Verfahren zur Herstellung therapeutisch wertvoller basischer Benzilsäureesterderivate Die Erfindung betrifft :ein Verfahren zur Herstel- lung therapeutisch wertvoller basischer Benzilsäure- esterderivate und deren Salze der allgemeinen Formel
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in <SEP> welcher. <SEP> R <SEP> ein <SEP> Halogen;
<SEP> oder <SEP> eine <SEP> Hydroxylgruppe
<tb> bedeutiet, <SEP> welche <SEP> frei <SEP> oder <SEP> verestert <SEP> oder <SEP> veräthert
<tb> stein <SEP> kann.
<tb>
Es <SEP> wunde <SEP> ,gefunden, <SEP> :dass <SEP> solchen <SEP> Verbirndiunigen
<tb> ein <SEP> hoher <SEP> analgetischer <SEP> Effekt <SEP> und <SEP> deshalb <SEP> grosses
<tb> therapeutisches <SEP> Interesse <SEP> zukommt.
<tb>
Die <SEP> Herstellung <SEP> dieser <SEP> Verbindungen <SEP> ;erfolgt <SEP> in
<tb> der <SEP> Weise, <SEP> :dass <SEP> man <SEP> Benzilsiäure <SEP> oder <SEP> ihre <SEP> funktio nellen <SEP> Derivate <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> Dirnethylaminopropanol-(2)
<tb> vairestert <SEP> und <SEP> in <SEP> ihre <SEP> Salze <SEP> überführt.
<tb>
Man <SEP> kann <SEP> z. <SEP> B. <SEP> Benzilsäure <SEP> oder <SEP> ihre <SEP> funktionel len <SEP> Derivate <SEP> mit <SEP> 1-Ddmethylamino-2-halogenpropan,
<tb> vorzugsweise <SEP> in <SEP> Isopropanol, <SEP> umsetzen. <SEP> Weiter <SEP> kann
<tb> man <SEP> a,a-Diphenyl-a=alkoxy"essigsäureiester, <SEP> bei <SEP> fort laufendem <SEP> Abdestillieren <SEP> ides <SEP> abgespaltenen <SEP> Alko hols, <SEP> oder <SEP> a,a-D#iphenyl-a-acyloxyesisigsäurehalogenidi
<tb> mit <SEP> 1-D.imethylamnnopropanol"(2) <SEP> umsetzen.
<tb>
Die <SEP> freie <SEP> Hydroxylgruppe <SEP> (der <SEP> Benzilsäureester
<tb> kann <SEP> durch <SEP> Halogen <SEP> mittels <SEP> Thionylchlorid <SEP> erseW
<tb> oder <SEP> durch <SEP> Umsetzung <SEP> mit <SEP> einem <SEP> Säureanhydt^id, <SEP> oder
<tb> Sätunehalogennd,verestert <SEP> werden.
<tb>
Das <SEP> Halogen <SEP> der <SEP> a,a-Diphenyl-a-hialogenessiig säureester <SEP> kann <SEP> man <SEP> idurch <SEP> leinen <SEP> 0-Alkyl-Rest <SEP> erset zen, <SEP> wobei <SEP> diese <SEP> Substitution <SEP> durch <SEP> Kochen <SEP> mit
<tb> einem <SEP> Alkohol <SEP> oder <SEP> einem <SEP> Alkalialkohollab <SEP> durchge führt <SEP> wird.
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Die <SEP> nach <SEP> dem <SEP> erfindungsgemässen <SEP> Verfahrnen
<tb> hergestellten <SEP> Verbindungen <SEP> können; <SEP> nach <SEP> an <SEP> sich <SEP> be kannten <SEP> Arbeitsmethoden <SEP> erhalten <SEP> werden. <SEP> So <SEP> <U>kann</U>
<tb> Benzilsäure- <SEP> [1-dimethyl <SEP> - <SEP> aminopropanol <SEP> - <SEP> (2)] <SEP> -ester
<tb> oder <SEP> ihre <SEP> in <SEP> der <SEP> Hydiroxylgruppe <SEP> verätherten <SEP> Deri vate <SEP> durch <SEP> Umesterung <SEP> von <SEP> Be.nzüsäurcalkylestern
<tb> mit <SEP> 1-Dimethylamtino-2-oxypropan <SEP> oder <SEP> :
aus <SEP> dien <SEP> enit sprechenden <SEP> Säurechloriden <SEP> und <SEP> der <SEP> Base, <SEP> weiterhin
<tb> 'durch <SEP> Umsatz <SEP> von <SEP> a,a-Diphenyl-a-halogernessigsäure halogenid,en <SEP> mit <SEP> 1-Dimethylamii-no-2-oxypropan <SEP> zum
<tb> a,a-Diphenyl-a-h,alogenessigsäure.-[1-dimethylamino propanol-(2)]-ester <SEP> und <SEP> Hydrolyse <SEP> .dieses <SEP> Halogens
<tb> mit <SEP> Wasser <SEP> zum <SEP> a,a-,Diphenyl-a-oxyessigsäure-[1-dfi methylaminopropanol-(2)]-ester <SEP> erhalten <SEP> werden.
