DE1231691B

DE1231691B - Verfahren zur Herstellung von Tetracyclyl-4, 6-epoxyden

Info

Publication number: DE1231691B
Application number: DEA44428A
Authority: DE
Inventors: Robert Carlyle Esse; George Madison Sieger
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1962-10-29
Filing date: 1963-10-29
Publication date: 1967-01-05
Also published as: ES292884A1; AT251190B; FR1505311A; CH426784A; GB1034934A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C 07 c

C07d

Deutsche Kl.: 12 ο - 25

1231 691
A44428IVb/12o
29. Oktober 1963
5. Januar 1967

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Tetracyclinreihe mit einer Sauerstoffbrücke in den Stellungen 4 und 6 der Ringe A und C, die außerdem in der 4-Stellung eine Hydroxyl- oder eine Dimethylaminogruppe besitzen. Einige der neuen erfindungsgemäß erhältlichen 4-Hydroxytetracyclylepoxyde oder 4-Dimethylaminotetracyclylepoxyde werden durch die folgende allgemeine Formel dargestellt:

Verfahren zur Herstellung von
Tetracyclyl-4,6-epoxyden

R₂

OH O

worin Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R-2 eine Hydroxyl- oder Dimethylaminogruppe bedeutet. Halogen ist Chlor, Brom oder Jod.

Die Bezeichnung der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung beruht auf der hypothetischen Verbindung »Tetracyclyl-4,6-epoxyd«, das folgende Formel haben würde:

OH O

Das Numerierungssystem des Tetracyclyl-4,6-epoxydes ist das gleiche wie bei Tetracyclinen, und das Heterosauerstoffatom wird nicht numeriert. Der volle chemische Name für Tetracyclyl-4,6-epoxyd gemäß der Nomenklatur nach Chemical Abstracts ist M^a^Sa^llJla^^aDecahydro^öjtfepoxy 3,10,12a« - trihydroxy -1,11,12- trioxo - 2 - naphthacen-Anmelder:

American Cyanamid Company,
Township of Wayne, N. J. (V. St. A.)

Vertreter:

Dipl.-Chem. Dr. I. Maas und Dr. W. Pfeiffer,

Patentanwälte, München 23, Ungererstr. 25

Als Erfinder benannt:

Robert Carlyle Esse, Pearl River, N. Y.;

George Madison Sieger,

Montvale, N. J. (V. St. A.)

Beanspruchte Priorität:

V. St. v. Amerika vom 29. Oktober 1962

(233 949),

vom 30. August 1963 (305 818)

carbonsäure. Falls Ri in der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel Wasserstoff darstellt und R2 Hydroxyl bedeutet, stellt die Verbindung das 4-Hydroxytetracyclyl-4,6-epoxyd dar, dessen voller chemischer Name gemäß der Nomenklatur nach Chemical Abstracts l^^a^^a^^l.llaJ^^a-Decahydro-4&6/S-epoxy-3,4a,10,12aa-tetrahydroxy-l,ll, 12-trioxo-2-naphthacencarbonsäureamid ist. Ein Trivialname für das 4-Hydroxytetracyclyl-4,6-epoxyd ist 4 - Desdimethylamino - 4 - oxo - 6 - desmethyltetracyclin-4,6-hemiketal. Falls in der vorstehenden angegebenen Formel Ri Wasserstoff und R2 Dimethylamino bedeutet, stellt die Verbindung das 4-Dimethylaminotetracyclyl-4,6-epoxyd dar, dessen voller chemischer Name gemäß der Nomenklatur nach Chemical Abstracts l,4,4a,5,5a,6,ll,lla,12,12a - Decahydro-4u-dimethylamino-4;Ö,6/?-epoxy-3,10,12aa-trihydroxy-1,11,12-trioxo-2-naphthacencarbonsäureamid ist.

Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen stellen gut ausgeprägte kristalline Stoffe mit charakteristischen UV-Absorptionsspektren dar. Die

609 750/431

4-Hydroxytetracyclyl-4,6-epoxyde können einfach aus einer Mischung von Äthylenglykolmonomethyläther und 0,1 η-Salzsäure umkristallisiert werden und sind in säurehaltigem Methanol ziemlich stabil; obwohl die 4-Dimethylaminotetracyclyl-4,6-epoxyde in Wasser äußerst unlöslich sind, können sie zu den entsprechenden 4-Hydroxytetracyclyl-4,6-epoxyden hydrolysiert werden. Die Bedingungen für diese Hydrolyse hängen vom Einzelfall ab, jedoch verläuft im allgemeinen die Hydrolyse um so rascher, je saurer das wäßrige Medium ist. Die Hydrolyse wird auch in sauren Systemen aus Wasser und Lösungsmittel begünstigt, wo das Verdünnungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Äthylenglykolmonomethyläther, die Löslichkeit der 4-Dimethylaminotetracyclyl-4,6-epoxyde steigert. Sowohl die 4-Hydroxytetracyclyl-4,6-epoxyde als auch die4-Dimethylaminotetracyclyl-4,6-epoxyde zersetzen sich bei alkalischen pH-Werten rasch.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Tetracyclyl-4,6-epoxyden der allgemeinen Formel

O_x R₂

25

OH
CONH₂

in der Ri Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod und R2 eine Hydroxyl- oder Dimethylaminmethylgruppe bedeutet, besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ri I OH N(CH₃):

40

45

OH O HO O
OH

worin Ri die vorstehende Bedeutung besitzt, vorteilhaft in einem wasserfreien Lösungsmittel mit Natriumchlorat, Luft, N-Chlorsuccinimid oder Quecksilber(II)-acetat bei einer Temperatur zwischen etwa — 10 und etwa 35 C oxydiert und gegebenenfalls die 4-Dimethylaminogruppe während oder nach der Oxydation in wäßrigem oder saurem Medium durch eine Hydroxylgruppe ersetzt.

Beispielsweise können die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen leicht und mit guten Ausbeuten hergestellt werden, wenn 6-Desmethyltetracyclin oder ein 7-Halogen-6-desmethyltetracyclin mit einem der obengenannten Oxydationsmittel behandelt wird.

Die Oxydation wird üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Eisessig, Me-

thanol, Dimethylformamid oder Äthylenglykolmonomethyläther, bei Temperaturen von —10 bis 35 C innerhalb von 5 Minuten bis 8 Stunden oder darüber durchgeführt. Die Herstellung der 4-Dimethylaminotetracyclyl-4,6-epoxyde wird unter wasserfreien Bedingungen begünstigt, jedoch schließt das Vorliegen bedeutender Mengen Wasser die Möglichkeit der Isolierung gewisser Mengen der 4-Dimethylaminotetracyclyl-4,6-epoxyde nicht aus. Wenn die Oxydation in wasserhaltigen Medien durchgeführt wird, werden die 4-Hydroxytetracyclyl-4,6-epoxyde erhalten. An Hand der Oxydation des 6-Desmethyltetracyclins mit Quecksilber II)-acetat werden die unterschiedlichen Bedingungen erläutert, die einerseits zum 4-Hydroxytetracyclyl-4,6-epoxyd und andererseits zum 4-Dimethylaminotetraeyclyl-4,6-epoxyd führen. Falls 6-Desmethyltetracyclin mit Quecksilber(II)-acetat in den in der Tabelle aufgeführten verschiedenen Lösungsmittelsystemen oxydiert wird, hängt in jedem Fall das erhaltene Produkt von dem Wassergehalt des Lösungsmittelsystems ab, wie sich aus der Tabelle ergibt.

