DE3433188A1 - Ursodesoxycholsaeure-derivat, verfahren zu seiner herstellung und solch ein derivat enthaltende pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

Description

• Ursodesoxycholsäure-Derivat, Verfahren zu seiner Herstellung
• und solch ein Derivat enthaltende pharmazeutische Zusanm1ensetzung Die Erfindung bezieht sich auf eine neue chemische Verbindung, die dem Pivalinsäureester in C3 des Ursodesoxycholsäure-Dimeren entspricht, nachfolgend der Kürze halber als POLIURSO bezeichnet.
• Die erfindungsgemäße Verbindung hat die Formel (I) Die neue Verbindung ist ein Derivat der Ursodesoxycholsäure, einem schon seit einiger Zeit in der Humantherapie aufgrund seiner Wirksamkeit bei der Heilung qualitativer oder quantitativer Änderungen der Gallebildungsfunktion bekannten Arzneimittel, eingeschlossen die Formen mit an Cholesterin übersättigter Galle: In diesen Formen widersetzt sie sich der Bildung von Cholesterinsteinen und sie kann unter geeigneten Bedingungen auch die Auflösung bewirken, wenn schon strahlendurchlässige Steine vorliegen. Die Ursodesoxycholsäure wird auch in der schmerzhaften dyspeptischen Symptomatologie mit oder ohne Steinleiden, in der Dyskinesie der Gallenwege und verbundenen Syndromen,bei lipämischen Änderungen des Anstiegs von Cholesterin und/oder der Triglyceride verwendet.
• Die erfindungsgemäße Verbindung zeichnet sich chemisch durch eine entschieden ausgeprägtere Lipophilie im Vergleich zur Ursodesoxycholsäure aus. So wurde überraschenderweise-gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine steinauflösende Wirkung hat, die der der Ursodesoxycholsäure überlegen ist.
• Darüber hinaus hat sich die neue Verbindung als weit wirksamer beim Verringern des Cholesteringehalts der Galle erwiesen, immer im Hinblick auf die Ursodesoxycholsäure.
• Auch die der Ursodesoxycholsäure eigenen pharmakologischen Wirkungen haben sich als erheblich besser bei POLTURSO erwiesen.
• Die Toxizität von POLIURSO bleibt im wesentlichen im Bereich der bereits für die Ursodesoxycholsäure bekannten Werte, während die Nebenwirkungen sich als statistisch geringer pro Zahl und pro Einheit für POLIURSO erwiesen haben.
• Die neue Verbindung, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, kann vorteilhaft bei der klinischen Symptomatologie eingesetzt werden, die bereits die Ursodesoxycholsäure verwendet.
• Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung besteht daher in der pharmazeutischen Formulierung zur Verabreichung auf oralem oder rektalem Wege der therapeutisch wirksamen Menge der erz in dungsgemäßen Verbindung.
• Beispiele solcher Zusammenstellungen bestehen folglich in Kapseln, (auch Magenschutz-) Tabletten, Granulaten,Suspensionen, Zäpfchen usw., die als aktives Prinzip die erfindungsgemäße Verbindung und gegebenenfalls üblicherweise in der pharmazeutischen Technik verwendete Exzipientien enthalten.
• Die erfindungsgemäße Verbindung kann hergestellt werden, indem man z.B. Pivaloylchlorid oder Pivalinsäureanhydrid (die als Acylierungsmittel oder auch als Kondensationsmittel wirken) auf Ursodesoxycholsäure, gelöst in einem Überschuß an Pyridin, oder in inerten Losungsmitteln, wie z.B. Chloroform, Methylenchlorid oder anderen geeignets,lLösungsmitteln,reagieren läßt; in diesen Lösungsmitteln wird die Umsetzung in Gegenwart von Pyridin oder anderer Base, vorzugsweise im stöchiometrischen Überschuß, durchgeführt.
• Wenn man Pivaloylchlorid verwendet, setzt man zwei bis vier Mol von diesem pro Mol Ursodesoxycholsäure ein. Wenn man Pivalinsäureanhydrid verwendet, setzt man 2 bis 4 Mol und vorzugsweise 3 Mol von diesem pro Mol Ursodesoxycholsäure ein.
• Die Reaktionstemperatur liegt zwischen 0 und 1200C und hängt von der Natur des Acylierungs/Kondensationsmittels und des Reaktionslösungsmittels ab.
• Die neue Verbindung kann leicht durch Kristallisation aus mit dem Reaktionsmedium mischbaren Lösungsmitteln erhalten werden, wie z.B. Wasser, Methanol, Aceton, Ethylether usw.
• In allen diesen Fällen kann es nützlich sein, ohne notwendig zu sein, das Reaktionslösungsmittel ganz oder teilweise zu entfernen.