<tb> Diese <SEP> Verhindung <SEP> kann <SEP> idurch <SEP> Alkohole <SEP> und <SEP> im <SEP> Ge genwart <SEP> von <SEP> Alkalien <SEP> zu <SEP> a,a-Diphenyl-a-ialkoxyeasig säure[1-@d@imethyl,amino-.propanol-(2)]-@estern <SEP> veräthert
<tb> werden.
<SEP> Man <SEP> kann <SEP> aber <SEP> auch <SEP> a,a-Diphenyl-a-acyl oxyessigsäuren <SEP> als <SEP> Ausgangsstoffe <SEP> verwenden.
<tb>
Ein <SEP> besonders <SEP> vorteilhaftes <SEP> Verfahren, <SEP> welches
<tb> hohe <SEP> Ausbeuten <SEP> ergibt, <SEP> ist <SEP> die <SEP> Vexesterung <SEP> idurch
<tb> Kochen <SEP> von <SEP> B,enzilsäure <SEP> oder <SEP> ihrer <SEP> funktionellen
<tb> Derivate, <SEP> wie <SEP> a,a-Dphenyl-a-chloresisigsäure, <SEP> <I>a,a-Ds-</I>
<tb> phenyl-a-alkoxyessigs,äure, <SEP> a,a-Diphienyl-a-acyloxes sijsäune., <SEP> mit <SEP> 1-Dimiethyllaminio-2-chd:orpropan. <SEP> Die <SEP> so
<tb> erhaltenen <SEP> Benzilsäureester <SEP> lassen <SEP> sich <SEP> an <SEP> ihnen
<tb> funk <SEP> tioniellen <SEP> Gruppen, <SEP> wie <SEP> Hydroxyl-, <SEP> Halogen-,
<tb> Acyloxy-, <SEP> Alkoxy-Gruppen, <SEP> verändern <SEP> und <SEP> zu <SEP> weite ren <SEP> Dervvat-"n.aufbau;en.
<tb>
,Die <SEP> verfahrensgemäss <SEP> hergestellten <SEP> Verbindun gen <SEP> bdlde,n <SEP> mit <SEP> Mineralsäuren <SEP> oderorganischen <SEP> Säu ren <SEP> gut <SEP> kristallisierte <SEP> Salze <SEP> und <SEP> geben <SEP> mit <SEP> Alkylhalo jen@iden <SEP> quartäre <SEP> Salze.
<tb>
Von <SEP> den <SEP> erfindungsgemäss <SEP> hergestellten <SEP> Verbinn
<tb> dungen <SEP> zeichnen <SEP> sich <SEP> insbesondere <SEP> der <SEP> a,a-Diphenyl-
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a <SEP> - <SEP> oxyessigsäure <SEP> - <SEP> [1 <SEP> - <SEP> dimgthylanünopropanol <SEP> - <SEP> (2)] <SEP> ester, <SEP> der <SEP> a,a-Diphenyl-a-methoxyess.igsäure-[1-dime thylaminopropanol-(2)]-ester <SEP> und <SEP> der <SEP> a,a-Diphenyl a- <SEP> äthoxyessigsäure:- <SEP> [1-dimethylamünopropanol-(2)] ester <SEP> durch <SEP> einen <SEP> sehr <SEP> hohen <SEP> analgetischen <SEP> Effekt
<tb> aus, <SEP> ohne <SEP> dass <SEP> irgend <SEP> welche <SEP> nachteiligen <SEP> Neben wirkungen <SEP> hervorgerufen <SEP> werden.
