieren des gebildeten Hydrochlorids und Umsetzung des in der Lösung vorliegenden Ketens bzw.   Keten-dimers    mit der gewünschten Verbindung der Formel III genannt.   Reaktions-      fähige    Ester von Säuren der Formel II sind z. B. deren p-Nitro-phenylester und Cyanmethylester, die mit Ver bindungen der Formel III in inerten organischen Lösungsmitteln, nötigenfalls unter Erwärmen, umgesetzt werden.

   Unter ähnlichen Bedingungen werden die   1-Imidazolide    der genannten Säuren mit Verbindungen der Formel III umgesetzt.



   Azide von entsprechend der Definition für   Ra    und   R3    substituierten Pyridincarbonsäuren der allgemeinen Formel III werden mit Säuren der Formel II unter Erwärmung in geeigneten inerten Lösungsmitteln umgesetzt.



   Anstelle der freien ungesättigten Säuren der Formel II können gewünschtenfalls die gesättigten Bromadditionsprodukte dieser Säuren oder von reaktionsfähigen funktionellen Derivaten derselben mit   kernsub-    stituierten Aziden der   Pyridincarbonsäuren    der Formel III oder mit reaktionsfähigen funktionellen Derivaten derselben umgesetzt und die unmittelbar erhaltenen Amide vom Polybromfettsäuren mit 18-20 Kohlenstoffatomen in an sich bekannter Weise debromiert werden.



   Als Reaktionskomponenten sowie als Reaktionsbedingungen für die Amidbildung kommen im wesentlichen die oben für die direkte Herstellung von Verbindungen der Formel I genannten in Frage. Die Debromierung erfolgt beispielsweise durch Kochen der Zwischenprodukte mit Zink in Athanol. Da die Bromadditionsprodukte von Säuren der Formel I oft, z. B. im Falle der Linolsäure und Linolensäure, im Verlaufe von deren Isolierung aus natürlichen Fettsäuregemischen ohnehin hergestellt und nach erfolgter Reinigung wieder debromiert werden müssen, bringt die vorgenannte Ver  fahrensmodifikation    ausgehend von rohen Säuregemischen keine zusätzlichen Reaktionsstufen mit sich, sondern stellt lediglich eine Vertauschung ihrer Reihenfolge dar.



   Gewünschtenfalls werden Verbindungen der Formel   I,    die nach einem der vorstehend genannten Verfahren hergestellt werden, in andere Verbindungen dieser Formel umgewandelt. Insbesondere werden gewünschtenfalls Verbindungen der Formel   I,    die als Rest   RL)    eine Nitrogruppe enthalten, zu entsprechenden Verbindungen mit einer Aminogruppe als Rest   Ra    reduziert. Dasselbe gilt auch für die entsprechenden substituierten Polybromfettsäureamide, d. h. die Umwandlung der Nitrogruppe in die Aminogruppe kann beim zweitgenannten Verfahren auch zwischen die Amidbildung und die Debromierung eingefügt werden. Die Reduktion der Nitrogruppe zur Aminogruppe wird beispielsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie z. B.

   Palladium auf Calciumcarbonat, bei Raumtemperatur und Normaldruck in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Athanol, durchgeführt und nach Aufnahme von etwa der dreifach molaren Menge Wasserstoff abgebrochen.



   Ferner werden gewünschtenfalls Verbindungen der Formel I oder die im zweitgenannten Verfahren als Zwischenprodukte auftretendenPolybromfettsäureamide, die als Rest   R    einen niederen Oxoalkylrest, wie z. B. einen niedern   Alkanoylrest      (a-Oxo-alkylrest), ss-Oxo-alkylrest    oder y-Oxo-alkylrest als Substituent enthalten, zu entsprechenden Verbindungen mit einem niederen Hy  droxyalkylrest    als Rest   Ra    reduziert. Die Reduktion definitionsgemässer Verbindungen der Formel I erfolgt beispielsweise mittels Natrium-oder Kaliumborhydrid in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol,   Athanol,    Dioxan oder Tetrahydrofuran.

   Die Reduktion der im Pyridiring durch einen Oxoalkylrest substituierten Polybromfettsäureamide kann z.   B.    auf katalytischem Weg analog der Reduktion einer Nitrogruppe, bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff, durchgeführt werden.



