CH620204A5 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,2,3,4-TetrahydroisochinoIine und Salze, insbesondere pharmazeutisch verträglicher Salze davon, die eine relaxierende Wirkung auf die glatten Muskeln aufweisen.

Es waren bereits substituierte 1 ß-Arylaminoäthyl-2-me-thyl-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline bekannt (US-Patent Nr. 3 389 140), welche als Analgetica verwendet werden können. Ferner waren auch schon substituierte 1-Phe-nylthio (oder oxy)-methyl-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinoline mit relaxierender Wirkung auf die glatte Muskulatur (US-Patent Nr. 3 846 432) und 1 ß-Arylthio-2-methyl--6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline mit analgetischer und muskelrelaxierender Wirkung (US-Patent Nr. 3 378 561) bekannt.

Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen 1,2,3,4-Tetra-hydroisochinoline entsprechen der allgemeinen Formel

HO

HO

worin R, und R2 jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Acyl, Aryl oder Ar(niedrig)alkyl bedeuten, wobei das Aryl und der Arylrest von Ar(niedrig)alkyl einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, niederes Alkoxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Acyloxy, Ar(niedrig)alkoxy, niederes Alkylendioxy, Halogen(niedrig)alkyl, Acylamino, Ar(niedrig)aIkylamino und Aryl aufweisen können.

Unter dem hier in Verbindung mit den von Alkan oder Alken abgeleiteten Resten, wie Alkyl oder Alkenyl, verwendeten Ausdruck «nieder bzw. niedrig» ist, wenn nichts anderes angegeben ist, eine solche Gruppe zu verstehen, die 1 bis

6 Kohlenstoffatome aufweist.

Geeignete Beispiele für niederes Alkyl sind Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die verzweigt sein können, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl.

Geeignete Beispiele für niederes Alkenyl sind Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, Iso-propenyl, 2-ButenyI, 3-Pentenyl oder 4-Hexenyl.

Geeignete Beispiele für Acyl und den Acylrest von Acyloxy und Acylamino sind niederes Alkanoyl (wie Formyl, Ace-tyl, Propionyl und dgl.); Mono(oder Di- oder Tri)halogen-(niedrig)aIkanoyl (wie Chloracetyl, Trifluoracetyl und dgl.); Ar(niedrig)alkanoyl, z.B. Phenyl(niedrig)alkanoyl (wie Phe-nylacetyl, Phenylpropionyl und dgl.) oder dgl.; Ar(niedrig)-alkoxycarbonyl, das einen oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann, z.B. Phenyl(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl, Phenylpropyloxy-carbonyl und dgl.), Halogenphenyl(niedrig)alkoxycarbonyl (wie 2-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Chlorbenzyloxycarbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl und dgl.), Nitrophenyl(niedrig)-alkoxycarbonyl (wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl und dgl.), Mono (oder Di)(niedrig)alkoxyphenyl(niedrig)alkoxycarbonyl (z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxy-carbonyl und dgl.), Phenylazophenyl(niedrig)alkoxycarbonyl (wie 4-(Phenylazo)benzyloxycarbonyl und dgl.) oder dgl.; niederes Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Äthoxycar-bonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclopropyläthoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl und dgl.); Mono(oder Di-oder Tri)halogen(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl und dgl.); Aroyl mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen (wie Benzoyl, Toluoyl und dgl.); niederes Alkansulfonyl (wie Mesyl, Äthansulfonyl, Propansulfonyl und dgl.); Arinsulfonyl mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen (wie Benzolsulfonyl, Tosyl und dgl.); 8-Chinolyl-oxycarbonyl; 2-Pyridylmethoxycarbonyl; Adamantyloxy-carbonyl und dgl.

Geeignete Beispiele für Aryl sind Aryl mit 6 bis 10 Koh-lenstoffatomen, wie Phenyl, Phenyl mit niederem Alkyl (wie Tolyl, Xylyl, Mesityl, Cumenyl und dgl.) oder Naphthyl, und vorzugsweise solche mit 6 bis 7 Kohlenstoffatomen.

Geeignete Beispiele für Ar(niedrig)alkyl sind solche mit

7 bis 13 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl(niedrig)alkyl (z.B. Benzyl, Phenäthyl und dgl.), Tolylmethyl, Xylylmethyl,

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Cumenylmethyl oder Diphenylmethyl, und vorzugsweise solche mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen.

Geeignete Beispiele für Halogen sind Chlor, Brom, Fluor und Jod.

Geeignete Beispiele für niederes Alkoxy sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, tert.-Butoxy, Pentyloxy oder Hexyloxy, und vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.

Geeignete Beispiele für Ar(niedrig)alkoxy sind solche mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Phenyl(niedrig)alkoxy (wie Benzyloxy, Phenäthyloxy und dgl.), Tolylmethyloxy, Xylyl-methyloxy oder Cumenylmethyloxy, und vorzugsweise solche mit 7 bis 8 Kohlenstoffatomen.

Geeignete Beispiele für niederes Alkylendioxy sind solche mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylendioxy oder Äthylendioxy.

Geeignete Beispiele für Halogen(niedrig)alkyl sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Mono(oder Di- oder Tri)-halogen(niedrig)alkyl (z.B. Chlormethyl, Chloräthyl, Bromäthyl, Dichloräthyl, Trichlormethyl, Trifluormethyl, Trichlor-äthyl, Jodpropyl, Chlorpentyl, Chlorhexyl und dgl.) oder dgl., und vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.

Geeignete Beispiele für Ar(niedrig)alkylamino sind solche, welche das oben definierte Ar(niedrig)alkyl enthalten.

