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Verfahren zur Herstellung von 4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol Die Erfindung
betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung des als Zwischenprodukt für
die Vitamin-Bi Synthese benötigten 4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazols.
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4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol kann auf verschiedenen Wegen hergestellt
werden. In der deutschen Patentschrift 663 305, wird ein Verfahren wiedergegeben,
wonach 2-Methyl-2-alkoxy-3-chlortetrahydrofurane mit Thioformamid umgesetzt werden.
Diese Arbeitsweise erfordert jedoch sehr lange Reaktionszeiten und die Verwendung
von Lösungs- und Extraktionsmitteln, die für die technische Herstellung nicht üblich
sind. Auch das aus der deutschen Patentschrift 670131 bekannte Verfahren, wonach
man 3-Aceto-3-chlorpropanol-(1) mit intermediär aus Formamid und Phosphorpentasulfid
entstehendem Thioformamid umsetzt, stellt keine günstigere Lösung dar, da bei der
Umsetzung zusätzlich zu entfernende nichtbasische Verunreinigungen entstehen, die
trotz ihrer Entfernung noch eine weitere Reinigung des gebildeten 4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazols
über das Pikrat notwendig machen. Ähnlich wird nach der deutschen Patentschrift
702 831 Methyl-1,3-dibrompropylketon bei hohen Temperaturen durch Vermischen mit
Thioformamid umgesetzt, wobei das entstehende 4-Methyl-5-ß-bromäthylthiazol noch
nach Entfernung der verbleibenden Neutralstoffe einer Verseifung unterzogen werden
muß. Auf einem ungewöhnlichen Wege erhält man das 4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol nach
der USA.-Patentschrift 2 654 760 durch Umsetzung von entweder aus Tetrahydrofurfurylalkohol
oder y-Acetopropylalkohol erhaltenem 2,3-Dichlortetrahydro-2-methylfuran mit Thioformamid
in Gegenwart von Ameisensäure und Pyridin, wobei letzteres zudem noch vom gebildeten
4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol abgetrennt werden muß. Auch das in der deutschen Patentschrift
678153 beschriebene Verfahren stellt keine günstigere technische Lösung dar. Das
aus Acetyl-l-oxy-3-chlorpentanon-4 mit Ammoniumdithiocarbamat erhaltene 2-Mercapto-4-methyl-(ß-acetoxyäthyl)-thiazol
wird bei der Oxydation mit Wasserstoffsuperoxyd gleichzeitig zum 4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol
verseift. Dieser Herstellungsweg hat den erheblichen Nachteil, daß die bei der Oxydation
entstandene Schwefelsäure als Bariumsulfat abgetrennt werden muß, wobei außer Fällungs-
und Filtrationsvorgängen auch eine erhebliche Aufkonzentrierung notwendig ist. Außerdem
noch vorhandenes überschüssiges Bariumchlorid muß durch Lösen in hochprozentigem
Alkohol abgetrennt und das erhaltene 4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazolhydrochlorid schließlich
in seine Base überführt werden. Eine oxydative Abspaltung der Mercaptogruppe mitWasserstoffsuperoxyd
wird auch von E. R. Buchmann (»Journal of the Organic Chemistry«, Bd. 6, 1941, S.
764 bis 773) beschrieben. E. M. Gibbs und F. A. Robinson (»Journal of the Chemical
Society London«, 1945, S.925 bis 927) schließlich setzen y-Brompropylalkohol in
trockenem Äther mit Ammoniumdithiocarbamat um.
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Die angeführten Prozesse haben verschiedene Nachteile: Bezogen auf
das jeweilige Ausgangsmaterial wird im Höchstfall nur eine Ausbeute an 4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol
von etwa 30 % erreicht; Bei den einzelnen Umsetzungen sind teilweise lange Reaktionszeiten
oder hohe Temperaturen erforderlich. Hierbei entstehende nichtbasische Verunreinigungen
machen eine zusätzliche Reinigung während des Herstellungsganges erforderlich. Eine
Oxydation der entsprechenden 2-Mercaptoverbindung mit Wasserstoffsuperoxyd macht
zudem noch nach Entfernung der Schwefelsäure eine erhebliche A.ufkonzentrierung
der Oxydationslösung notwendig. -Ein weiterer Weg der Herstellung von 4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol
kann a-Aceto-y-butyrolakton zum Ausgangsmaterial haben, das gegebenenfalls durch
Chlorierung mit Sulfurylchlorid, nachfolgende Hydrolyse mit Wasser und Decarboxylierung
in bekannter Weise y-Chlor-y-acetopropylalkohol bzw. seinen inneren Äther, 2-Methyl-2-(y-chlor-y-aceto)-propoxy-3-chlortetrahydrofuran,
oder ein Gemisch von beiden ergibt.
