AT270082B - Verfahren zur Herstellung des Bis-[4-hydroxymethyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridyl-(3)-methyl]-disulfids - Google Patents
Verfahren zur Herstellung des Bis-[4-hydroxymethyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridyl-(3)-methyl]-disulfidsInfo
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- Pyridine Compounds (AREA)
Description
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4-hydroxymethyl-- methyl-pyridyl- (3) -methyl] -disulfids der Formel
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Die Substanz ist in der jüngsten Zeit als in der Geriatrie verwendetes Arzneimittel bekanntgeworden. Sie ist hervorragend zur Behandlung von cerebralen Funktionsstörungen beim Menschen geeignet und zeigt günstige Wirkungen bei verschiedenen damit zusammenhängenden Indikationen.
Nach einem bereits bekannten Herstellungsverfahren (deutsche Patentschrift Nr. 1135460) wird ein Salz des 3, 4-Bis-brommethyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridinsmiteinem Alkalixanthogenat umgesetzt und letzteres durch Behandlung mit einer schwachen Base in das erwünschte Disulfid der Formel III umgewandelt.
Nach einem weiteren Verfahren (brit. Patentschrift Nr. 927, 666) wird ein Säureadditionssalz des 3, 4-Bis-brommethyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridins mit einem wasserlöslichen anorganischen Disulfid umgesetzt. Man erhält so direkt das Pyrithioxin.
Diese Verfahren haben noch Nachteile, die es angezeigt sein lassen, nach neuen Herstellungsverfahren zu suchen.
Nach dem Verfahren der deutschen Patentschrift Nr. 1135460 entstehen als Nebenprodukt Spuren eines violetten Farbstoffes unbekannter Konstitution, dessen Abtrennung erforderlich ist, um die sehr hohen Reinheitsforderungen, die heute an einen Arzneimittelgrundstoff gestellt werden, zu erfüllen, Sie ist jedoch nur durch langwierige Reinigungsverfahren möglich und immer mit Substanzverlusten verbunden.
Die nach dem verbesserten Verfahren der brit. Patentschrift Nr. 927,666 erhaltene Verbindung III ist zwar billiger, weil die Ausgangsmaterialien leicht zugänglich sind und enthält auch als Nebenprodukt keinen violetten Farbstoff ; jedoch finden sich geringe Mengen eines Trisulfids als Nebenprodukt. Zwar ist das Trisulfid nur in Spuren zugegen, aber es lässt sich bei exakter Reinheitsprüfung im Dünnschichtchromatogramm nachweisen. Zur Reinigung ist eine mehrfache Behandlung mit konzentrierter Salzsäure notwendig.
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Für die Bildung der beiden genannten Nebenprodukte ist vermutlich die Schwefelfunktion der Ausgangsmaterialien verantwortlich. Umso überraschender war daher die Feststellung, dass ihre Entstehung dann vermieden werden kann, wenn man als Ausgangsmaterial ein Mercapto-Vitamin Be-Derivat verwendet, dessen Hydroxylgruppen in funktionell abgewandelter Form vorliegen.
. Es war nicht vorauszusehen, dass die Bildung der in ausserordentlich geringer Konzentration auftretenden unerwünschten Nebenprodukte in irgendeiner Form von den freien Hydroxylgruppen des Vitamin B-Moleküls gesteuert wird. Eine Erklärung für diese Tatsache konnte bisher nicht gefunden werden.
Ein weiterer Nachteil der bisher bekannten Verfahren zur Herstellung der Verbindung III besteht darin, dass als Ausgangsmaterial 3, 4-Bis-brommethyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridin verwendet wird, das in wirtschaftlichen Ausbeuten praktisch nur zugänglich. ist durch Behandlung von Vitamin Be oder dessen 4-Methyläther mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure.
Dieses Bromierungsverfahren hat den Nachteil, dass die in hoher Konzentration entstehende gasförmige Bromwasserstoffsäure das Gefässmaterial angreift und deshalb die verwendeten Apparaturen einem ausserordentlich hohen Verschleiss unterliegen. Im Gegensatz dazu ist es nach der Erfindung möglich, die als Ausgangsmaterial erforderlichen Halogenmethyl-pyridinverbindungen der Formel I (an Stelle der SH-Gruppe befindet sich ein Halogenatom) aus den zugrunde liegenden Hydroxylverbindungen durch Behandlung mit Thionylhalogenid herzustellen.