<tb>
Ausser <SEP> der <SEP> therapeutischen <SEP> Venwend#barkeit <SEP> und
<tb> der <SEP> guten <SEP> enalgetischen <SEP> Wirkung <SEP> weisen <SEP> i<B>die</B> <SEP> erfirn dungsgemäss <SEP> hergestellten <SEP> Benzilsäurcester, <SEP> und <SEP> ihre
<tb> Derivate <SEP> je <SEP> nach <SEP> der <SEP> Art <SEP> :der <SEP> Substituenten,spasmoly tische, <SEP> antiasthmatische <SEP> und <SEP> lokalanästhetische <SEP> Wir kungen <SEP> :auf.
<tb>
Die <SEP> spasmollytrische <SEP> Wirkung <SEP> einiger <SEP> Benzilsäure d'er:Lvate <SEP> ist <SEP> bemeitsbekannt. <SEP> Untersuchungen <SEP> ergaben
<tb> aber, <SEP> dass <SEP> beim <SEP> übergang <SEP> von <SEP> Alkoxy-benzilsäure estern <SEP> eines <SEP> primären <SEP> basischen <SEP> Alkohols <SEP> zu <SEP> den <SEP> ent sprechenden <SEP> Estern <SEP> nvit <SEP> sekundären <SEP> besischen <SEP> Alko holen <SEP> eint <SEP> starker <SEP> Abfall <SEP> ider <SEP> spasmolytischen <SEP> Wir kung <SEP> eintritt <SEP> (J. <SEP> Büehi, <SEP> Helveticä <SEP> Chimica <SEP> Acta <SEP> 34,
<tb> 373-81 <SEP> [1951]).
<SEP> Dementsprechend <SEP> mit <SEP> 1-Diäthyl aminopropanol-(2) <SEP> und <SEP> 1-Piperidionopropanol-(2)'
<tb> aufgebaute <SEP> Benzilsäureester <SEP> und <SEP> ihre <SEP> Derivate <SEP> zeigen
<tb> eine <SEP> erheblich <SEP> verminderte <SEP> spasmolytische <SEP> Wirksam keit, <SEP> ohne <SEP> andererseits <SEP> irgendwelche <SEP> Vorteile <SEP> gegen über <SEP> den <SEP> Estern <SEP> mit <SEP> ss-Diäthyl-aminoäthanolaufzu weisen.
<tb>
Analoge <SEP> Verbindungen <SEP> zu <SEP> den <SEP> crfindungsgemäs sen <SEP> Vewbinidungen <SEP> sind <SEP> die <SEP> entsprechenden <SEP> Ester <SEP> der
<tb> Benzilsäure <SEP> mit <SEP> ss-Dimethylammeäthanol <SEP> und <SEP> ihre
<tb> Derivate. <SEP> Diese <SEP> synthetisch <SEP> aufgebauten <SEP> Verbindunr
<tb> gen <SEP> zeigten <SEP> leinenguten <SEP> schmerzstillenden <SEP> Effekt, <SEP> der
<tb> nicht <SEP> vorauszusehen <SEP> war.
<tb>
Auf <SEP> Grund <SEP> ider <SEP> Erfahrungen, <SEP> die <SEP> bisher <SEP> bei <SEP> den
<tb> analogenBenzilsäureesterWmit'ss-Diäthyl-aminoäthan ol <SEP> gesammelt <SEP> worden <SEP> waren, <SEP> bei <SEP> denen <SEP> ein <SEP> über gang <SEP> zu <SEP> Iden <SEP> @entsprechenden <SEP> sekundären <SEP> Alkoholen,
<tb> z. <SEP> B. <SEP> Diäthylaminopropanol <SEP> (2), <SEP> zu <SEP> (einer <SEP> Verringe rung <SEP> ider <SEP> therapeutischen! <SEP> Wirkung <SEP> führt, <SEP> war <SEP> zu <SEP> er warten, <SEP> dass <SEP> bei <SEP> (der <SEP> Verasterung <SEP> :der <SEP> B!enzäss'äune <SEP> mit
<tb> 1 <SEP> Dimlethylaminopropa.n:
ol-(2) <SEP> ein <SEP> (starker <SEP> Abfall <SEP> der
<tb> spasmolyti.schen <SEP> Wirkung <SEP> gegenüber <SEP> den <SEP> Estern <SEP> mit
<tb> ss <SEP> Dimethylaminoäthanol <SEP> eintreuen <SEP> würde <SEP> oder. <SEP> dass
<tb> (die <SEP> erfindkungsgemässen <SEP> Verbindungen <SEP> weitere <SEP> Nach
<tb> teile <SEP> mit <SEP> sich <SEP> (bringen <SEP> würden. <SEP> überraschenderweise
<tb> wurde <SEP> Übergefunden, <SEP> dass <SEP> idlie <SEP> erfindungsgemäss <SEP> her gestellten <SEP> Bienzilsäureester <SEP> und <SEP> ihre <SEP> Derivate <SEP> eine
<tb> geringere <SEP> Giftigkeit <SEP> und <SEP> eine <SEP> verstärkte <SEP> analgetische
<tb> Wirksamkeit <SEP> gegenüber <SEP> den <SEP> Estern <SEP> der <SEP> B,enzilsäume
<tb> mit./D,methylaminioäthanolaufweisen.