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Es wurde gefunden, daß nach der Hantzschen Synthese aus den zwei letztgenannten
Verbindungen mit Ammoniumdithiocarbamat in stark sauerer wäßriger Lösung bei Temperaturen
zwischen 45 und 60° C 2-Mercapto-4-methyl-5-ß-oxyäthylthiazol in einer Ausbeute
von 80,5 % erhalten wird, dessen Oxydation mit Salpetersäure in Gegenwart von
Natriumnitrit
allerdings eine autokatalytische Reaktion darstellt, die kaum steuerbar ist und
je nach Reaktionsführung sogar explosionsartigen Verlauf annehmen kann. Bei dieser
Art der Oxydation entstehen außerdem noch nichtbasische, schmierige Verunreinigungen,
so daß das.erhaltene 4-1Vlethyl-5-ß-oxyäthylthiazol in schlechterer Qualität anfallen
würde.
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Wesentlich für die Erfindung ist die Feststellung, daß das bei dei
Umsetzüng des aus a-Aceto-y-butyrolakton erhaltenen y ,Chlor-y-acetopropanols bzw.
seines inneren Äthers, 2-Methyl-2-(y-chlor-y-aceto)-propoxy-3-chlortetrahydrofuran,
oder eines Gemisches von beiden mit Ammoniumdithiocarbamat intermediär nach Abspaltung
von Ammoniumchlorid durch doppelte Enolisierung entstehende Dienol der ringschließenden
Kondensation -durch Beeinflussung des Gleichgewichtes zugunsten der Thiazolform
infolge Ausfallen des Reaktionsproduktes nur im stark saueren Gebiet - vornehmlich
bei pH 2 - eine optimale Umsetzung zwischen 45 und 60° C ergibt, während diese z.
B. bei pH 8 nicht stattfindet. Auch der End pH-Wert der Umsetzungslösung muß mindestens
4 betragen. Der pH-Wert einer gesättigten wäßrigen Lösung des 2-Mercapto-4-methyl-5-ß-oxyäthylthiazols
liegt bei 5,4.
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Es wurde weiter gefunden, daß der autokatalytische Prozeß der - Oxydation
des 2-Mercapto-4-methyl-5-ß-oxyäthylthiazols mit Natriumnitrit-Salpetersäure steuerbar
ist, wobei das 4-Methyl 5-ß-oxyäthylthiazol aus a-Aceto-y-butyrolakton mit einer
Ausbeute von insgesamt 65 % erhalten wird. Eine Steuerung des autokatalytischen-
-Oxydationsprozesses bei Abspaltung der Mercaptogruppe ist erfindungsgemäß dadurch
möglich, daß nur eine ständig geringe Konzentration des in Gegenwart von Natriumnitrit
in wäßriger Lösung aufgeschlämmten und zu oxydierenden Stoffes 2-Mercapto-4-methyl
5-ß-oxyäthylthiazol oder eines 2-Mercapto-4-methyl-5-ß-oxyäthylthiazol enthaltenden
Reaktionsgemisches in. .eine heiße 30 bis 35o/oige Salpetersäure bei Temperaturen
von 90 bis 100° C allmählich zugesetzt wird, wobei die Reaktion durch die Zulaufgeschwindigkeit
des Natriumnitrit enthaltenden 2-Mercapto-4-methyl-5-ß-oxyäthyltbiazolgemisches
regulierbar wird.
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Die Oxydation des 2-Mercapto-4-methyl-5-ß-oxyäthylthiazols setzt ohne
Verzögerung ein und die erhaltene Oxydationslösung. enthält keinerlei schmierige,
nichtbasische Nebenprodukte mehr, die nach Extraktion des alkalischen Reaktionsgemisches
bei der Destillation des isolierten 4 Methyl-5-ß-oxyäthylthiazols sonst zu Verunreinigungen
mit- äußerst unangenehm riechenden Spaltprodukten führt. Die Umsetzung kann ohne
Isolierung der Zwischenprodukte ausgeführt werden.
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Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher veranschaulicht.