Dieses Halogenierungsverfahren ist erheblich weniger aggressiv, weil man bei tiefen Temperaturen arbeiten kann und darüber hinaus gasförmiger Halogenwasserstoff nur in geringem Umfang gebildet wird.
Die Korrosionserscheinungen an den verwendeten Apparaturen sind deshalb unwesentlich. Das Verfahren nach der Erfindung bringt somit auch in dieser Beziehung einen wesentlichen technischen Fortschritt gegenüber den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel III.
Nach dem neuen Verfahren wird die Verbindung III zwar nicht in besserer Ausbeute, aber frei von den genannten unerwünschten Nebenprodukten erhalten. Der Reaktionsverlauf des neuen Verfahrens ist demnach den in der deutschen Patentschrift Nr. 1135460 und der brit. Patentschrift Nr. 927, 666 beschriebenen Verfahren nicht analog.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung des Bis- [4-hydroxymethyl-5- - hydroxy-6-methyl-pyridyl- (3)-methyl]-disulfids der Formel
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und R gleich5-oder 6-gliedrigen Kohlenwasserstoffringes verbunden sind und wobei die Verbindungen der Formel I gegebenenfalls auch erst während der Reaktion unter der Einwirkung der verfahrensgemäss verwendeten
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Oxydationsmittel, aus einer Verbindung der Formel I, die an Stelle der Mercaptogruppe eineAmidino- thio-, Thiocarboxythio-, Thiocarbamoylthio-, Acetylthio- oder Thiosulfatogruppe enthält, in situ gebildet werden können oder ein Metallsalz einer Verbindung der Formel I durch Behandlung mit einem Oxydationsmittel, insbesondere mit Luft,
Wasserstoffperoxyd oder Jod, in das entsprechende Disulfid der Formel
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Beispielsweise kann man eine Mercapto-Verbindung der Formel I in ammoniakalischer oder alkalischer wasserig-alkoholischer Lösung durch einfaches Stehenlassen, insbesondere unter Rühren der Reaktionslösung, in sehr guter Ausbeute in das erwünschte Disulfid der Formel 11 überführen.
Als Oxydationsmittel fungiert hiebei der in der Lösung enthaltene Luftsauerstoff. Die Oxydation wird zweckmässig in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Wasser, Äthylalkohol, Methyl-
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Zimmertemperatur arbeiten. Neben Luftsauerstoff können als Oxydationsmittel auch Wasserstoffperoxyd, vorzugsweise in Form einer 30% igen wässerigen Lösung, oder elementares Jod verwendet werden.
Im letzteren Fall ist es zweckmässig, das überschüssige Jod durch Behandlung mit schwefeliger Säure zu entfernen.
Als weitere Oxydationsmittel kommen die folgenden in Frage : Brom, Hypojodid, FeCls, KaliumFerricyanid, Stickoxyd, PCl5, PBr5, Sulfurylchlorid (vgl. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 9 [1955], S. 59 ff. ) sowie die elektrolytische Oxydation an Platinanoden.
Nach der Erfindung ist es nicht erforderlich, die als Ausgangsmaterial verwendete Mercaptoverbin-
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dung in isolierter Form in die Reaktion einzusetzen. Man kann vielmehr die Mercaptoverbindung unmittelbar vor der Oxydation in situ erzeugen. Beispielsweise kann man von einer zugrunde liegenden, der Formel I entsprechenden Halogenverbindung ausgehen, wobei sich an Stelle der SH-Gruppe ein Chlor-, Brom- oder Jodatom befindet.
