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Verfahren zur Darstellung quartärer Aminoverbindungen.
Es wurde gefunden, dass man durch Umsetzung von Stickstoff als Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Aminoverbindungen, deren Aminogruppe mittels des Kohlensäure-, Thiokohlensäurebzw. Schwefelsäurerestes in der Art eines Säureamids mit einer gegebenenfalls substituierten Aminogruppe oder einem substituierten aromatischen bzw. heteroeyelisehen Rest unmittelbar verknüpft ist, mit Alkyl-oder Aralkylestern anorganischer bzw. organischer Säuren oder deren Substitutionsprodukten zu neuen Verbindungen gelangt, die sich durch ihre therapeutische Wirkung gegen Blutparasiten auszeichnen.
Als zur Durchführung des vorliegenden Verfahrens geeignete Ester kommen in Betracht : Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Alkylhalogenide, im besondern : Methylhalogenide, Chloraceton, p- Toluolsulfon- säurealkylester und ähnliche.
Ausser den oben genannten Gruppen können die Reaktionskomponenten noch weitere Substituenten enthalten. Die cyeliseh gebundene quartäre Stickstoffgruppe und die säureamidartig gebundene Aminogruppe können auch mehrfach vorhanden sein. Weiterhin kann man auch so verfahren, dass man in die erhaltenen quartären Verbindungen nachträglich nach üblichen Methoden, z. B. Nitrieren, Alkylieren, Acylieren, weitere Substituenten einführt.
Beispiel 1 : 14'4 g 6-Aminochinolin werden in 200 cm3 Alkohol gelöst und nach Zusatz von 15 Kaliumcarbonat allmählich mit 20 g 3-Nitro-4-methylbezoylchlorid versetzt. Der hiebei entstehende Niederschlag wird abgesaugt, zur Entfernung des überschüssigen Kaliumcarbonat und des Chlorkaliums mit Wasser gewaschen und alsdann aus Alkohol oder Dioxan umkristallisiert.
Das so erhaltene 6- [3'-Nitro-4'-methylbenzoylamino]-chinolin stellt ein fast weisses Pulver vom F = 2140 dar. 30 g dieses Chinolinderivates werden in Gegenwart von etwa 100 cm3 Nitrobenzol oder Chlorbenzol mit 15 g Dimethylsulfat versetzt und unter Rühren eine Stunde auf 1200 erhitzt. Das hiebei entstehende 6-[3'- Nitro-4'-methylbenzoylamino ]-l-methylchinoliniummethylsulfat wird abgesaugt, mit Alkohol und Äther gewaschen und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Es stellt ein in Wasser lösliches, hellgelbes Kristallpulver dar, das bei 203-2040 schmilzt.
Durch Lösen des letzteren in wenig heissem Wasser und Ausfällen mit einer gesättigten Natriumchloridlösung wird das 6- [3'-Nitro-4'-methylbenzoylamino]-l-methylchinoliniumchlorid erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 260'50 schmilzt ; es ist ebenfalls ein hellgelbes, wasserlösliches Kristallpulver.
In entsprechender Weise kann man z. B. das 6-[3'- Nitro-4'-methylbenzoylamino ]-l-äthylchino- linium-p-toluolsulfonat vom F = 229-230'sowie das 6-[3'-Nitro-4'-methylbenzoylamino]-1-acetonyl- ehinoliniumchlorid vom F = 233 (u. Zers. ) als farblose, teils schwach gelblich gefärbte Kristallpulver, die in Wasser löslich sind, erhalten.
Aus dem durch Umsetzung äquimolekularer Mengen 5-Aminoisochinolin und 3-Nitro-4-methylbenzoylchlorid erhaltenen 5-[3'-Nitro-4'-methylbenzoylamino]-isochinolin vom F = 191 kann in gleicher Weise das wasserlösliche 5- [3'-Nitro-4'-methylbenzoylamino]-l-methylisochinoliniummethyl- sulfat vom F = 228-2290 gewonnen werden.
Beispiel 2 : 65 g 6-[3'-Nitro-4'-methylbenzoylamino]-chinolin werden allmählich in ein siedendes Gemisch von 700 cm3 Wasser 300 cm3 Dioxan, 160 g Eisenpulver und 10 g Eisessig eingetragen. Danach wird noch vier Stunden lang unter kräftigem Rühren gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktions-
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gemisch mit Kaliumcarbonat im Überschuss versetzt und abgesaugt. Der erhaltene Niederschlag wird alsdann mit Aceton extrahiert. Der nach dem Abdampfen des Acetons erhaltene Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst und die so erhaltene Lösung gegebenenfalls nach Filtration mit Natrium- acetatlösung essigsauer gemacht.