<tb>
Die <SEP> folgende <SEP> Tabelle <SEP> zeigt <SEP> die <SEP> überlegenhieit <SEP> eini ger <SEP> gemäss <SEP> der <SEP> E <SEP> E;dung <SEP> hergestellter <SEP> Verbindungen
<tb> gegenüber <SEP> analogen <SEP> bekannten <SEP> Bemilsäureestern <SEP> und
<tb> einigen <SEP> Schmerzstillungsmitteln. <SEP> Die <SEP> Prüfurig <SEP> der
<tb> Substanzen <SEP> erfolgte <SEP> in <SEP> Tierversuchen <SEP> machbekannten
<tb> Methoden <SEP> (vgl. <SEP> O. <SEP> Schaumann, <SEP> Arch. <SEP> exp. <SEP> Path. <SEP> u.
<tb> Pharmakol. <SEP> 196, <SEP> 109 <SEP> [1940, <SEP> Chen, <SEP> Journ. <SEP> Pha.m.
<tb> and <SEP> Therapie, <SEP> 117, <SEP> 451 <SEP> [1956]).
<tb>
Als <SEP> Vergleichssubstanz <SEP> dient <SEP> dies <SEP> Morphin, <SEP> des sen <SEP> ianalgetische <SEP> Wirksamkeit <SEP> gleich <SEP> 1 <SEP> gesetzt <SEP> wurde.
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Analgesie
<tb> Nr. <SEP> Substanzen <SEP> Morphium sulfat <SEP> = <SEP> 1
<tb> 1 <SEP> a,a-Diphenyl-a-o:xyessi.gsäure (ss-dimethylamino,äthyl)-ester <SEP> 1/s-1/4
<tb> 2 <SEP> a,a-Diphenyl-a-methoxyessigsäurer
<tb> (ss-dimethylaminoäthyl)-ester <SEP> 1/4-1/s
<tb> <I>3 <SEP> a,a</I> <SEP> Diphenyl-a-äthoxyessigäure (ss-dimethylaminoäthyl)-ester <SEP> 1/3-1/z
<tb> 4 <SEP> a,a-Diphenyl-a-oxyessigs;
äure> [1-dimethylanunopropanol-(2)]-ester <SEP> 1/z-1
<tb> <I>5 <SEP> a,a</I> <SEP> Diphenyl-a-methoxyessigsäure [1-dimethylaminopropanol-(2)]-ester <SEP> 1
<tb> <I>6 <SEP> a,a</I> <SEP> Diphenyl-a-äthoxyessigsäure [1-dimethylaminopropanol-(2)]-ester <SEP> 11/z-2
<tb> <B>7</B> <SEP> Co'dein <SEP> <B>1/4-1/3</B>
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Der <SEP> ;analgetische <SEP> Effekt <SEP> der <SEP> erfindungsgcmässen
<tb> Verbindungen <SEP> entspricht <SEP> etwa <SEP> dem <SEP> ider <SEP> Opiumalka leide <SEP> ohne <SEP> aber <SEP> die <SEP> Nachteile <SEP> derselben <SEP> zu <SEP> besitzen.
