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Verfahren zur Darstellung von an der 2-Stellung nicht substituierten
Thiazolen An der 2-Stellung nicht substituierte Thiazole kann man durch Diazotieren
von 2-Aminothiazolen und Verkochen der erhaltenen Diazoverbindungen mit Alkohol
oder durch Reduktion von 2-Chlorthiazolen gewinnen. Die 2-Chlorthiazole werden aus
Amino- oder Oxythiazolen erhalten. Diese Verfahren sind umständlich und die Ausbeuten
nicht befriedigend. Ausgehend von Thioformamid gewinnt man zwar unmittelbar an der
2-Stellung nicht substituierte Thiazole. Die Umsetzung dieser Verbindung mit halogenierten
Aldehyden oder Ketonen verläuft aber meistens wenig glatt, ganz abgesehen davon,
daß die Herstellung, selbst von sehr unreinem Thioformamid, umständlich und kostspielig
ist.
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Es wurde nun gefunden, daß man die aus a-Halogenketonen und dithiocarbam,insaurem
Ammonium bequem und in vorzüglicher Ausbeute erhältlichen z-Mercaptotliiazole (G.azz.
chim. Ital. 61 119311, S.719) überraschend einfach und in einer Reaktionsstufe mit
guter Ausbeute in die entsprechenden an der 2-Stellung nicht substituierten Thiazole
überführen kann, wenn man sie in saurer Lösung mit Wasserstoffsuperoxyd oxydiert.
Hierbei entstehen die unstabilen Sulfinsäuren, die schon bei verhältnismäßig niederer
Temperatur Schwefeloxyd abspalten, das aber zweckmäßig sofort durch Zugabe von mehr
Wasserstoffsuperoxyd zu Schwefelsäure oxydiert wird. Die Schwefelsäure läßt sich
dann durch Fällen mit Bariumchlorid leicht aus dem Reaktionsgemisch entfernen, und
man erhält so eine salzsaure Lösung des Thiazols, aus der das Salz oder gegebenenfalls
die Base in üblicher Weise abgeschieden werden kann.
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Es ist bekannt, daß man aus Mercaptanen bestimmter heterocyclischer
Reihen durch Wasserstoffsuperoxyd die Mereaptogruppe abspalten kann (H o u b e n
, Die Methoden der organischen Chemie, Bd. 2 [r925], S. 197 und r98). Die Abspaltung
der Mercaptogruppe ist indessen selbst in der Imidazolreihe, wie sich aus den Darlegungen
in der gleichen Veröffentlichung ergibt, von den vorhandenen Substituenten stark
abhängig. So
führt beim a-ß-Diphenyl-glyoxalinhydrosulfid das übliche
Vorgehen nicht zum Ziele. Wenn schon in diesem heterocyclischen Ringsystem derartige
Unterschiede in der Anwendbarkeit einer Methode vorhanden sind, um wieviel größer
wird dann die Unsicherheit bei anderen heterocyclischen Systemen.
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Bis jetzt ist denn auch tatsächlich im Schrifttum kein Beispiel für
eine analoge Umsetzung in der Thiazolreihe zu finden, obwohl die 2-Mercaptothiazole
besonders leicht zugänglich und auch zahlreiche Vertreter derselben bekanntgeworden
sind. Die Abspaltung der Mercaptogruppe durch Wasserstoffsuperoxyd im vorliegenden
Falle war daher nicht vorauszusehen.
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Nach dem Verfahren der britischen Patentschrift 456 751 werden 2-Mercaptothiazole
zunächst in 2-Oxythiazole übergeführt, dann wird die Oxygruppe vermittels Phosphorhälogeniden
durch Halogen ersetzt und schließlich an Stelle des Halogenatoms mit Reduktionsmitteln
(Zinkstaub) Wasserstoff eingeführt. Es handelt sich also um ein recht umständliches
Verfahren.
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Demgegenüber vermeidet das vorliegende Verfahren die überführung der
Mercaptogruppe in die Oxygruppe, den Ersatz der Oxygruppe durch Halogen und die
Einführung von Wasserstoff an Stelle von Halogen. Es leistet also in einem einzigen
Arbeitsgang dasselbe, wozu nach dem Verfahren der britischen Patentschrift 456 751
drei Stufen erforderlich sind. Die französische Patentschrift 803 495 erwähnt
die eben besprochene Umsetzung, gibt indessen keine Anleitung für die Durchführung
derselben.
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Die Gewinnung von rohem Thioformamid ist zwar verhältnismäßig einfach,
doch ist die Ausbeute schlecht. Das erhaltene rohe Thioformamid wiegt etwa die Hälfte
des angewandten Formamids und ist ungefähr 6oo/oig, d. h. die Ausbeute beträgt etwa
22 °/o der Theorie. Dazu kommt, daß Thioformamid für die Verwendung in der Technik
ungeeignet ist, da es nur in kleinen Partien gewonnen werden kann, sich leicht zersetzt,
d. h. nicht aufbewahrt werden kann und in seinem Schwefelgehalt stark wechselt.
(Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd.42 [igogl, S. igii und i912).
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Demgegenüber ist Ammoniumdithiocarbamat (aus Ammoniak und Schwefelkohlenstoff)
bei weitem einfacher erhältlich. Die Verbindung stellt einen gut kristallisierbaren,wohl
definierten Körper dar, der vor dem Thioformamid den weiteren Vorzug hat, sich auch
mit den in Frage kommenden Chlorketonen unter milden Bedingungen glatt umzusetzen,
während das Thioformamid mit den betreffenden Chlorketonen nur träge reagiert. Beispiel
i 58 Gewichtsteile 2-Mercapto-4,5-dimethylthiazol (dargestellt aus 2-Brombutanon-(3)
und Ammoniumdithiocarbamat) werden mit 24o Gewichtsteilen Salzsäure vom spezifischen
Gewicht 1,18 verrührt und in das Gemisch langsam 136 Gewichtsteile Wasserstoffsuperoxyd
(3o Gewichtsprozent) einfließen gelassen. Durch gute Kühlung und durch Regelung
des Wasserstoffsuperoxydzulaufs erhält man die Temperatur des Umsetzungsgemisches
auf 65 bis 70°. Ist alles Oxydationsmittel zugesetzt, erwärmt man auf 80° und fällt
die entstandene Schwefelsäure durch Zugabe einer Lösung von ioo Gewichtsteilen Bariumchlorid
(Ba C12 # 2 H2 O) in 3oo Gewichtsteilen Wässer als Bariumsulfat aus. Nach dem Abfiltrieren
des Niederschlages und Eindampfen des Filtrats im Vakuum gewinnt man als Rückstand
4, 5-Dimethylthiazolhydrochlorid, das noch etwas Bariumchlorid beigemengt enthält.
Durch Lösen in hochprozentigem Alkohol kann man davon abtrennen. Die' Ausbeute ist
nahezu quantitativ. Das freie 4, 5-Dimethylthiazol siedet unter gewöhnlichem Druck
bei i56°. ' Beispiel 2 1935 Gewichtsteile 2-Mercapto-4-methyl-5-(ß-chloräthyl)-thiazol
(dargestellt aus i,3-Dichlorpentanon-(4) und Ammoniumdithiocarbamat; Schmelzpunkt
128°) werden in 6oo Gewichtsteilen Salzsäure 35 °/o gelöst und bei 6o° unter Kühlung
durch allmählichen Zusatz von 34o Gewichtsteilen Wasserstoffsuperoxyd (3o Gewichtsprozent)
oxydiert. Dann fällt man die Schwefelsäure durch Zugabe von Bariumchloridlösung
unter Vermeidung eines Überschusses aus -und filtriert vom Bariumsulfat ab. Zur
Abtrennung des in Lösung befindlichen 4-Methyl-5-(ß-chloräthyl)-thiazols kann man
die mit Entfärbungskohle behandelte Lösung im Vakuum zur Trockne bringen. Durch
Lösen des Rückstandes in absolutem Alkohol und Fällen mit wasserfreiem Äther gewinnt
man das 4-Methyl-5-(ß-chloräthyl)-thiazolhydrochlorid rein. Die Ausbeute beträgt
172 Gewichtsteile, das sind annähernd 87 °/o der berechneten Menge.
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Zur Reinigung des Thiazols kann man sich auch des schwerlöslichen
Pikrates vom Schmelzpunkt 14o° bedienen. " Beispiel 3 173 Gewichtsteile 2-Mercapto-4-methyl-5-(ß-acetoxy-äthyl)-thiazol
(aus Acetyl-i-oxy-3-chlorpentanon-(4) und Ammoniumdithiocarbamat vom Schmelzpunkt
93°) werden in Soo Gewichtsteilen Salzsäure (spez. Gewicht = 1,18) gelöst und unter
Rühren und intensiver Kühlung allmählich mit 272 Gewichtsteilen
Wasserstoffsuperoxyd
von 3o Gewichtsprozent versetzt. Man hält die Temperatur der Lösung auf 6o bis 70°.
Nach beendigtem Zulauf des Oxydationsmittels erwärmt man auf 8o° und versetzt mit
einer heißen Lösung von 195 Gewichtsteilen kristallisiertem Bariumchlorid in 6oo
Gewichtsteilen Wasser.
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Nach dem Abfiltrieren des Bariumsulfats engt man das Filtrat im Vakuum
ein und verfährt zur Abtrennung und Reinigung der Verbindung wie in Beispiel I beschrieben.
Außer dein Ersatz des Schwefels in 2-Stellung durch Wasserstoff wird bei der Umsetzung
unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen der Essigsäurerest durch Hydrolyse
entfernt, so daß als Endprodukt q-Methyl-5-oxyäthylthiazol erhalten wird. An destillierter
Base werden über 75 °/o der theoretisch berechneten Menge gewonnen.