Das sieh hiebei abscheidende 6-[3'-Amino-4'-methylbenzoylamino]- ehinolin wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Alkohol umkristallisiert ; es stellt ein weisses
Kristallpulver vom F = 209 dar.
Das aus der entsprechenden Acetylaminoverbindung (F = 235 ) in der im Beispiel 1 angegebenen
Weise dargestellte 6- [3'-Aeetamino-4'-methylbenzoylamino]-l-methylchinoliniummethylsulfat ist nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol ein weisses Kristallpulver vom F== 233-234 (u. Zers. ), das in Wasser löslich ist. Hieraus kann man in der oben beschriebenen Weise leicht das entsprechende Chlormethylat vom F = 264-266 (u. Zers. ) erhalten.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 14'4 g 6-Aminochinolin in 200 cm3 Alkohol wird nach Zusatz von
15 g Kaliumearbonat allmählich mit einer Lösung von 22#2 g 4-Nitrotoluolsulfonsäure- (2) -chlorid in
100 CN Aceton versetzt. Der hierbei entstehende graue Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Dioxan erhält man das 6-[4'-Nitrotoluol- sulfonyl- (2') -amino ]-chinolin als fast weisses Kristallpulver vom F = 230-231 .
Das analoge Beispiel 1 hieraus dargestellte 6-[4'- Nitrotoluolsulfonyl- (2') -amino ]-l-methyl- chinoliniummethylsulfat ist ein hellgelbes, wasserlösliches Kristallpulver vom F = 201-202 ; das hieraus erhaltene Methylehinoliniumchlorid schmilzt bei 239-241 (u. Zers.).
Beispiel 4 : Aequimolelularenmengen Bz-Amino-o-phenanthrolin und 3-Nitro-4-methyl- benzoylehlorid werden, wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, miteinander umgesetzt und das hiebei erhaltene Bz-[3'-Nitro-4'-methylbenzoylamino]-o-phenanthrolin vom F = 273-274 analog Beispiel 1 in das wasserlösliche Bis-[methylsulfat] vom F = 227-228 (u. Zers. ) übergeführt.
Beispiel 5 : 14#4 g 6-Aminochinolin werden in 200 cm3 10%iger Essigsäure gelöst und nach
Hinzufügen von 100 cm3 50% iger Natriumaeetatlosung durch Einleiten von Phosgen bei gewöhnlicher
Temperatur, bis keine diazotierbare freie Aminogruppe mehr nachweisbar ist, in den symmetrischen
N. N'-Di-[chinolyl-(6)]-harnstoff übergeführt, der aus dem Reaktionsgemisch z. T. ausfällt. Naeh
Reinigung über das Dihydroehlorid schmilzt dieser Harnstoff bei 260-262 . Das durch Einwirkung von 2 Mol Dimethylsulfat auf 1 Mol dieses Harnstoffs in Gegenwart von Nitrobenzol erhaltene (vgl.
Beispiel 1) Bis-[methylsulfat] schmilzt bei 235-237 (u. Zers. ). Zur Überführung in das entsprechende Bis- [chlormethylat] wird das in Wasser sehr leicht lösliche quartäre Methylsulfat in wenig Wasser gelöst, mit alkoholischem Chlorwasserstoff versetzt und mit Äther oder Petroläther gefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol stellt das so erhaltene Bis-[chlormethylat] des N. N'-Di-[chinolyl- (6) ]- harnstoffs ein gelblich gefärbtes, spielend wasserlösliches Kristallpulver vom F = 260 dar.
Durch Nitrieren dieses quartären Harnstoffderivates unter üblichen Bedingungen und Fällen der Nitrierlösung mit Natriumchlorid oder Salzsäure entsteht das Bis-[chlormethylat] des N. N'-Di- - [5-nitrochinolyl- (6)) -harnstoffs vom F = 242 (u. Zers.).
Das aus der Lösung des quartären Methylsulfats durch Fällen mit Jodnatriumlösung gewonnene Bis-[jodmethylat] ist ein gelbes, wasserlösliches Kristallpulver vom F = 255-257 .
