DE1668643B - Substituierte l-Benzyl-3-isopropylcarbazinate. Ausscheidung aus: 1293148 - Google Patents
Substituierte l-Benzyl-3-isopropylcarbazinate. Ausscheidung aus: 1293148Info
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Description
Die Erfindung betrifft p-substituierte 1-Benzyl-3-isopropyl-carbazinate der allgemeinen Formel
R —
CH2 — OCO — NH
CHa
>■ NH-CH
CH8
worin R ein Chloratom, ein Fluoratom oder den Methoxyrest bedeutet, und deren Salze mit therapeutisch
verträglichen Mineral- oder organischen Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine bemerkenswerte Hemmwirkung für die Aminoxydase
und finden ihre Anwendung bei bestimmten Herzkrankheiten, wie Angina pectoris, oder bei der
psychotropen Behandlung der Depressionszustände.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich gegenüber den Carbazinaten der britischen Patentschrift
904 681 durch eine geringere Toxizität und/oder durch eine erhöhte Antireserpinwirkung aus.
Die Dosenbemessung bewegt sich zwischen 0,005 und 0,02 g je Dosis und 0,01 bis 0,05 g je Tag beim
Erwachsenen in Abhängigkeit von der Verabreichungsart.
Das Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Verbindungen findet sich in dem Reaktionsschema
zusammengefaßt. In diesem Schema besitzt R die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
Das Verfahren besteht darin, daß man das in para-Stellung substituierte Benzylcarbazinat II mit
Aceton kondensiert, das Kondensationsprodukt, ein ρ - substituiertes 1 - Benzyl - 3 - isopropyliden - carbazinat
III, durch Einwirkung eines Reduktionsmittels in das entsprechende l-Benzyl-3-isopropyl-carbazinat I
überführt, welches gegebenenfalls in ein Salz mit einer therapeutisch verträglichen Mineralsäure oder
organischen Säure überführt wird.
Bei der Durchführung des Verfahrens ist die Beachtung der folgenden Punkte vorteilhaft:
a) Die Kondensation des CarbazinaU mit dem
Aceton wird in Gegenwart einer geringen Menge Essigsäure durchgeführt:
b) die Reduktion des Isopropyliden-carbazinats wird nittels eines Alkaliborhydrids, insbesondere mit
Kalium- oder Natriumborhydrid, oder durch katalytisch^ Hydrierung in Gegenwart eines
Platinkatalysators durchgeführt.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Man verrührt bei einer Temperatur zwischen —5 und 00C 180 ml Hydrazinhydrat und 150 ml Äthanol,
bringt dann 45 g p-Chlorbenzyl-chlorameisensäureester und 90 ml Äthanol ein und rührt während einer
Man saugt den Niederschlag ab, fügt 500 ml n5-Salzsäure zu, filtriert und wäscht mit Wasser.
Durch Zugabe von konzentrierter Natronlauge macht man die Filtrate alkalisch, saugt den erhaltenen Nieder-
ao schlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 36 g, d. h. 63 %, Ausbeute an p-Chlorbenzyl-
carbazinat, welches aus Äthanol kristallisiert, F. = 130
bis 1310C.
as die in verdünnten Säuren löslich, in Äther und Chloroform wenig löslich und in Wasser und verdünnten
Alkalien unlöslich sind.
Analyse: C8H9O2N2Cl = 200,6.
_o Berechnet:
C 47,89, H 4,52, N 13,96, Cl 17,67%;
gefunden:
C 48,2, H 4,7, N 13,8, Cl 17,6%.
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe A
Herstellung des p-Fluorbenzyl-chlorameisensäureesters
Man gibt in einen Rundkolben 130 ml einer 50%igen Phosgenlösung in Toluol, kühlt auf -50C ab, fügt
eine Lösung von 19,4 g Chinolin und 18,9 g p-Fluorbenzyl-alkohol zu, rührt 4 Stunden bei 00C und läßt
eine Nacht bei dieser Temperatur stehen. Man trennt
den Niederschlag durch Filtrieren ab und wäscht das
Filter mit Benzol; die vereinigten organischen Phasen werden im Vakuum bei 40° C zur Trockne eingedampft; man erhält den p-Fluorbenzyl-chlorameisensäureester, der als solcher in der nächsten Stufe
verwendet wird.
Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrieben. Das Ausgangsprodukt wird nach dem von
F. T. F a η g und Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc, 80,
S. 563 (1958), beschriebenen Verfahren erhalten.
Stufe B
Herstellung von p-Fluorbenzyl-carbazinat
Herstellung von p-Fluorbenzyl-carbazinat
In einen Rundkolben bringt man 50 ml Hydrazinhydrat und 50 ml Methanol, kühlt unter Rühren auf
-50C ab, fügt den in der vorhergehenden Stufe
erhaltenen p-Fluorbenzyl-chlorameisensäureester zu.
Man hält die Temperatur zwischen —5 und 0°C während 3 Stunden und fährt mit dem Rühren fort;
man fügt anschließend 100 ml Wasser zu und kühlt 1 Stunde. Man filtriert den Niederschlag ab. den
man absaugt und mit Wasser wäscht; den Rückstand nimmt man zweimal in einer aus 4 ml konzentrierter
Salzsäure in 150 ml Wasser bestehenden Lösung auf
und filtriert; die vereinigten Filtrate werden mit Kohle entfärbt; man filtriert, wäscht die Kohle mit
Wasucr und macht das Filtrat mit Natronlauge alkalisch; man filtriert, saugt den Rückstand ab,
wäscht ihn mit Wasser und trocknet im Vakuum; 5 man erhält so 10 g p-Fluorbenzyl-carbazinat, F. = 100
bis 1010C, das man durch Lösen in Äthanol und Zugabe von η-Salzsäure in Äthanol reinigt; man
filtriert, saugt das Chlorhydrat ab, wäscht es mit Äthanol, nimmt es dann in Wasser auf und filtriert. io
Das Filtrat wird durch Natronlauge alkalisch gemacht; man filtriert, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn
mit Wasser und trocknet ihn; man erhält so das p-Fluorbenzyl-carbazinat in Form eines in weißen
Blättchen kristallisierenden Produktes, das in Benzol 15
und Chloroform löslich, in Äther sehr wenig löslich und in Wasser unlöslich ist, F. = 103 bis 1040C.
Analyse: C8H9FN2O2 = 184,17.
Berechnet: ao
Berechnet: ao
C 52,16, H 4,92, F 10,31, N 15,21 %; gefunden:
C 52,0, H 5,2, F 10,0, N 15.4%.
Das Produkt ist in der Literatur noch nicht be- «5
schrieben.
l-p-Chlorbenzyl-S-isopropyl-carbazinat
Stufe A 3°
l-p-Chlorbenzyl-S-isopropyliden-carbazinat
. Man löst am Rückfluß 35 g p-Chlorbenzyl-carbazinat
in 150 ml Aceton. Man fügt 5 Tropfen Essigsäure zu und erhitzt am Rückfluß während 3 Stunden. 35
Man kühlt ab, saugt das erhaltene Produkt ab, und trocknet im Vakuum. Man erhält so 31,5 g
(Ausbeute 75%) l-p-Chlorbenzyl-3-isopropylidencarbazinat,
welches aus Äthanol kristallisiert, F. = 129 bis 13O0C.
Das Produkt liegt in Form weißer Kristalle vor, die in Chloroform löslich, in verdünnten Säuren und
Äther wenig löslich und in Wasser unlöslich sind. Analyse: C11H13O2N2Cl = 240,7. 4g
Berechnet:
C 54,88, H 5,44, N 11,64, Cl 14,73%; gefunden:
C 55,0, H 5,4, N 11,6, Cl 14,8%.
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Stufe B
l-p-Chlorbenzyl-S-isopropyl-carbazinat erhält so 8,6 g Pikrat vom l-P-Chlorbenzyl-3-isopropyl-carbazinat, F. = 168 bis 170 C. P Das Produkt liegt in Form vongelben vor die in Aceton löslich, in A^1 0J' Benzol wenig löslich und in Wasser uxüof h^ Die Verbindung ist in der Literatur nicht
l-p-Chlorbenzyl-S-isopropyl-carbazinat erhält so 8,6 g Pikrat vom l-P-Chlorbenzyl-3-isopropyl-carbazinat, F. = 168 bis 170 C. P Das Produkt liegt in Form vongelben vor die in Aceton löslich, in A^1 0J' Benzol wenig löslich und in Wasser uxüof h^ Die Verbindung ist in der Literatur nicht
"S'suspendiert das vorstehend erhaltene Pikrat
in 100 ml Äiher und 50 ml 10%igem p*™^Ej;
Man rührt, dekantiert, wäscht die ätheris
mit Wasser, trocknet über Natn«ulf J, «^
Äther und verdampft im Vakuum zur Trockne Yöst den Rückstand in 10 ml Cyclohexan am Ruck
fluß und läßt kristallisieren. Man erhalt das 1-p-Chlorbenzvl-3-isopropyl-carbazinat,