   Schliesslich lassen sich gewünschtenfalls Amide der Formel   I,    die als Rest   R    eine niedere Hydroxyalkylgruppe oder eine Aminogruppe enthalten, oder die entsprechenden substituierten Polybromfettsäureamide zu den entsprechenden Amiden mit einer niederen Alkanoyloxyalkyl-oder   Alkanoylaminogruppe    acylieren. Die Acylierung erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit einem niederen Alkansäurehalogenid oder-anhydrid, nötigenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. von Pyridin oder einem Alkalicarbonat in einem organischen Lösungsmittel oder von Natronlauge in einem zweiphasigen organischwässrigen System. Die Einführung des Acetylrestes erfolgt z. B. am einfachsten durch Kochen eines primären Reaktionsproduktes mit freier Hydroxyl-oder Aminogruppe in überschüssigem Acetanhydrid.

   Die zur Acylierung gelangenden Amide der Formel I mit der Aminogruppe oder einer niederen Hydroxyalkylgruppe als Rest   R.    werden ihrerseits beispielsweise durch die in den vorangehenden Abschnitten erwähnten Reduktionen von Amiden der Formel   I,    die in entsprechender Stellung die Nitrogruppe bzw. eine niedere Oxoalkylgruppe als Substituent aufweisen, erhalten. Dasselbe gilt für die entsprechenden Polybromfettsäureamide.

   Amide von ungesättigten Fettsäuren sowie von entsprechenden   Polybromfettsäuren,    die als Rest   R,    die Hydroxylgruppe aufweisen, erhält man beispielsweise durch direkte N-Acylierung von entsprechenden Pyridinderivaten der Formel III mit Säuren der Formel II oder ihren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten bzw. mit den entsprechenden Polybromfettsäuren oder ihren analogen Derivaten.



   Die Umwandlung der Verbindungen der Formel I in die bereits erwähnten   Harnstoffaddukte    geschieht z. B. durch Versetzen einer Verbindung der Formel I mit einer Lösung von Harnstoff in Methanol und Abtrennen des ausgefallenen Adduktes.



   Die Umwandlung von hierzu geeigneten Verbindungen der Formel I in die weiter oben bereits erwähnten Säureadditionssalze kann in üblicher Weise erfolgen.



  Als zur Salzbildung geeignete Säuren seien beispielsweise genannt : Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure,   Athandisulfonäure,      ss-Hydroxyäthansulfonsäure,    Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fu  marsäure,    Maleinsäure,   Äpfeläure,    Weinsäure, Citro  nensäure,    Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure.



   Die Verabreichung der erfindungsgemäss herstellbaren neuen Amide ungesättigter Fettsäuren entsprechend der Formel I kann in den üblichen Doseneinheitsformen sowohl oral, rektal wie auch parenteral, insbesondere subcutan, erfolgen. Geeignete Applikationsformen zur peroralen Verabreichung sind z. B. Tabletten,   Dragées    und Gelatinekapseln. Rektal können die Verbindungen der Formel I mit üblichen Suppositorienmassen kombiniert werden, manche besitzen selber einen für diese Applikationsweise besonders geeigneten Schmelzpunkt bzw. Schmelzbereich. Zur subcutanen Injektion kommen beispielsweise Lösungen in geeigneten   Olen    oder in Gemischen von Wasser und Lösungsvermittlern, wie z. B.   Triäthylenglycol,    in Betracht.

   Besonders für die Behandlung von Virusinfektionen der  Luftwege eignen sich auch sirupartige Applikationsformen.



   In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1    N- (6-Methyl-3-pyridyl)-linolamid   
1, 48 g (0, 01 Mol) 6-Methyl-nicotinazid und 2, 8 g (0, 01 Mol) Linolsäure werden in 10 ml Xylol gelöst und bis zur Stickstoff-und Kohlendioxydentwicklung erhitzt. Die Wärmequelle wird rasch entfernt und, sobald die stürmische Kohlendioxydentwicklung abgenommen hat, wird das Reaktionsgemisch unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird das N- (6-Methyl-3-pyridyl)-linolamid in tiefsiedendem   Petroläther      (40-60 )    gelöst und an 300 g Aluminiumoxyd (Stufe III, nach Brockmann) chromatographiert. Das gereinigte Produkt schmilzt bei   23 .   