Eine solche Halogenverbindung kann man mit Thioharnstoff, Alkali- bzw. Ammoniumxanthogenat, - dithiocarbamat,-thioacetat oder-thiosulfat umsetzen, ohne dass man die dabei primär gebildeten Schwefelverbindungen isolieren muss. Die Umsetzung der Halogenverbindung (Formel I, an Stelle von befindet sich ein Chlor-, Brom-oder Jodatom) mit Thioharnstoff wird vorteilhaft in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie beispielsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol, durchgeführt. Zweckmässig erhitzt man das Reaktionsgemisch bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels und lässt anschliessend die Lösung noch einige Zeit lang stehen.
Dabei bildet sich die zugehörige Isothio-
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ten zusammen den Isobutylidenrest) wird nicht isoliert, sondern das Reaktionsgemisch wird einfach 4 Tage stehengelassen und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält so eine Ausbeute von 1, 1 g des Bis-[4',5'-isobutyliden-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-(3)-methyl]- - disulfids (Formel 11, R, und R2 bedeuten zusammen die Isobutylidengruppe) in Form eines schwach gelblichen Öles. b) 1 g des nach Beispiel 3a) erhaltenen Bis- [4',5'-isobutyliden-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6- - methyl- (3)-methyl]-disulfids wird in 10 ml 1n wässeriger Salzsäure 15 min auf 650C erwärmt.
An-
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mit.Herstellung der Ausgangsverbindungen :
Beispiel A : a) 120 g 5-Hydroxy-4-hydroxymethyl-2-methyl-pyridyl- (3)-methylbromid werden unter Eiskühlung und intensiven Rühren langsam in 800 ml Acetylchlorid eingetragen und anschliessend 2 h unter Rückfluss gekocht. Das ausgefallene 5-Acetoxy-4-acetoxymethyl-2-methyl-pyridyl-(3)-methylbromidhydrochlorid wird abgesaugt, anschliessend in Wasser gelöst und die wässerige Lösung mit verdünntem Natriumhydroxyd auf PH 7 eingestellt.
Das ausgefallene 5- Acetoxy-4- acetoxymethyl- 6 - - methyl-pyridyl- (3)-methylbromid wird abgesaugt und aus Isopropyläther umkristallisiert, F. 90 C. b) 9,15 g der so erhaltenen Verbindung werden in 50 ml Alkohol suspendiert und unter Rühren mit einer Lösung von 7, 2 g Natriumthiosulfat in 10 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 1 h auf 600C erwärmt, dann filtriert und mit 20 ml Äther versetzt. Das ausgefallene 5-Acetoxy-4-acetoxymethyl-6- - methylpyridyl- (3)-methylthiosulfat-natrium wird abgesaugt und aus Methanol/Äther umkristallisiert.
F. 238 C (Zers. ).
BeispielB :6,5g3',4'-Isopropyliden-3-chlormethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl- - pyridin-hydrochlorid werden in 50 ml Alkohol mit 2 g Thioharnstoff 1/2 h am Rückfluss gekocht. Nach 5stündigem Stehen bei 00C wird das ausgefallene 4',5'-Isopropyliden-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-5-
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isothioureidomethyl-6-methyl-pyridin-dihydrochloridÖl in Alkohol aufgenommen und mit Äther versetzt. Das ausgefallene 4', 5'-Isobutyliden-3, 4-dihydro- xymethyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridin-hydrochlorid wird abgesaugt und aus Alkohol/Ätherumkristalli- siert.
F. 184 bis 185 C. b) 2, 7 g der so erhaltenen Verbindung werden in 20 ml Chloroform mit 2, 4 g Thionylchlorid 1/2 h am Ruckfluss gekocht und nach dem Abkühlen mit Äther versetzt. Das ausgefallene 4', 5'- Isobutyliden- -4- chlormethyl- 5-hydroxy-4- hydroxymethyl- 6- methyl-pyridin-hydrochlorid wird abgesaugt und aus
Chloroform/Äther umkristallisiert. F. 204 C, Ausbeute 2, 3 g. c) 2 g dieser Substanz werden in 20 ml Alkohol mit 0, 58 g Thioharnstoff 30 min am Rückfluss ge- kocht.
Die Lösung wird nach dem Abkühlen mit Äther versetzt, das ausgefallene 4', 5'-Isobutyliden-5- - hydroxy-4-hydroxymethyl-S-isothioureidomethyl-6-methyl-pyridin-dihydrochlorid aus Alkohol/Äther umkristallisiert. F. 163 C, Ausbeute 2, 3 g.