F. = 68 bis /u ^.
beSs ProdSÄt in Form weißer KnstaHe>
vor^he in verdünnten Säuren, Alkohol, Ather^ Aceton Benzo
und Chloroform löslich und in Wasser und ver dünnten Alkalien unlöslich sind.
Analyse: C11H15O2N2Cl = 242,7.
Analyse: C11H15O2N2Cl = 242,7.
Berechnet: ~, «Λ tint .
C 54,43, H 6,23, N 11.54, Cl 14,61%;
Man bringt unter Rühren 4,2 g Kaliumborhydrid in ein Gemisch aus 9 g l-p-Chlorbenzyl-3-isopropyliden-carbazinat,
120 ml Methanol und 30 ml Wasser ein.
Man rührt während 3 Stunden bei 400C, kühlt auf
Raumtemperatur ab und fügt 4,5 ml Essigsäure zu. Dann destilliert man das Methanol im Vakuum ab
und gießt in Wasser. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum. Man
löst ihn in 60 ml Äthanol, fügt in der Wärme eine Lösung von 9 g Pikrinsäure in Methanol zu und stellt
während 2 Stunden in den Eisschrank.
Man saugt das erhaltene Produkt ab, wäscht mit eiskaltem Methanol und trocknet im Vakuum. Man
^-~,„, H 6,1, N 11,5, Cl 14,4%.
Die Verbindung ist in der Literatur nicht beschrieben.
Herstellung von l-p-Methoxybenzyl-3-isopropylcarbazinat
Stufe A
Herstellung von l-p-Methoxybenzyl-3-isopropylidencarbazinat
In einem Rundkolben hält man während einer Stunde 27,7 g p-Methoxybenzyl-carbazinat, 55 ml
Aceton und 0,1 ml Essigsäure am Rückfluß, kühlt während einiger Stunden im Eisschrank, filtriert und
saugt den Rückstand ab, welchen man mit ein wenig Äther verreibt und im Vakuum trocknet. Man erhält
so 25,2 g l-p-Methoxybenzyl-3-isopropyliden-carbazinat
in Form eines weißen Feststoffes, der in Chloroform, Aceton und Benzol in der Wärme löslich, in
Äther wenig löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren unlöslich ist, F. = 1200C.
Analyse: C12H16O3N2 = 236,26.
Berechnet ... C 61,00, H 6,82, N 11,86%; gefunden ... C 61,2, H 6,8, N 11,8%.
Das Produkt ist in der Literatur nicht beschrieben. Das Ausgangsprodukt, p-Methoxybenzyl-carbazinat,
wird nach dem von L. A. C a r ρ i η ο, J. Am. Chem. Soc, 79, S. 98 (1957), beschriebenen Verfahren
erhalten.
Stufe B
Herstellung von 1-p Methoxybenzyl-3-isopropylcarbazinat
In einen Rundkolbcn bringt man 10 g l-p-Methoxybenzyl-3-isopropyliden-carbazinat,
250 ml Methanol, 1 g Platinoxyd und 1 ml Essigsäure ein. leitet einen
Wasserstoffstrom während 2 Stunden 30 Minuten durch, filtriert, verdampft die methanolische Lösung
im Vakuum und erhält einen Rückstand, den man in 150 ml Isooctan löst; man filtriert in der Wärme,
stellt während einer Stunde in den Eisschrank, filtriert, saugt den Rückstand ab. verreibt ihn in wenig Iso-
octan, dann in Petroläther und trocknet ihn im Vakuum; man erhält so 5,75 g 1-p-Methoxybenzyl-3-isopropyl-carbazinat
in Form eines in farblosen Nadeln kristallisierenden Produktes, welches in verdünnten
wäßrigen Säuren, Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Wasser und verdünnten
wäßrigen Alkalien unlöslich ist, F. --- 70 bis 72'C.
