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Verfahren zur Herstellung von neuen 0- bzw. N-2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoylverbindungen 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoylverbindungen, in denen der Tetrajodbenzoylrest an Sauerstoff oder Stick- stoff gebunden ist, sind bisher noch nicht bekannt geworden. Überraschenderweise konnte nun in dem neuen 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoylchlorid eine
Substanz gefunden werden, mit der diese bisher unbekannten Verbindungen auf einfache Weise in guter Ausbeute hergestellt werden können.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von neuen 0-bzw. N-2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoylverbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass Verbindungen mit an Sauerstoff oder Stickstoff gebundenen aktiven Wasserstoffatomen oder deren Derivate, in denen das aktive Wasserstoffatom durch Metall ersetzt ist, mit dem neuen 2, 3, 4, 6-Tetrajodben- zoylchlorid umgesetzt werden.
Das neue 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoylchlorid hat für Säurechloride an sich ungewöhnliche Eigenschaften. Es ist sehr beständig, schmilzt bei 109 C ohne sich zu zersetzen und ist in wässeriger Lösung, sogar in Anwesenheit von Alkalien, weitgehend beständig.
Trotz dieser unerwarteten Beständigkeit reagiert es schon bei direkter Vereinigung leicht mit acylierbaren Hydroxylverbindungen und Aminen. Die Reaktion kann sowohl ohne Lösungsmittel als auch in indifferenten Lösungsmitteln bei normaler oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden. In manchen Fällen hat sich der Zusatz von säurebindenden Mitteln als zweckmässig erwiesen.
Für die Umsetzung mit dem neuen 2, 3, 4, 6Tetrajodbenzoylchlorid sind als sauerstoffhältige Substanzen praktisch alle Verbindungen mit freien acylierbaren Hydroxylgruppen geeignet. Unter diesen sind vor allem primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische, araliphatische und cyclo-aliphatische Mono- und Polyalkohole und deren Substitutionsprodukte wie beispielsweise Oxysäuren oder Halogenalkohole, Phenole, die im Kern beliebig substituiert sein können, sowie heterocyclische Oxyverbindungen und deren Substitutionsprodukte zu nennen. Als stickstoffhältige Verbindungen eignen sich vor allem primäre und sekundäre aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische und aromatische Mono- oder Polyamine und deren Substitutionsprodukte, heterocyclische Aminoverbindungen, wie z. B.
Amino- thiazol, 2, 3-Dimethyl-4-aminoisoxazolund Amino- pyrimidine, sowie Verbindungen, die die Hy- drazinogruppe enthalten, wie beispielsweise
Phenylhydrazin. Auch auf Säureamide, insbeson- dere Sulfonsäureamide, ist das erfindungsgemässe Verfahren anwendbar. Schliesslich sind auch am
N acylierbare stickstoffhältige Heterocyclen, wie beispielsweise Pyrrolidin, Thiazolidin, Piperidin, Piperazin und Morpholin, sowie deren Substitutionsprodukte, wie beispielsweise Tetrahydronikotinsäure, zu nennen.
Das neue 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoylchlorid kann auf einfache Weise durch Umsetzung von 2, 3, 4, 6Tetrajodbenzoesäure mit Chlorierungsmitteln, beispielsweise Thionylchlorid, hergestellt werden.
Die 2, 3, 4, 6- Tetrajodbenzoesäure, die ebenfalls nicht in der Literatur beschrieben ist, kann beispielsweise aus 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure durch Diazotierung und Umsetzung des Diazoniumsalzes mit Kaliumjodid erhalten werden.
Die neuen2, 3, 4, 6- Tetrajodbenzoy1verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung pharmazeutischer Präparate dar. Überdies besitzen eine Reihe dieser Verbindungen eine starke choleretische Wirksamkeit.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens anhand typischer Vertreter der einzelnen Verbindungsklassen erläutert, ohne das Verfahren darauf zu beschränken.
Beis pie1 I : 67 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoe- säure wurden in etwa 300 ml konzentrierter
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Lösung von 12 g NaNO in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure innerhalb von rund 10 Minuten unter Rühren umgesetzt. Anschliessend wurden unter Rühren und guter Kühlung etwa 200 ml 85% iger Phosphorsäure zugegeben, wobei man die Temperatur nicht über 10 C ansteigen liess.