Versuch

Lösungsmittelsystem

wasserfreies
Dimethylformamid

Dimethylformamid
+ 5% Wasser

Dimethylformamid
-t- 15% Wasser

Dimethylformamid
+ 50% Wasser

Erhaltenes Produkt

überwiegend 4-Dimethylaminotetra-
cyclyl-4,6-epoxyd

Gemisch aus 4-Dimethylaminotetra-
eyclyl-4,6-epoxyd und 4-Hydroxytetracyclyl-
4,6-epoxyd

nur 4-Hydroxytetracyclyl-4,6-epoxyd

Obwohl das Lösungsmittelsystem bei Versuch Nr. 3 nicht stark sauer war, ist es wahrscheinlich, daß das 4-Dimethylaminotetracyclyl-4,6-epoxyd in dem Produktgemisch sich eventuell noch in das 4-Hydroxytetracyclyl-4,6-epoxyd umwandeln könnte. Jedoch waren auch nach 24 Stunden bei Raumtemperatur noch beträchtliche Mengen an 4-Dimethylaminotetracyclyl-4,6-epoxyd vorhanden.

Nach beendeter Oxydation kann das Produkt nach Standardverfahren gewonnen werden. Im Fall der 4-DimethyIaminotetracyclyl-4,6-epoxyde ist es am einfachsten, lediglich das Reaktionsgemisch mit einem Nichtlösungsmittel, beispielsweise Wasser, bei einem neutralen pH-Wert zu verdünnen, wodurch das Produkt ausgefällt wird. Im Fall der 4-Hydroxytetracyclyl-4,6-epoxyde kann das erhaltene Produkt ebenfalls durch Verdünnung des Reaktionsgemisches mit einem Nichtlösungsmittel, beispielsweise Wasser, mit etwas saurem pH-Wert ausgefällt werden. Die 4-Hydroxytetracyclyl-4,6-epoxyde können dann durch Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthylen-

glykolmonomethyläther und 0,1 η-Salzsäure gereinigt werden.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1
4-Hydroxytetracyclyl-4,6-epoxyd

In einer Lösung aus 800 ml Methanol und 170 ml konzentrierter Salzsäure wurden 86 g 6-Desmethyltetracyclin gelöst. Dann wurde eine Lösung aus 8,6 g Natriumchlorat in 40 ml Wasser innerhalb von 10 Minuten zugegeben. Beim Beginn der Zugabe betrug die Temperatur des Reaktionsgemisches 19,5 C, während am Ende der Zugabe die Temperatur auf 25,5³C gestiegen war. 5 Minuten nach beendeter Zugabe war die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 32 'C gestiegen, worauf sich ein schwerer Niederschlag zu bilden begann. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt und dann bei Eisbadtemperatur 1 Stunde. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser verdünnt, der Niederschlag abfiltriert und mehrmals mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute an im Vakuumtrockenschrank getrocknetem Produkt betrug 50 g. Das 4-Hydroxytetracyclylepoxyd wurde wie folgt umkristallisiert: 1 g wurde in 20 ml Äthylenglykolmonomethyläther gelöst und mit 200 mg Aktivkohle 20 Minuten gerührt. Die Kohle wurde abfiltriert und das weiße, kristalline Produkt durch Zugabe von 4 Volumen 0,1 n-Salzsäure ausgefällt. Es wurden 67% reines Produkt erhalten.

λ CH₃OH, 0,1 n-HCl = 358; 338 ηΐμ (log ε =.4,64; 3,67); /KBr= 5,78 μ.

Analyse (Ci₉Hi₅NO₉):

Berechnet ... C 56,85, H 3,77, N 3,51%;
gefunden ... C 56,61, H 4,02, N 3,40%.

40 Material abfiltriert wurde. Dieses aus 4-Hydroxytetracyclyl-4,6-epoxyd bestehende Rohprodukt wurde durch Umkristallisation wie im Beispiel 1 gereinigt. Die Ausbeute betrug 50% der Theorie.