<tb> Die <SEP> Wirkungsstärke <SEP> gleicht <SEP> dem <SEP> Morphium, <SEP> doch <SEP> ist
<tb> idie <SEP> Wirkungsweise <SEP> nicht <SEP> .mit <SEP> der <SEP> ides <SEP> Morphiums
<tb> :
gl5icbzusietzen"da <SEP> das <SEP> Morphium <SEP> atemlähmend <SEP> wirkt,
<tb> während <SEP> die <SEP> Verbindungen <SEP> gemäss <SEP> der <SEP> Erfindung <SEP> auf
<tb> idie <SEP> Atmung <SEP> keinen <SEP> hemmenden <SEP> Einfluss. <SEP> ausüben,
<tb> sondern <SEP> durch <SEP> ihren <SEP> bronchospasmolytischen <SEP> Effekt
<tb> die <SEP> Atmung <SEP> fördern. <SEP> Deshalb <SEP> eignen <SEP> sich. <SEP> diese <SEP> Ver bindungen <SEP> besonders <SEP> zur <SEP> Bekämpfung <SEP> :asthmatischer
<tb> Zustände <SEP> oder <SEP> Anfälle.
<tb>
Der <SEP> schmerzstillende <SEP> Effekt <SEP> kann <SEP> mit <SEP> denn <SEP> der
<tb> Acetyl.s!alicylsäu.e <SEP> oder <SEP> Idas <SEP> D.imethylaminopyrazo lons <SEP> annähernd, <SEP> verglichen <SEP> wenden, <SEP> idoch <SEP> ist <SEP> er <SEP> diesen
<tb> beiden <SEP> Stoffen <SEP> weit <SEP> überlegen..
<tb>
Bei <SEP> der <SEP> Prüfung <SEP> der <SEP> schmerzstillenden <SEP> Wirkung
<tb> in <SEP> Tierversuchen <SEP> nach <SEP> bekannten <SEP> Methoden: <SEP> von
<tb> Substanzen, <SEP> die <SEP> anstelle <SEP> der <SEP> Methylgruppen <SEP> der <SEP> er findungsgemässen <SEP> Verbindungen <SEP> :an <SEP> der <SEP> Amine griuppe <SEP> Äthyl-, <SEP> Butyl- <SEP> oder <SEP> Propyl-, <SEP> Pperidin- <SEP> oder
<tb> Morpholinreste <SEP> entlhielten, <SEP> konnte <SEP> selbst <SEP> bei <SEP> unter tödlichen <SEP> Dosen <SEP> kein <SEP> schmerzstillender <SEP> Effekt <SEP> fest gestellt <SEP> werden.
<tb>
Die <SEP> lokalanästhetische <SEP> Wirkung <SEP> wurde <SEP> an <SEP> Meer schweinchen <SEP> nach <SEP> der <SEP> Methode <SEP> von <SEP> Stevenson <SEP> und
<tb> Allmark <SEP> (Rev. <SEP> Can. <SEP> Biol. <SEP> 11, <SEP> 93 <SEP> [1953]) <SEP> bestimmt.
<tb> Dabei <SEP> zeigte <SEP> der <SEP> a,a-Diphenyl-a-oxyessgsäure-[1-di niethylaininopropanol-(2)]-ester, <SEP> der <SEP> a,a <SEP> Diphienyl-a methoxyessigsäure-, <SEP> [l <SEP> -dimethylaminopropanol- <SEP> (2)] ester <SEP> und <SEP> der <SEP> a,a-Diphenyl-a-äthoxyessigsäure [l@dim"ethyldminopropanol-(2)]-,estereine <SEP> Wirksam keit, <SEP> die <SEP> ;etwa <SEP> gleich <SEP> stark <SEP> war <SEP> wie <SEP> Procain. <SEP> Auch
<tb> zeigten <SEP> (diese <SEP> Verbindungen <SEP> in <SEP> Tierversuchen <SEP> im
<tb> Vergleich <SEP> zu <SEP> Morphium;
<SEP> bei <SEP> ;gleichen <SEP> und <SEP> doppelt <SEP> er höhten <SEP> Dosen <SEP> keine <SEP> atemlähmenden <SEP> Eigenschaften.