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Beispiel 1 2-Methyl-2-(y-chlor-y-aceto)-propoxy-3-chlortetrahydrofuran
(227,5 g) wird in Wasser (11) unter Rühren bis zur klaren Lösung erhitzt. Die Lösung
wird auf pH 2 eingestellt und anschließend auf 40° C abgekühlt. Bei dieser Temperatur
wird eine Lösung von Ammoniumdithiocarbamat (300g) in Wasser (300m1) zugegeben und
das Gemisch unter ständigem Rühren 3 Stunden bei 45 bis 55° C gehalten. Das bereits
nach kurzer Zeit ausfallende 2-Mercapto-4-methyl-5-ß-oxyäthylthiazol wird nach dem
Abkühlen auf. 0°. C ab-'zentrifugiert, mit Eiswasser gewaschen und im Vakuum bei
80° C getrocknet.
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Ausbeute: 250 g 2-Mercapto-4-methyl-5-ß-oxyäthylthiazol (80,5 % der
Theorie).
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Eine Aufschlämmung des so erhaltenen 2-Mercäpto-4-methyl-5-ß-oxyäthylthiazols
(96 g) in Wasser (888 ml) wird mit einer Lösung von Natriumnitrit (72 g) in Wasser
(120 ml) bei 20° C versetzt. Dieses Gemisch läßt man in ein auf 90 bis 100° C erhitztes
Gemisch von 65o/oiger Salpetersäure (286 ml) und Wasser (286 ml) unter Rühren und
ständigem Erhitzen so zulaufen, daß das Gefäß nur drei Viertel gefüllt ist. Nach
beendetem Zulauf wird abgekühlt, mit 401/oiger Natronlauge auf pH 9 bis 10 eingestellt,
mit Chloroform extrahiert und der eingeengte Extrakt im Vakuum destilliert (167
bis 170° C bei 20 Torr).
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Ausbeute: 67g 4 - Methyl - 5 - ß - oxyätähylthiazol (85 % der Theorie,
bezogen auf 2-Mercapto-4-methyl-5-ß-oxyäthylthiazol, oder 68,41/o der Theorie, bezogen
auf eingesetztes 2-Methyl-2-(y-chlor-y-aceto)-propoxy-3-chlortetrahydrofuran).
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Beispiel 2 Zu dem Chlorierungsgemisch aus a-Aceto-y-butyrolakton (300
g) und Sulfurylchlorid (190 ml) wird unter Kühlen bis zu . einer Temperatur von
.51 C unter Rühren Eiswasser (250 ml) zugesetzt. Nach 60 Minuten werden nochmals
Wasser (750 ml) zugefügt und das Reaktionsgemisch so lange auf 100° C erwärmt, bis
sich eine homogene Lösung gebildet hat, die noch heiß durch Zugabe von Soda auf
pH 2 eingestellt und anschließend auf 45 bis 50° C abgekühlt wird. Bei dieser Temperatur
wird unter Rühren eine Lösung von Ammoniumdithiocarbamat (300 g) in Wasser (300
m1) zugegeben und die Temperatur der Reaktionslösung auf 55 bis 60° C für 3 Stunden
gehalten. Gegen Ende der Reaktion wird der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von Salzsäure
auf mindestens 4 eingestellt und die Lösung auf 20° C abgekühlt.
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Zur Oxydation des gebildeten 2-Mercapto-4.-methyl-5-ß-oxyäthylthiazol
wird die so erhaltene Aufschlämmung mit einer Lösung von Natriumnitrit (310 g) in
Wasser (310 ml) versetzt und allmählich zu einem Gemisch von 65o/oiger Salpetersäure
(1,2251) und Wasser (1,225 1), das auf 90 bis 100° C erhitzt ist, unter Rühren
und ständigem Erhitzen so zulaufen gelassen, daß die Oxydation nicht stürmischer
als gewünscht verläuft. Die nach beendetem Zulauf resultierende gelbe Lösung wird
auf 20° C abgekühlt, mit 40o/oiger Natronlauge auf pH 9 bis 10 gebracht und mit
Chloroform extrahiert. Aus dem Chloroformrückstand geht 4-Methyl-5-ß-oXyäthylthiazol
bei 167 bis 170° C und 20 Torr (n ö° :1,5480; D ä° :1,1988) über.
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Ausbeute: 218g 4-Methyl-5-ß-oxyäthylthiazol (65 % der Theorie, bezogen
auf eingesetztes a-Aceto-@,-butyrolakton).