Analyse: C12H18O3N2 = 238,28.
Berechnet ... C 60,48, H 7,61, Nll,76°/„;
gefunden ... C 60,5, H 7,4, N 11,9%.
Herstellung von l-p-Fluorbenzyl-3-isopropylcarbazinat
Stufe A
Herstellung von l-p-Fluorbenzyl-3-isopropylidencarbazinat
In einen Rundkolben bringt man 8 g p-Fluorbenzylcarbazinat, 35 ml Aceton und 5 Tropfen Essigsäure
ein, hält 1 Stunde am Rückfluß und konzentriert zur Hälfte. Man fügt dann 20 ml Wasser zu und kühlt
1 Stunde im Eisschrank. Man filtriert den Niederschlag, den man absaugt, mit Wasser, wäscht und
trocknet; so erhält man 9,1 g l-p-Fluorbenzyl-3-isopropyliden-carbazinat, F. = 91 bis 92°C; man reinigt
es durch Umkristallisation aus Isopropyläther und erhält dann 7,5 g l-p-Fluorbenzyl-3-isopropylidencarbazii>at in Form eines in farblosen Nädelchen
kristallisierenden Produktes, welches in Alkohol, Benzol, Aceton und Chloroform löslich, in Äther
wenig löslich und in Wasser unlöslich ist, F. = 92 bis 930C.
Berechnet:
C 58,92, H 5,84, F 8,47, N 12,49%;
gefunden:
C 59,0, H 5,9, F 8,2, N 12,3%.
Das Produkt ist in der Literatur noch nicht beschrieben.
Stufe B
Herstellung von l-p-FUiorbenzyl-3-isopropyl-
carbazinat
In einen Rundkolben bringt man unter Rühren 5 g l-p-Fluorbenzyl-3-isopropyliden-carbazinat, 20 ml
ίο Methanol, 5 ml Wasser und dann 1 g Natriumborhydrid ein, rührt während 2 Stunden 30 Minuten
bei 40°C. Anschließend kühlt man auf O0C ab und
fügt 2 ml Essigsäure zu; man destilliert das Methanol ab und gibt 20 ml Wasser zu; man extrahiert die in
Wasser unlösliche Fraktion mit Äther, wäscht die vereinigten ätherischen Lösungen mit Wasser, trocknet
über Natriumsulfat und filtriert. Man destilliert die ätherische Lösung zur Trockne, nimmt den Rückstand
in 10 ml Hexan auf und stellt in den Eisschrank. Man
ao trennt durch Filtrieren den kristallinen Rückstand ab, den man absaugt und im Vakuum trocknet, und
erhält so 3,8 g Rohprodukt, F. = 53 bis 550C; man nimmt in 45 ml Äther auf, fügt 7 ml einer n-Salzsäurelösung in Äthanol zu, stellt 1 Stunde in den Eis-
schrank, filtriert, saugt den Rückstand ab und wäscht mit Äther. Man nimmt ihn in 15 ml Wasser auf,
alkalisiert mit Natronlauge, stellt 1 Stunde in den Eisschrank, filtriert, saugt den Rückstand ab und
trocknet ihn im Vakuum; so erhält man 2,3 g 1-p-Fluor
benzyl-3-isopropyl-carbazinat in Form eines in farb
losen Nadeln kristallisierenden Produktes, das in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol und verdünnten
wäßrigen Säuren löslich, in Wasser unlöslich ist, F. = 63 bis 64° C (langsames Schmelzen).
Analyse: C11H15FN2O2 = 226,25.
Berechnet:
C 58,40, H 6,68, F 8,39, N 12,38%;
gefunden:
C 58,1, H 6,5, F 8,0, N 12,6%.
Claims (1)
- Patentanspruch:p-Substituierte l-Benzyl-S-isopropyl-carbazinate der allgemeinen FormelCHo-OCO-NH"CH3->· NH — CHCH3worin R ein Chloratom, ein Fluoratom oder den Methoxyrest bedeutet, und deren Salze mit therapeutisch verträglichen Mineral- oder organischen Säuren.
Family
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