Bei s pie 1 D : Das aus 4, 2 g Thioessigsäure und 3, 12 g Kaliumhydroxyd hergestellte Kaliumthio- acetat wird in 30 ml Alkohol suspendiert und mit einer Suspension von 7 g 4', 5'- Isopropyliden-3-chlor- methyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridinhydrochlorid in 40 ml Alkohol versetzt. Das Reak- tionsgemisch bleibt über Nacht bei Raumtemperatur stehen und wird nach 1 stündigem Kochen am Rückfluss filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit alkoholischer Salzsäure behandelt, das ausgefallene 4', 5'-Isopropyliden-3-acetylthiomethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridin-hydrochlorid wird abgesaugt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. F. 1800C, Ausbeute 7 g.
Beispiel E : a) In ein Gemisch von 500 ml Cyclohexanon und 45 ml konzentrierter Schwefelsäure werden unter Eiskühlung 30 g Pyridoxol-hydrochlorid eingetragen. Nach 1 1/2 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 250 g 32% figer wässeriger Natronlauge unter starker Kühlung eingetragen. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und das Filtrat mit Essigester extrahiert.
Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in das Filtrat unter Eiskühlung Salz-
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b) 8, 6 g des vorstehenden Hydrochlorids werden in 50 ml Chloroform suspendiert, mit 8 g Thioylchlorid versetzt und 1/2 h am Rückfluss gekocht, Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Äther versetzt, das ausgefallene 4',5'-cyclohexyliden-3-chlormethyl-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-6-methyl-pyridin- - hydrochlorid abgesaugt und aus Chloroform/Äther umkristallisiert. F. 2260C, Ausbeute 9 g. c) 6 g der so erhaltenen Verbindung werden zu einer Lösung von 4, 4 g Ammoniumdithiocarbamat
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stallisiert. F. 159 bis 160 C, Ausbeute 4, 1 g.
Beispiel F : a) 10 g 3-Hydroxymethyl-6-methyl-5-propi9onyloxy-4-propionyloxymethyl-pyridin- - hydrochlorid werden in 40 ml Chloroform mit 15g Thionylchlorid 1/2 h am Rückfluss gekocht. Nach
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propionyloxymethyl-6-methyl-pyridin-hydrochlorid-methyl-5-propionyloxy-4-propionyloxymethyl-pyridin-hydrochlorid wird abgesaugt und aus Alkohol/ Äther umkristallisiert. F. 1470C, Ausbeute 2 g.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung des Bis- [4-hydroxymethyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridyl- (3)-methyl']- -disulfids der Formel <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 EMI8.2 EMI8.3 EMI8.4 EMI8.5 derallgemeinenformel5-oder 6-gliedrigen Kohlenwasserstoffringes verbunden sind-und wobei die Verbindung der Formel I gegebenenfalls auch erst während der Reaktion, unter der Einwirkung der verfahrensgemäss verwendeten Oxydationsmittel, aus einer Verbindung der Formel I, die an Stelle der Mercaptogruppe eine Amidinothio-, Thiocarboxythio-, Thiocarbamoylthio-, Acethylthio- oder Thiosulfatogruppe enthält, in situ gebildet werden können-oder ein Metallsalz einer Verbindung der Formel I, durch Behandeln mit Luft, Wasserstoffperoxyd oder Jod,in das entsprechende Disulfid der Formel EMI8.6 worin Ri und R, die angegebene Bedeutung haben, überführt, und die so erhaltene Verbindung der obigen Formel 11 mit verdünnter Säure behandelt.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| DE270082X | 1964-02-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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Family
ID=5998427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT100065A AT270082B (de) | 1964-02-08 | 1965-02-04 | Verfahren zur Herstellung des Bis-[4-hydroxymethyl-5-hydroxy-6-methyl-pyridyl-(3)-methyl]-disulfids |
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| Country | Link |
|---|---|
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-
1965
- 1965-02-04 AT AT100065A patent/AT270082B/de active
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