Nach beendeter Zugabe wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch etwa eine Stunde stehen gelassen. Durch Einfliessenlassen in 2 1 Eis-Wasser-Gemisch wurde eine gelbe klare Lösung des Diazoniumsalzes erhalten, die durch Versetzen mit 12 g Harnstoff von überschüssigem Nitrit befreit wurde. Durch langsame Zugabe einer Lösung von 30 g KJ erfolgte sofort eine tiefrote Fällung, die allmählich unter Stickstoffent-
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wicklung eine gelbbraune Färbung annahm. Durch Erhitzen auf etwa 600 C wurde die Reaktion zum Stillstand gebracht, das Rohprodukt abgenutscht und durch Lösen in n-NaOH unter Zusatz von Na-Sulfit mit Mineralsäure als nahezu farbloseTetrajodbenzoesäuregefällt. Rohausbeute 73 g.
Die Säure lässt sich aus Methanol umkristallisieren. Sie zeigt beim Schmelzen kein einheitliches Verhalten. Bei 200 C tritt Sublimation auf. Es konnten zwei verschiedene Schmelzpunkte be-
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dürfte die Säure zwei Modifikationen besitzen, wobei das Sublimat der niedrigschmelzenden Form zuzuordnen wäre.
60 g 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoesäure wurden unter Rühren bei 600 C in 200 ml SOCl2 gelöst. Nach rund 20 Minuten war alles in Lösung. Es wurde noch einige Minuten nachgerührt und dann das überschüssige Thionylchlorid bei 50-60 C unter gelindem Vakuum abdestilliert. Der Rückstand kristallisierte sofort beim Erkalten. Ausbeute 66 g. Schmelzpunkt 95 C. Durch Lösen in Äther und Behandlung der ätherischen Lösung mit Eiswasser, kalter verdünnter Lauge und nochmals mit Wasser wurde das Produkt gereinigt. Nach Trocknen der ätherischen Lösung kristallisierten beim Eindampfen 59, 15 g reines Tetrajodbenzoylchlorid, Fp. 1090 C. Ausbeute 95, 75%.
Beispiel2 : 3, 22 ggemässBeispiell hergestelltes Tetrajodbenzoylchlorid wurden mit 25 ml Methanol 2-} Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wurde die Lösung heiss filtriert und eingedampft. Man erhielt als Rückstand 2, 1 g 2,3,4,6-Tetrajodbenzoesäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 1500 C. Ausbeute 65, 64%.
Beispiel 3 : 3, 22 g 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoyl- chlorid (0, 005 Mol) wurden in 20 ml Benzol gelöst und mit 0, 85 g Piperidin (0, 01 Mol) versetzt. Die Reaktion setzte sofort ein und wurde durch 10 Minuten langes Erhitzen am Wasserbad beendet. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch erkalten gelassen und kalt abgenutscht. Man erhielt 3, 25 g farbloses Reaktionsprodukt, das nach Aus-
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lauge verblieb ein Eindampfrest von 0, 81 g, aus dem nach dem Auskochen mit 50 ml Wasser noch etwa 0, 7 g Tetrajodbenzoylpiperidid gewonnen werden konnten. Ausbeute an reinem Piperidid 76, 5%.
Beispiel 4 : 3, 22g 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoyl- chlorid (0, 005 Mol) wurden mit 0, 93 g Anilin vermischt und das Gemisch langsam angewärmt. Ab etwa 80 C wurde die Reaktion so beschleunigt, dass Selbsterwärmung auftrat. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Gemisch noch einige Zeit am Wasserbad erwärmt und anschliessend zwei mal mit je 50 ml Wasser ausgekocht. Dabei erhielt man 3, 25 g kristallisiertes 2, 3, 4, 6-Tetrajod- benzoylanilid als Rückstand, das sind 92, 7500 der Theorie. Schmelzpunkt 285-289 Q C.
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chlorid wurden mit 0, 62 g Phenol vermischt und angewärmt. Dabei setzt die Reaktion unter Selbsterwärmung und Entweichen von HC1 ein.
Nach Abklingen der Reaktion wurde das Gemisch 1 Stunde am Wasserbad erwärmt, anschliessend in 2, 5 ml Pyridin aufgenommen und in 50 ml Wasser einfliessen gelassen. Das wasserunlösliche Reaktionsprodukt wurde in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung zur Entfernung von Pyridin und überschüssigem Phenol wiederholt mit verdünnter Salzsäure und verdünnter Lauge gewaschen, getrocknet und eingedampft. Es wurden als Eindampfrückstand nach dem Trocknen 2, 96 g
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bis 175 C.