Beispiel 4 7-Chlor-4-hydroxytetracyclyl-4,6-epoxyd

46,5 g 6-Desmethyl-7-chlortetracyclin wurden in 300 ml Eisessig gelöst. 85 ml konzentrierte HCl wurden zu dieser Lösung gegeben. Die erhaltene Lösung wurde dann gerade oberhalb des Gefrierpunktes mit einem Eisbad gekühlt. Zu der gekühlten, im Rühren gehaltenen Lösung wurde tropfenweise eine Lösung aus 4,3 g Natriumchlorat in 20 ml Wasser innerhalb von 10 Minuten gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten gerührt und dann in 3 1 Wasser gegossen. Das einen Niederschlag enthaltende Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann über Nacht in einem Kühlraum (4° C) gestellt. Das Produkt wurde gesammelt und getrocknet; die Ausbeute betrug 33,3 g: Eine analysenreine Probe wurde wie folgt erhalten: 44 g Rohmaterial wurden in 250 ml Dimethylformamid gelöst und mit 10 g Aktivkohle behandelt. Die Lösung wurde filtriert und mit 11 Wasser verdünnt, wobei sich ein gummiartiger Niederschlag abschied. Der Niederschlag wurde abgetrennt und mit Aktivkohle in Dimethylformamid behandelt. Bei langsamer Zugabe von 2 Volumen Wasser erhielt man ein kristallines Produkt. Das Verfahren wurde mit den isolierten Kristallen wiederholt und ergab 23 g reines Produkt, dessen Analysenwerte mit den für ein Produkt mit 1 Mol Kristallisations-Dimethylformamid berechneten gut übereinstimmten.

α CH3OH, 0,1 n-HCl = 258; 350 ηΐμ (log _f = 4,40; 3,66); /KBr= 5,79 μ.

Beispiel 2
4-Hvdroxytetracyclyl-4,6-epoxyd Beispiel 5 4-Dimethylaminotetracyclyl-4,6-epoxyd

In 30 ml Eisessig wurden 4,3 g 6-Desmethyltetracyclin gelöst und zu dieser Lösung 1,5 g N-Chlorsuccinimid innerhalb von 5 Minuten gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in 300 ml Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Die Umkristallisation des 4-Hydroxytetracyclyl-4,6-epoxyds wurde in derselben Weise wie im Beispiel 1 durchgeführt. Die Ausbeute betrug 50% der Theorie.

Beispiel 3
4-Hydroxytetracyclyl-4,6-epoxyd

"In 280 ml Dimethylformamid wurden 10 g 6-Desmethyltetracyclin gelöst. Die erhaltene Lösung wurde der Luft bei Raumtemperatur 10 Tage ausgesetzt. Die Isolierung erfolgte durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und anschließendes Verrühren des getrockneten Rückstandes mit 250 ml 0,1 η-Salzsäure, worauf das unlösliche 50 g 6-Desmethyltetracyclin wurden in 400 ml Dimethylformamid gelöst. Zu dieser Lösung wurden 36,9 g Quecksilber(II)-acetat zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde auf Eisbadtemperatur gekühlt und dann mit 3 Volumen kaltem Wasser versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, gut mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 42,8 g.

Beispiel 6 7-Chlor-4-dimethylaminotetracyclyl-4,6-epoxyd

Wenn bei dem Verfahren nach Beispiel 5 das 6-Desmethyltetracyclin durch eine äquimolekulare Menge 7-Chlor-6-desmethyltetracyclin ersetzt wurde und praktisch dasselbe Verfahren wie im Beispiel 5 angewandt wurde, wurde das 7-Chlor-4-dimethylaminotetracyclyl-4,6-epoxyd erhalten. Die Ausbeute wurde nicht bestimmt.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind z. B. zur Herstellung der bisher synthetisch nicht erhältlichen niedermolekularen 4-Dialkylamino-5-desmethyltetracycline wertvoll.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Tetracyclyl-4,6-epoxyden der allgemeinen Formel

Ri

OH O

worin Ri Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod und R-2 eine Hydroxyl- oder Dimethylaminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß

man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ri

OH O HO O
OH

worin Ri die vorstehende Bedeutung besitzt, vorteilhaft in einem wasserfreien Lösungsmittelsystem mit Natriumchlorat, Luft, N-Chlorsuccinimid oder Quecksilber(II)-acetat bei einer Temperatur zwischen etwa —10 und etwa 35 C oxydiert und gegebenenfalls die 4-Dimethylaminogruppe während oder nach der Oxydation in wäßrigem oder saurem Medium durch eine Hydroxylgruppe ersetzt.