   In analoger Weise werden z. B. hergestellt : N- (6-Fluor-3-pyridyl)-linolamid, Smp.   30       N- (5-Jod-2-pyridyl)-linolamid,    Smp. 51     N- (3, 5-Dibrom-2-pyridyl)-linolamid,    Smp.   72       N-(6-Chlor-3-pyridyl)-linolamid,    Smp.   48       N- (6-Methyl-3-pyridyl)-Iinolamid,    Smp.   23       N- (4, 6-Dimethyl-2-pyridyl)-linolamid,    n   2D     :

   1, 5154 N- (6-Methoxy-3-pyridyl)-Iinolamid, Smp.   28       N-(2-Chlor-3-pyridyl)-linolamid, n2I  :    1, 5222   N- (5-Nitro-2-pyridyl)-linolamid,    Smp.   38       N- (5-Sulfamoyl-2-pyridyl)-linolamid,    Smp.   115       N-(6-Propoxy-3-pyridyl)-linolamid,    Smp.   41       N-(6-Hexoxy-3-pyridyl)-linolamid,    Smp.   34       N- (5-Cyano-2-pyridyl)-linolamid,    Smp.   45       N- (6-Butoxy-3-pyridyl)-linolamid,    Smp. 31     N- (6-Mercapto-3-pyridyl)-linolamid,    Smp.   123       N-(6-Dimethylamino-3-pyridyl)-linolamid,   
Smp.

     43 , x Hcl 250       N-(6-Athoxy-3-pyridyl)-linolamid,    Smp.   39       N- (5-Brom-2-pyridyl)-linolamid,    Smp.   45     N- [6- (3', 4'-Dichlor-phenylamino)-3-pyridyl]    linolamid,    Smp.   100       N- (5-Athyl-2-pyridyl)-linolamid, nD    :

   1, 5169   N- (6-Methylmercapto-3-pyridyl)-linolamid,    Smp.   48       N-(6-Butylmercapto-3-pyridyl)-linolamid,    Smp.   25     N- (5-Diäthylcarbamoyl-2-pyridyl)-linolamid, Smp.   25     N- (5-Acetyl-2-pyridyl)-linolamid, Smp.   60       N- (6-Chlor-3-pyridyl)-linolenamid,    Smp.   39       N- (5-Brom-2-pyridyl)-linolenamid, Smp. 42       N- (5-Jod-2-pyridyl)-linolenamid,    Smp.   52       N- (6-Methyl-2-pyridyl)-linolenamid, nD    :

   1, 5236   N- (6-Methyl-3-pyridyl)-linolenamid,    Smp.   28       N- (6-Fluor-3-pyridyl)-linolenamid,    Smp.   28       N- (5-Methyl-2-pyridyl)-arachidonamid, nD    : 1,   5310    N- (5-Nitro-2-pyridyl)-linolenamid, Smp.   42       N- (5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid,    Smp.   16    
Beispiel 2    N- (5-Amino-2-pyridyl)-linolamid   
4, 01 g (0, 01 Mol)   N- (5-Nitro-2-pyridyl)-linolamid    (Herstellung siehe Beispiel 1) werden in 150 ml destilliertem Feinsprit gelöst, mit 1, 5 g   Pd-CaCO3-Kataly-    sator versetzt und bei Raumtemperatur und normalem Druck bis zur Aufnahme von 0, 03 Mol Wasserstoff hydriert (Dauer etwa 30 Stunden).

   Die vom Katalysator befreite Lösung des Reaktionsproduktes wird eingedampft und der Rückstand aus Methanol   umkristalli-    siert. Smp.   42 ,    Hydrochlorid, Smp.   87 .   



   Beispiel 3    N- (5-Acetylamino-2-pyridyl)-linolamid   
3, 71 g (0, 01 Mol)   N- (5-Amino-2-pyridyl)-linolamid    werden in 10 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid bei Raumtemperatur 12 Stunden stehengelassen. Das Reaktionsprodukt wird auf 150   g    Eis gegossen und die ausgefallenen Kristalle des   N- (5-Acetylamino-2-pyridyl)-    linolamids abgenutscht und aus Methanol umkristallisiert. Smp.   125 .   



   In analoger Weise kann aus   N- [5- (-l-Hydroxyäthyl)-      2-pyridyl]-linolamid    das   N- [5- (l'-Acetoxyäthyl)-2-pyri-      dyll-linolamid hergestert werden, n 21.    : 1, 5110.



   Beispiel 4    N- [5- (1'-Hydroxyäthyl)-2-pyridyl]-linolamid   
0, 398 g (0, 001 Mol)   N- (5-Acetyl-2-pyridyl)-linol-    amid werden in 10 ml Methanol gelöst, bei Raumtemperatur 0, 056 mg (0, 0015 Mol) Natriumborhydrid hinzugefügt und die Lösung 2 Stunden stehengelassen.