<tb>
Bei <SEP> der <SEP> Prüfung <SEP> an <SEP> Versuchspersonen <SEP> vermoch ten <SEP> die <SEP> erfindüags;gemässen <SEP> Verbindungen, <SEP> insbeson dere <SEP> der <SEP> a,a-Diphenyl-a-äthoxyessigsäure-[1-dime thylaminopropanol-(2)]-ester, <SEP> in <SEP> einer <SEP> Dosis <SEP> von <SEP> 0,2
<tb> bis <SEP> 1 <SEP> mg <SEP> Kopfschmerzen <SEP> und <SEP> ähnliche <SEP> Schonerzen,
<tb> wie <SEP> Brandschmerzen <SEP> oder <SEP> .dgl., <SEP> innerhalb <SEP> von <SEP> 10-15 Minuten zu b.eseitigen. Eine ähnliche Wirkung bei so geringer Dosis wird von keinem bisher bekannten Schmerzs@tillungsmittelerreicht.
Die nachfolgenden Beispiele ,erläutern das erfin- dungsgemässe Verfahren.
<I>Beispiel 1</I> 140 g Benzilsäure lässt man in 350 ml Isopropan- ol mit 83 g 1-Dimethylamino-2-chlorpropan 6-8 Stunden unter Rückfluss auf dem Wasserbade kochen.
Aus der anfangs klaren Lösung beginnt sich bereits in der Hitze ,das Hydrochlorid des Esters ab- zuscheiden. Nach 6-8stündiger Kochzeit wird abge kühlt. Rohausbeute ,etwa 120g; Smp. 213-215 C.
Nach ,dem Eindampfen Ader Mutterlauge lassen sich weitere Mengen ides Hydrochllorlds gewinnen. Die erhaltenen Kristalle werden in edler 3-4 fachten Menge Methanol heiss gelöst, filtriert und das.
Filtrat dis zum Beginn einer Trübung unter Rühren mit Äther versetzt. Als schneeweisse Kristalle fällt das Hydrochlorid des a,a-Diphenyl-a-oxyessigsäur#> [1-dimethylam@inlopropanol-(2)]-esters aus; Smp. 223-225 C.
Das entsprechende Hydrobromid des a,a Diphe- nyl-a-o@xyessigsäure@-[1-dimethylanünopropanol-(2)] - esters fällt als farblose Kristalle aus; Smp. 200- 202 C.
Durch Lösen kies Hydrochlorids in Wasser und Zusatz von 2n-Natronlauge wird die freie Base als öl gefällt, welches in Äther aufgenommen wird. Nach: Verdampfen des Äthers :erstarrt das Öl zu weisset Kristallen; S#mp. 73-75 C.
10 g der freien Base des a,a-Diphenyl-a-oxyessig- s'äure-[1-@dimethylaminopropanol-(2)]-4esters werden in Aceton gelöst und mit dem berechneten Menge Methyljoidlid versetzt. Das Methojodid scheidet sich als<B>öl</B> ab, das als Nadeln kristallisiert; Smp. 153-155 C.
5:g der in Aceton gelösten freien Base des Esters wird die berechnete Menge Methylbromid zugesetzt. Man lässt Idas Reaktionsgemisch 24 Stunden stehen. Das Methobromid scheidet sich in farblosen Kristal len, ab; Smp. 103-105 C.
Bei der nach Beispiel 1 verhaltenen Verbindung kann ,die Oxygruppe wie folgt ,durch Chlor ersetzt werden: 40 g des Hydrochlorids des a,a-Diphenyl-a-oxy- essigsäure-[1-dimethylaminopropanol-(2)]-esters,
wer den in 200 ml wasserfreiem Benzol suspendiert. Unter Rühmen lässt man bei Zimmertemperatur 50 ml Thionylchlorid eintropfen und erhitzt an- schliessend auf dem Wasserbade unter Rückfluss bis zur Beandigung ,der Chlorwasserstoffentwicklung. Nach d-,m Abkühlen,
kristallisiert das Hydrochlorid des a,a,Diphenyl-a-chlones.sigsäure-[1-dirnethylami- nopropanol (2)]-4e:stens aus; Smp. 183-185 C. Aus beute etwa 4.1 g.
<I>Beispiel 2</I> Man lässt eine Mischung von 10 g a,a-Diphenyl- a-acetoxyessigsäurechlorid in 30 ml wasserfreiem Benzol mit der berechneten Menge 1-Dimethylami- nopropanol-(2) in 10 ml wasserfreiem B,enizol unter Rühmen reagieren. Es wird noch ,eine Stunde unter Rückfluss auf dem, Wasserbade erwärmt.