Beispiel 6 : 9, 2g K-Aminobuttersäureäthyl- ester wurden kalt mit 22 g rohem 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoylchlorid gemischt und durch Zugabe von etwa 6 ml Aceton das Gemisch in Lösung gebracht. Infolge exothermer Reaktion stieg die Temperatur der Reaktionslösung rasch an. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch 10 Minuten auf 70 C und weitere 15 Minuten auf 100 C erhitzt. Der erhaltene Reaktionskuchen wurde unter intensivem Mischen mit ungefähr 250 ml Wasser behandelt und die festen kristallisierten Anteile anschliessend abgetrennt. Man erhielt 24, 75 g
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3, 4, 6-Tetrajodbenzoyl- < x-aminobuttersäure-15, 8 g des aus Äthanol umkristallisierten Esters wurden mit 8, 5 ml 2, 68 n methanolischer NaOH sowie 15, 5 ml Methanol versetzt und 10 Minuten zum Sieden erhitzt.
Beim Erkalten kristallisierte das gebildete Na-Salz zum Teil aus. Der Rest wurde durch Zugabe von etwa 50 ml Äther gefällt. Nach Abtrennen und Trocknen des Kristallisates bei 100 C erhielt man 13, 6 g 2, 3, 4, 6- Tetrajodbenzoyl-α-aminobuttersäure-Na-Salz. Aus der Mutterlauge konnten durch Ausschütteln mit Wasser und Fällen mit HCI noch 1, 6 g freie
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der Theorie.
Beispiel 7 : 21, 5 g 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoylchlorid wurden unter Kühlung mit 12 g dl-Phenylglycinäthylester gemischt und anschliessend die Kühlung unterbrochen. Die Temperatur im Reaktionsgemisch stieg zuerst allmählich, anschliessend aber sehr rasch weiter an und wurde durch vorsichtiges Kühlen etwa 5 Minuten auf 135 C gehalten. Nach Abklingen der Reaktion wurde noch 15 Minuten auf 100 C erwärmt und der feste Reaktionskuchen dann mit 200 ml kochendem Wasser unter intensivem Rühren behandelt. Nach Absaugen des Kristallisates und Waschen mit 1 n HCI und Wasser erhielt man 26, 1 g 2,3,4,6-Tetrajodbenzoyl-phenylglycinäthylester mit einem Schmelzpunkt von 216-2240 C.
Ausbeute 99, 6%.
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24, 46 g dieses Äthylesters wurden mit 12 ml 2, 68 n methanolischer NaOH und einem Gemisch von 50 ml Methanol und 50 ml Äthanol 20 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die Lösung wurde anschliessend in etwa 800 ml Wasser eingegossen und die Säure durch Behandlung mit HC1 in Freiheit gesetzt. Nach kurzem Aufkochen wurde der Niederschlag durch Absaugen abgetrennt. Man erhielt 21, 3 g 2, 3, 4, 6-
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unter Zersetzung bei 267-280 C.
Beispiel 8 : 23 g Tetrajodbenzoylchlorid wurden in 20 g Aceton gelöst und unter Kühlung zu 8, 6 g Sarkosinäthylester zugegeben. Bei Entfernung der Kühlung trat Selbsterwärmung ein, die das Aceton bei einer maximalen Innentemperatur von rund 70 C einige Minuten zum Kochen brachte. Durch anschliessendes zusätzliches Erhitzen wurde das Reaktionsgemisch insgesamt etwa 30 Minuten auf einer Temperatur von 65 bis 70 C gehalten. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Aceton entfernt und der Rückstand kurz auf 1100 C aufgeheizt. Das noch warme Reaktionsprodukt wurde dann in etwas Aceton aufgenommen und die Lösung unter sehr starkem Rühren in ein Gemisch von 750 ml Wasser und etwa 10 ml 4 n HC1 einfliessen gelassen. Der ausgefallene amorphe N-2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoyl- sarkosinäthylester wurde abgenutscht und an der Luft getrocknet.
Ausbeute 24, 86 g, das sind 96% der Theorie.
24, 5g des Äthylesters wurden in 110 m1 Methanol heiss gelöst, filtriert und die Lösung mit 12 ml 2, 99 n methanolischer NaOH versetzt.
Die hiebei entstandene ölige Fällung löste sich beim Kochen unter Rückfluss in etwa 10 Minuten.
Die Reaktionslösung wurde anschliessend bei 600 Torr etwa auf die Hälfte eingeengt, das Natriumsalz unter Schütteln durch Zugabe von etwa 100 ml Äther langsam gefällt und die Suspension in 600 ml Äther eingegossen. Man erhielt nach Isolierung und Trocknung des Niederschlages 22, 0 g N-2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoyl-sarkosin-Na- trium. Schmelzpunkt 121-126 C.