  Die Reaktionslösung wird bei vermindertem Druck auf 3 ml eingeengt und auf 30 g Eis gegossen. Das ausgefallene   61    wird mit 3 Portionen von je 50 ml Athylacetat extrahiert, die organische Schicht mit Wasser gewaschen und, nach dem Trocknen mit Natriumsulfat, eingedampft.



      N- [5- (1'-Hydroxyäthyl)-2-pyridyl]-linolamid    wird analog Beispiel 1 durch Säulenchromatographie gereinigt,   t,    : 1, 5214.



   0, 690 g (0, 001 Mol)    N- (5-Methyl-2-pyridyl)-   
9, 10, 12, 13-tetrabrom-stearinamid werden in 5 ml abs. Athanol gelöst, unter Stickstoffatmosphäre werden 0, 9 g aktivierter Zink-Staub zugesetzt und das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Zink durch Filtration abgetrennt, die Lösung zur Trockene eingedampft und das N- (5-Methyl-2-pyridyl)-linolamid analog Beispiel   1    durch Säulenchromatographie gereinigt.



  Smp.   16 .   



   Beispiel 5
N- (5-Amino-2-pyridyl)-linolamid
4, 02 g (0, 01 Mol)   N- (5-Nitro-2-pyridyl)-linolamid    werden in einem Gemisch von 30 ml Wasser, 6 ml Dioxan und 6   ml    Methanol gelöst. 10 g Eisenpulver werden hinzugegeben und das Gemisch, unter Stickstoffatmosphäre, während 30 Minuten bei   90-93  gerührt.   



  Das Reaktionsgemisch wird heiss filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Analog Beispiel 1 wird das   N- (5-Amino-2-pyridyl)-linolamid    durch Säulenchromatographie gereinigt und aus Hexan umkristallisiert.



  Smp.   42 .

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von neuen Amiden ungesättigter Fettsäuren entsprechend der Formel I, EMI4.1 in welcher R-CO-den Acylrest einer mindestens 2 und höchstens 4 nicht kumulierte C-C Doppelbindungen enthaltenden Fettsäure mit 18-20 Kohlenstoffatomen, R.
    ein Halogenatom, eine niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkylthio-, Alkenylthio-, Hydroxyalkyl-, Alkanoyloxyalkyl-, Oxoalkylgruppe, dieHydroxyl-, Mercapto-, Sulfo-, Sulfamoyl-, Nitro-, Cyano-oder Aminogruppe, eine niedere Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, eine Mono-oder Dichlor-anilinogruppe, eine niedere Alkoxycarbonyl-, eine Carbamoyl-oder eine niedere Mono-oder Dialkylcarbamoylgruppe, und R3 Wasserstoff, ein Halogenatom oder einen niederen Alkylrest, und dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure der Formel II Rl-CO-OH (II) in welcher Ro-CO-die oben angegebene Bedeutung hat bzw. ein gesättigtes Bromadditionsprodukt dieser Säure bzw.
    reaktionsfähige funktionelle Derivate solcher Säuren mit dem Azid einer kernsubstituierten Pyridincarbonsäure der Formel III, EMI5.1 in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und ein unmittelbar erhaltenes Amid einer Polybromfettsäure mit 18-20 Kohlenstoffatomen debromiert.
    UNTERANSPRtYCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Amid der Formel I, das als Rest R2 eine Nitrogruppe enthält, zur entsprechenden Verbindung mit einer Aminogruppe als Rest R2 reduziert.
    2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Amid der Formel I, das als Rest R2 eine niedere Oxoalkylgruppe enthält, zur entsprechenden Verbindung mit einer niederen Hydroxyalkylgruppe als Rest R2 reduziert.
    3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Amid der Formel I, das als Rest R2 eine niedere Hydroxyalkylgruppe oder die Aminogruppe enthält, zur entsprechenden Verbindung mit einer niederen Alkanoyloxyalkyl-bzw. Alkanoylaminogruppe als Rest R2 acyliert.
    4. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dal3 man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher Ro durch die Amino-, eine niedere Alkylamino-oder Dialkylaminogruppe verkörpert ist, in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.
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US6008361A (en) * 1996-04-09 1999-12-28 Pfizer Inc. Substituted pyridines
US6031105A (en) * 1996-04-09 2000-02-29 Pfizer Inc Substituted pyridines

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US6008361A (en) * 1996-04-09 1999-12-28 Pfizer Inc. Substituted pyridines
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