• Die folgenden Beispiele dienen nur zur Veranschaulichung der Erfindung, stellen aber keineswegs eine Einschränkung dar Beispiel 1 EinerLösung von Ursodesoxycholsäure (3,92 g) in 50 ml wasserfreiem Ethylenchlorid setzt man wasserfreies Pyridin (7,86 q, 0,1 Mol) zu. Man erhält eine klare Lösung, in die man Pivaloyl 0 chlorid (3 g) tropft. Man läßt 18 h bei 20 C stehen und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum. Der Rückstand wird mit 300 ml Eiswasser behandelt, man rührt zuerst von Hand, darm mechanisch bis zur vollständigen Umwandlung des harzartigen Feststoffs in kristallinen Feststoff.Man filtriert, wäscht 0 gründlich mit Wasser, trocknet bei 40 C im Trockenschrank.
• Ausbeute: 4,5 g.
• Zur weiteren Reinigung wird obiger Feststoff gut pulverisiert mit kaltem Methanol (50 ml) behandelt. Man filtriert, wäscht auch mit Methanol, trocknet an der Luft.
• Ausbeute: 4 g.
• Beispiel 2 Zu einem Gemisch aus 40 ml wasserfreiem Pyridin und Pivaloylchlorid (3 g) gibt man 3,92 g Ursodesoxycholsäure. Man erhält eine klare Lösung, die nach wenigen Minuten mäßig exotherm wird und gleichzeitig einen kristallinen Feststoff bildet. Man rührt eine Nacht bei 20 °. Man entfernt unter reduziertem Druck bei einer Temperatur von 60 ° das Pyridin, und der Rückstand wird mit 100 ml kaltem Methanol behandelt, wodurch man eine kristallinen Feststoff erhält, der filtriert, yründlich mit Methanol gewaschen und an der Luft trocknen gelassen wird.
• Ausbeute: 4 g.
• Beispiel 3 12 g (0,03 Mol) Ursodesoxycholsäure werden in 50 ml wasserfreiem Pyridin gelöst.
• Zu der anfallenden Lösung gibt man 33,5 g Pivalinsäureanhydrid.
• Man läßt eine Nacht bei Raumtemperatur in Ruhe, dann 10 h bei Rückfluß. Man gießt das Gemisch in 500 ml Eiswasser und rührt bis zur völligen Umwandlung des anfänglichen Harzes in kristallinen Feststoff (der Vorgang wird erleichtert, wenn man das Wasser durch Dekantieren erneuert). Man trocknet an der Luft.
• Ausbeute: 9 g.
• Die nach den oben beschriebenen Beispielen erhaltene Verbindung ist ein weißer, kristalliner Feststoff, geruchlos und geschmacklos, löslich in Methylenchlorid, Chloroform, unlöslich oder wenig löslich in Wasser, Methanol, Ethanol, Dimethylsulfoxid, Aceton, Ethylether.
• Die Struktur der erfindungsgemäßen Verbindung ist durch das NMR-Spektrum bestätigt, in dem man die folgenden charakteristischen Signale findet: S, ppm relative Zuordnung (Intensität von TMS) Intensität 0,68 (1) 3 H - CH3 in 21-Stellung --o, 97 (1) 6 H - CH3 in 18- und 19-Stellung 1,17 (1) 9 H Pivalin-CH3 Die relative Intensität des NMR-Spektrums bestätigt das Vorliegen einer einzelnen Pivalingruppe pro Molekül der monomeren Ursodesoxycholsäure. Das Fehlen der Absorptionen durch OH-Gruppen (sowohl im NMR- als auch im IR-Spektrum) bestätigt die Veresterung der COOH-Gruppe eines Moleküls der Ursodesoxycholsäure und einer OH-Gruppe eines anderen Moleküls.

Claims (1)

1. Patentansprüche (I.j Cj-Pivalinsäureester des Dimeren der (Jrsodesoxycholsäure der Formel I 2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Ursodesoxycholsäure mit Pivaloylchlorid oder Pivalinsäureanhydrid als Acylierungsmittel in inerten Lösungsmitteln und in Gegenwart von Basen in stöchiometrischem Überschuß umgesetzt wird.

   3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch yekennzeichnet, daß man in wasserfreiem Pyridin als Lösungsmittel und als Base arbeitet.

   4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in Methylenchlorid als Losungsmittel arbeitet und als Base wasserfreies Pyridin zusetzt.

   5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2 bis 4 Mol des Acylierungsmittels pro Mol Ursodesoxycholsäure verwendet.

   6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von 0 bis 120 OC arbeitet.

   7. Pharmazeutische Zusammensetzung, als aktives Prinzip die Verbindung der Formel I enthaltend.

   8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 7 in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten, Suspensionen, Suppositorien, Rektalzäpfchen.