Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten
Es sind bisher nur sehr wenige Purinderivate bekannt, die zwei substituierte Aminogruppen im Kern enthalten. Sie werden teils durch Halogenaustausch (z. B. 2, 6-Dialkylammoalkylamino-dialkylaminopurine, Journ. Amer. Chem. Soc., Band 67, 1945, Seite 1271) teils durch Chlorierung in Gegenwart tertiärer Amine (z. B. 2, 6-bis-Dialkylamino-purine, Journ. Amer. Chem. Soc., Band 74, 1952, Seite 3624) erhalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft mm ein Verfahren zur Herstellung von Purinderivaten der Formel
EMI1.1
worin R'Wasserstoff oder eine gogebenenfalls substituierte Alkyl-, Aralkyl-oder Arylgruppe, einer der Substituenten R1-R3 ein: Stickstoffatom, das Glied eines gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ringes ist, ein weiterer der Reste R-R3 eine substituierte Aminogruppe, ein Stickstoff- atom,'das Glied eines gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ringes ist, oder eine gegebenenfalls substituierte Hydrazino-oder Guanidinogruppe u, nd der dritte der Reste Rt-R3 eine freie oder substituierte Hydroxyl- oder Thiogruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet,
dass man halogenhaltige Purine der Formel z
Z2 N N N
N Z3 bzw. Z1-Z3 7!'-'"kA/
N NN K worin einer der Reste Z1-Z3 ein Halogenatom, 1-2 der Reste Z-Z3 ein Stickstoffatom, das Glied eines gegebenenfalls durch ein weiteres Heteroatom unterbrochenen Ringes ist, 0-1 der Reste Z-Z3 eine primäre oder sekundäre Aminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Guanidino-oder Hydrazmogruppe bedeuten, mit Verbindungen der Formel H-R worin R eine gegebenenfalls substituierte OH-oder SH-Gruppe bedeutet, in Anwesenheit eines saurebindenden Mittels bei Temperaturen von -20 bis +250¯C, gegebenenfalls unter Druck, umsetzt.
Als Beispiele f r bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoffe verwendbare halogenhaltige Purine seien genannt : 2-Chlor-6, 8-dipiperidino-7-methyl-purin und 2-Chlor-6-hydrazino-8-morpholino-7-methylpurin.
Zu den f r die Umsetzung mit den halogenhal- tigen Purinen geeigneten Verbindungen der Formel HR gehören beispielsweise folgende : gegebenenfalls substituierte Alkohole, Phenole, Mercaptane, Thiocarbonsäuren und Thiophenole.
Es wird unter Zusatz eines säurebindenden Mit- tels, z. B. eines Alkalihydroxyds, Alkalicarbonats, Alkalialkoholats oder tertiaren Amins, gegebenenfalls unter Verwendung eines Überschusses der Verbin- dung H-R, wenn diese sich als säurebindendes Mittel eignet, gearbeitet.
Die Umsetzung kann in Ab-oder Anwesenheit von Lösungs-bzw. Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Vorzugsweise wird sie jedoch in an der Um- setzung nicht teilnehmenden Lösungsmitteln, z. B.
Aceton, Dioxan, Benzol und Dimefhylformamid, durchgeführt. Wenn der Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels den durch einfachen Vorversuch zu ermittelnden,fürdenAblaufderUmsetzunggünstig- sten Temperaturbereich nicht erreichen lässt, kann unter Druck gearbeitet werden.
Es kann die Verbindung der Formel H-R, falls sie unter den Reaktionsbedingungen flüssig ist, im ¯berschu¯ als Lösungs-oder Verdünnungsmittel Verwendung finden.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen neuen Purindaerivate sowie ihre in Wasser leicht löslichen Salze zeigen sehr wertvolle, grösstenteils bei Purinderivaten völlig unerwartete, pharma kologische Eigenschaften, beispielsweise wirken sie coronarerweiternd, analgetilsch und sedativ.
Das 2-¯thylthio-6,8- dimorpholino-7-methylpurin weist sehr gute analgetische Wirkungen auf.