Beispiel 9 : 10 g Tetrajodbenzoylchlorid wurden unter Kühlung mit 4, 8 g Anthranilsäuremethylester gemischt. Nach vorsichtigem Anwärmen setzte die Reaktion unter Selbsterwärmung ein, wobei die Temperatur durch Einkühlen auf 170o C gehalten wurde. Nach Abklingen der Reaktion wurde das Gemisch 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit 80 ml angesäuertem heissem Wasser versetzt. Nach Isolieren und Trocknen des dabei entstandenen Niederschlages erhielt man 11, 65 g N-2, 3, 4, 6- Tetrajodbenzoylanthranilsäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 240 C. Ausbeute 99% der Theorie.
11, 0 g dieses Methylesters wurden in 34 g Glykolmonoäthyläther bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels erhitzt und dann mit 5, 8 ml 2, 99 n-methanolischer NaOH versetzt. Die Reaktionslösung wurde 10 Minuten zum Sieden erhitzt, und anschliessend die Säure mit überschüssiger HC1 gefällt. Nach Trocknen bei 900 C erhielt man 9, 38 g N-2, 3, 4, 6- Tetrajodbenzoyl- anthranilsäure mit einem Schmelzpunkt von 289 bis 295 C. Ausbeute 86, 85% der Theorie.
Beispiel 10 : In analoger Weise wie in Bei-
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umgesetzt. Es wurden dabei 11, 8 g N - 2, 3, 4, 6 - Tetrajodbenzoyl-p-aminobenzoe- säureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 230 C erhalten. Ausbeute 98, 3% der Theorie.
Beispiel 11 : 6, 44 g 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoyl- chlorid wurden in 7 g Dioxan gelöst und einer heissen Lösung von 2, 1 g 2-Amino-thiazol in 9 g Dioxan und 1, 2 g Triäthylamin zugesetzt. Nach etwa 20 Minuten langem Erhitzen am Dampfbad wurde das Dioxan im Vakuum weitgehend abdestilliert und der Rückstand weitere 2 Stunden am Dampfbad erhitzt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch mit überschüssiger 4 nSalzsäure und viel Äther versetzt und der entstandene Niederschlag abgetrennt. Man erhielt
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punkt nach Umkristallisieren aus n-Propanol etwa 1800 C.
Beispiel 12 : 5 g 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoyl- chlorid wurden mit 4 g 3-Oxy-pyridinhydrochlorid vermengt und anschliessend mit 10 ml Dioxan versetzt. Das dabei erhaltene Gemisch wurde im offenen Gefäss 16 Stunden auf 130 C erhitzt, hierauf nach dem Erkalten mit Äther digeriert und der unlösliche Anteil abgetrennt.
Dieser wurde dann durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Wasser, verdünnter NaOH, verdünnter HC1 und Wasser in der Siedehitze weiter gereinigt. Nach Trocknen des Niederschlages erhielt man 2, 77g 0- (2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoyl)- 3'-oxypyridin, das sind 39, 4% der Theorie.
Die Substanz liess sich aus Glykolmonoäthyl- äther umkristallisieren und zeigte dann einen Schmelzpunkt von 226 bis 2340 C.
Beispiel 13 : 6, 44 g 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoyl- chlorid wurden in 100 ml trockenem Äther gelöst und hierauf innerhalb einer Minute mit einer Lösung von 1, 08 g Phenylhydrazin in 40 ml Äther versetzt. Nach 20 Minuten langem Kochen am Rückfluss wurden 2, 4 g K2COa zugesetzt und die Mischung unter Rühren weitere zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch portionenweise mit etwa 100 ml Wasser versetzt, der dabei entstandene Niederschlag isoliert und dieser durch aufeinanderfolgendes Auskochen mit 15 ml n-NaOH, 50 ml H20 und überschüssiger verdünnter Salzsäure gereinigt. Nach dem Auskochen wurde der Niederschlag abgenutscht, mit Wasser Cl-frei gewaschen und getrocknet.
Es wurden 6, 4 2,3,4,6-Tetra- jodbenzoyl-phenylhydrazid mit einem Zer- : setzungspunkt von 223 bis 228 C erhalten, das entspricht einer Ausbeute von 89, 5% der Theorie.
Das Hydrazid konnte durch Lösen in Glykolmono-
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äthyläther, Versetzen mit Wasser in der Hitze bis zur bleibenden Trübung und Abkühlen umkristallisiert werden. Die solcherart gereinigte Substanz
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bzw. N - 2, 3, 4, 6 - Tetrajodbenzoylverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen mit an Sauerstoff oder Stickstoff gebundenen aktiven Wasserstoffatomen oder deren Derivate, in denen das aktive Wasserstoffatom durch Metall ersetzt ist, mit demneuen2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoylchlorid umgesetzt werden.