Lässt man auf 1 Mol des N. N'-Di- [chinolyl- (6)]-harnstoffs in Gegenwart von Nitrobenzol nur 1 Mol Dimethylsulfat einwirken, so erhält man das Mono-[methylsulfat] dieses Harnstoffs vom F = 168 . Dieses quartäre Salz ist zum Unterschied von dem durch Einwirken von 2 Mol Dimethylsulfat erhaltenen Bis-[methylsulfats] bereits aus wässriger Lösung mit Natriumchloridlösung als Chlormethylat fällbar.
Zu entsprechenden Verbindungen mit den gleichen Löslichkeitseigenschaften gelangt man auch ausgehend vom 6-Methylaminochinolin.
Beispiel 6 : Eine Lösung von 20 g 6-Amino-8-methylchinolin in 200 ftH Aceton wird mit 20 g Kaliumearbonat und 10 g Thiophosgen versetzt. Der sich hiebei abscheidende N. N'-Di-ss-methyl- chinolyl-(6)]-thioharnstoff schmilzt nach dem Lösen in verdünnter Salzsäure und Wiederausfällel1 mit Ammoniak bei 196 .
Den gleichen Thioharnstoff erhält man auch durch längeres Kochen von 6-Amino-S-methyl- ehinolin in alkoholischer Lösung mit einem Überschuss von Schwefelkohlenstoff.
Das aus 1 Mol dieses Thioharnstoffs wie in Beispiel 5 durch Einwirkung von 2 Mol Dimethyl- sulfat erhaltene Bis-[methylsulfat] ist ein sehr hygroskopisches Kristallpulver ; das daraus mit alkoholischem Chlorwasserstoff erhaltene Bis- [ehlormethylat] ist ein ebenfalls hygroskopisches hellgelbes Kristallpulver, das bei 100-105'unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 7 : Durch Umsetzung von 1 Mol 6-Aminoehinolinhydroehlorid mit 1 Mol Kaliumrhodanid in wässriger Lösung gelangt man zum N-Mono-[chinolyl-(6)]-thioharnstoff vom F = 21So.
Das durch Einwirkung von 1 Mol Dimethylsulfat auf 1 Mol dieses Thioharnstoffs in Gegenwart von Nitrobenzol bei Wasserbadtemperatur erhaltene Methylsulfat ist ebenfalls leicht wasserlöslich und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 208-209 .
Beispiel 8 : 2 Mol 4-Aminopyridin und 1 Mol Diphenylcarbonat werden in einem Fraktionierkolben auf 180-200'erhitzt und nach dem Abdestillieren der Hauptmenge des Phenols zur voll-
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kommenen Entfernung des letzteren im Vakuum erhitzt. Der so erhaltene N. N'-Di-j-pyridyl-]- harnstoff stellt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol ein farbloses Kristallpulver vom F = 208 dar.
Das hieraus wie in Beispiel 5 durch Umsetzung mit 2 Mol Dimethylsulfat erhaltene Bis-[methylsulfat] ist eine farblose, leicht wasserlösliche Verbindung vom F = 1910 (u. Zers.).
Lässt man auf diese quartäre Verbindung Salpetersäure (D = 1'5) bei 50-60 in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure einwirken, so erhält man nach dem Neutralisieren und Fällen mit Natriumchlorid eine Nitroverbindung des Bis-[chlormethylats] des N,N'-Di-[γ-pyridyl]-harnstoffs als ein in Wasser leicht lösliches, hellgelbes Kristallpulver.
Beispiel 9 : 14 g 6-Aminochinolin werden mit 19 g 2-Methylchinolinearbonsäure-(4)-äthylester etwa acht Stunden auf 150-180'im offenen Kolben erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird im Hochvakuum bei etwa 1800 Aussentemperatur kurze Zeit erhitzt. Der Rückstand stellt eine dunkle, feste Masse dar, die zur Entfernung von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial wiederholt mit Äther ausgekocht wird. Der Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Eisessig und Äther das 2-Methylchinolinearbonsäure-(4)-[chinoly-(6')]-amid als ein fast farbloses Kristallpulver, das bei 275 (u. Zers.) schmilzt.
EMI3.1
EMI3.2
Durch Einwirkung von 2 Mol Dimethylsulfat auf 1 Mol dieses Semicarbazids erhält man ein leicht lösliches Bis- [methylsulfat], das durch Lösen in verdünntem Äthylalkohol und Fällen mit alkoho- lischer Salzsäure in das entsprechende Bis- [ehlormethylat] vom F = 2520 (u. Zers. ) übergeführt wird.