Beispiel 1
2-¯thylthio-6,8-dimorpholino-7-methyl-purin aus 2-Chlor-6, 8-dimorpholino-7-methylpurin und Athyhnercaptan
6, 8 g (0, 02 Mol) 2-Chlor-6, 8-dimorpholino-7methylpurin in 30 cm3 Dioxan werden mit einer Suspension von Natriumäthylmercaptid in Dioxan (aus 15 cm3 Athylmorcaptan und 0, 6 g Natrium in n
15 cm3 Dioxan) im Bombenrohr etwa 45 Minuten lang auf 200 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisoh mit etwa 100 cm3 Athanol aus dem Rohr r gespült und das teilweise ungel¯ste 2-Athylthio-6, 8-dimorpholino-7-methylpurin abgesaugt. Ein beträchtlicher Teil kann jedoch erst nach Eindampfen der Mutterlauge isoliert werden.
Gesamt- ausbeute 6, 8 g (93 ouzo d. Th.). Zur Reinigung wird die Substanz zweimal aus 1, 5-2 Liter sehr verdünnter Salzsäure umgefäillt : farblose, mikrokristalline, flache Prismen, F = 188-190 .
C16H24O2N6S (364, 5) ber. : C 52, 72 H 6, 64 gef. : 52, 70 6, 64
Beispiel 2
2- (¯-¯thoxyÏthoxy)-6,8-dimorpholino-7-methylpurin aus 2-Chlor-6, 8-dimorpholino-7-methylpurin und Athylglykol
6, 8 g (0, 02 Mol) 2-Chlor-6, 8-dimorpholino-7- methylputin werden mit einer Lösung von 0, 5 g (0, 022 Mol) Natrium in 75 cm3 Athylglycol 11/2 Stun- den lang am Rückfluss gekocht. Nach teilweisem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand in 250 cm3 Wasser gegossen, wobei das Reaktionspro- dukt als nahezu farbloser Niederschlag ausfällt. Nach Absaugen, Waschen un, d Trocknen beträgt die Aus boute 4, 8 g (61 /o d. Th.).
Zur Reinigung wird die Substanz zweimal aus Petroläther-Benzol (3 : 1) umkristallisiert : fast farblose, mikrokristalline Prismen, F = 134-136 .
Beispiel 3
2-Phenylthio-6, 8-dimorpholino-7-methylpurin aus 2-Chlor-6,8-dimorpholno-7-methylpurin und Thiophenol
5, 1 g (0, 015 Mol) 2-Chlor-6, 8-dimorpholino-7methylpurin werden mit 5 cm3 (etwa 0, 05 Mol) Thiophenoll und 2 cm3 Pyridin in 50 cm3 Dimethylformamid 11/2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das nach Abdampfen des Lösungsmittels (im Vakuum) zur ckbleibende rohe, ölige Reaktionsprodukt wird zunächst mit 80 cm3 ln-Ammoniak (noch schmierige, graugrüne Masse) und dann mit 50 cm3 Methanol digeriert. Die so erhaltene fast farblose Substanz wird abgesaugt und bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet : 4, 4 g (71' /o d. Th.).
Zur Analyse wird zweimal aus sehr verdünnter Schwefelsäure umgefällt und zweimal aus Methanol (etwa 70 cm3) umkristallisiert : farbloses mikrokristallines Pulver (Nä delchen) F = 100-102 .
C20H2402N6S (412, 5) ber. : C 58, 23 H 5, 87 gef. : 57, 87 6, 13
Beispiel 4
2-Phenoxy-6, 8-dimorpholino-7-methylpurin aus 2-Chlor-6, 8-dimorpholino-7-methylpurin und Phenol
In eine auf 60 erwärmte Schmelze aus 15 cm3 Phenol und 1 g Natriumhydroxyd werden 6, 8 g (0, 02 Mol) 2-Chlor-6, 8 dimorpholino-7-methylpurin eingetragen und anschliessend wird 10 Minuten lang auf 2000 erwärmt. Beim Aufnehmen des Reaktions- gemisches in etwa 250 cm3 verdünntem Ammoniak scheidet sich das 2-Phenoxy-6, 8-dimorpholino-7- methylpurin zunächst als öliger, jedoch bald erstar- render Niederschlag ab.
Nach Absaugen, Waschen und Trocknen betrÏgt die Ausbeute 6, 9 g (87 O/o der Theorie). Nach dreimaligem UmfÏllen aus sehr verdünnter Schwefelsäure und einmaligem Umkristalli- sieren aus Methanol : farbloses mikrokristallines Pulver, F = 192-194 .
C20H24O3N6 (396, 4) ber. : C 60, 59 H 6, 10 gef. : 60, 82 6, 16