Nach 24 Stunden ist das Hydrochlorid des a,a-Diphenyl-a- acetoxyes sigsäure -, [ 1 @- dimethylaminopropanol- (2)] - esters auskristallisiert. Umkristallisiert wird durch Lösen in wenig Methanol und Zusatz von Äther; Smp. 191-193' C.
In ,der nach Beispiel 2 ,erhaltenen Verbindung kann das Chlorwie: folgt durch ,die Äthoxygruppe ersetzt werden: 10 g des Hydrochlorids des a,a-Diphenyl-a-chlor- essigsäure-[ 1-dimethylaminopropanol-(2)]-esters wer den mit 60 bis 70 ml abs. Äthanol 5-8 Stunden unter Rückfluss ,gekocht. Danach wird der Alkohol auf die Hälfte e:
inlgedanmpft. Aus dem Rückstand kri stallisiert das Hydrochlorid des a,a-Diphenyl-a- äthoxyess.igsäure - [1 -dimethylaminopropanol- (2)] - esters in farblosen Blättchen aus. Smp. 210-211" C des mittels Alkohol unter Zusatz von Äther umkri stallisierten Esters. Ausbeute etwa 9 g.
Das Hydrochlorid des a,a-Diphenyl-a-äthoxyes- silgslä#une-[1-dim@ethylaminopropanol-(2)]-esters, kri stallisiert ein farblosen Blättchen; Slip. 197-199 C.
Durch! Lösen ;der Base in Aceton unter Zusatz von Methylbromid .erhält man das in farblosen; Pris- men auskristallisierende Methobromid; Smp. 177 -180 C.
<I>Beispiel 3</I> 20 g des a,a-Diphenyl-a-methoxyessigsäureäthyl- esters werden mit 15 ml 1-Dimethylaminopropanol- (2) in Gegenwart von 0,8 g Natrium unter Ab destillation :des abgespaltenen Äthanols erhitzt. Da nach :
dampft man bei einer Temperatur von 13'0-150 C -alle flüchtigen Bestandteile ab. Der Rückstand wird mit 2n-.Salzsäure aufgenommen, aus- ge.äthert, der Äther verworfen und die salzsaure Lösung alkalisch gemacht. Es fällt lein Öl aus, wel ches mit Äther aufgenommen und analog Beispiel 1 auf die freie Base :
aufgearbeitet wind. Die freie Base des a,a-Diphenyl-methoxyessigsäure-[1-dimethyl- aminopropanol-(2)]-esters ist ein Öl, das ein kristalli nes Methojod d ergibt; Smp. 136-138 C.
Die nach Beispiel 1 erhaltene Verbindung kann mit Propionsäumeanhydtnid wie folgt acyliert werden: 5 g des Hydrochlorids kies RTI ID="0003.0231" WI="21" HE="4" LX="1521"LY="2083"> a,a-Diphenyl a-oxyes- sigsäure-[1-;
dimethylaminopropanol-(2)]-esters we den in 25-30 ml Propionsäureanhydrid suspendiert. In diese Suspension werden unter Kühlung und Rüh ren 0,8 ml konz. Schwefelsäume eingetragen. Nach 12 Stunden wird Idas Re;aktionis.gut mit Äther verrührt, wobei eine milchige Trübung eintritt, und mit 2n-Salzsäure ausgeschüttelt.
Das salzsaure Extrakt wird alkalisch gemacht. Die freie ölartige Base wird mit Äther aufgenommen, mit wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und :anschliessend, wird der Äther verdampft. Dias zurückbleibende farblose Öl wird durch:
Lösen in Äther unter Zugalbe alkoholischer Salzsäure lins Hydrochlorid übergeführt. Das
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Hydrochlorid: <SEP> .des <SEP> <I>a,a</I> <SEP> Diphenryl-a-propionoxyessig säure^[1-idimethylaminopropanol-(2)]-,esters <SEP> kristalli siert <SEP> in <SEP> sternchenförmigen, <SEP> farblosen <SEP> Kristallen; <SEP> Smp.
<tb> 187-1.89 <SEP> C. <SEP> Ausbeute <SEP> etwa <SEP> 5 <SEP> g.