Das oben erwähnte Aryl und der obenerwähnte Arylrest von Ar(niedrig)alkyl für und R2 können mindestens einen, vorzugsweise 1 bis 3 der oben angegebenen Substituenten aufweisen und wenn das Aryl oder der Arylrest mehr als 2 Substituenten aufweist, können diese gleich oder voneinander verschieden sein. In den obengenannten Substituenten an dem Aryl und dem Arylrest von Ar(niedrig)alkyl für Ri und R» können das Aryl und der Arylrest von Ar(niedrig)alkoxy und Ar(niedrig)alkylamino ausserdem noch Halogen und/oder niederes Alkoxy, wie oben angegeben, in jeder beliebigen Stellung enthalten.

Geeignete Beispiele für Salze, insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze, der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Salze mit Säuren, z.B. mit anorganischen Säuren (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dgl.) oder mit organischen Säuren (wie Essigsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Toluolsulfonsäure, Kampfersulfonsäure und dgl.).

Die Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel I werden dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

HO

CH

NH,

HO

oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen

Formel

Ri—N—CH2CHO

i

R2 (III)

worin Rj und R2 die obigen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben umsetzt.

Bei der Verbindung der Formel II handelt es sich um eine Verbindung, die zwei Hydroxygruppen in zwei beliebigen Stellungen zwischen der Stellung 2 und der Stellung 6 an ihrem Benzolring aufweist, die jedoch nicht gleichzeitig zwei Hydroxygruppen in der Stellung 2 und in der Stellung 6 aufweist. Zu geeigneten Salzen der Verbindung der Formel II gehören z.B. Salze von anorganischen Säuren (wie das Hy-drochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Carbonat und dergleichen) und Salze von organischen Säuren (wie das Acetat, Oxalat, p-Toluolsulfonat, Tartrat, Fumarat, Maleat und dgl.).

Zu reaktionsfähigen Derivaten der Verbindung der Formel III gehören alle Verbindungen, die eine äquivalente Um-wandelbarkeit in dieser Reaktion in die Verbindung der Formel III aufweisen. Zu geeigneten Beispielen für solche reaktionsfähigen Äquivalente gehören (a) ein Derivat an der For-mylgruppe der Verbindung der Formel III, wie ein Acetal, Hemiacetal, Hydrat (Diol), mono- oder diacyliertes Diol, Thioacetal, Hemithioacetal, eine Schiffsche Base, ein Oxim, Semicarbazon, Thiosemicarbazon, Alkoxyalyl (z.B. Methoxy-alyl, Äthoxyalyl und dgl.) oder dgl.; (b) eine Verbindung, in der die Formylmethylengruppe der Aldehydverbindung der Formel III in Form von 2-AcyloxyvinyI (wie 2-Acetoxyvinyl, 2-Propionyloxyvinyl und dgl.), 2-Niedrigalkoxyvinyl (wie 2-Methoxyvinyl, 2-Äthoxyvinyl, 2-Propoxyvinyl, 2-Isoprop-oxyvinyl und dgl.), 2-Niedrigalkylthiovinyl (wie 2-Methyl-thiovinyl, 2-Äthylthiovinyl, 2-Propylthiovinyl und dgl.), 2-Aminovinyl vorliegt, und (c) eine Verbindung, in der ein Wasserstoffatom an der Methylengruppe, das der Formyl-gruppe der Verbindung der Formel III benachbart ist, durch Z substituiert ist (worin Z Carboxy oder ein Derivat davon bedeutet), oder ein reaktionsfähiges Äquivalent davon, wie oben unter (a) oder (b) erwähnt.

Geeignete Beispiele für Derivate der Carboxygruppe für Z sind ein Ester, wie z.B. ein gesättigter oder ungesättigter, cyclischer oder acyclischer aliphatischer Kohlenwasserstoffester (wie der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, t-Butyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Vinyl-, 1-Propenyl-, 2-Propenyl-, 3-Butenylester und dgl.), ein Arylester (wie der Phenyl-, Xylyl-, Tolyl-, Naphthylester und dgl.), ein Aralkyl-ester (wie der Benzyl-, Phenäthylester und dgl.) oder dgl.; ein Amid, wie z.B. ein N-Niedrigalkylamid (wie N-Methyl-amid, N-Äthylamid und dgl.), ein N-Arylamid (wie N-Phenyl-amid und dgl.), ein N,N-Di(niedrigalkyl)amid (wie N,N-Di-methylamid, N,N-Diäthylamid, N,N-Äthyl-N-methylamid und dgl.) oder ein anderes Amid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol und dgl. oder dgl.; sowie Anhydride, wie z.B. ein gemischtes Anhydrid mit einer Dialkylphosphorsäure, Dibenzyl-phosphorsäure, einer halogenierten Phosphorsäure, einer Di-alkyl-phosphorigen Säure, schwefliger Säure, Thioschwefel-säure, Schwefelsäure, einer Alkylkohlensäure, einer aliphatischen Carbonsäure (wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentan-säure, 2-Äthylbutansäure, Chloressigsäure und dgl.) oder einer aromatischen Carbonsäure (wie Benzoesäure und dgl.) und ein symmetrisches Anhydrid.

Die erfindungsgemässe Reaktion kann auch in Gegenwart einer Säure durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Säuren sind anorganische Säuren (wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und dgl.) und organische Säuren (wie Essigsäure, Chloressigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Methansulfonsäure und dgl.). Die Umsetzung kann mit oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, n-Butanol, Wasser, Benzol, Chloroform, Dioxan, eine Pufferlösung und dgl. sowie Mischungen davon. Bezüglich der anzuwendenden Reaktionstemperatur bestehen keine speziellen Beschränkungen und die erfindungsgemässe Reaktion kann bei niedrigen (in der Kälte) bis zu erhöhten Temperaturen durchgeführt werden, in der Regel wird sie bei Umgebungstemperatur, unter Erwärmen oder unter Erhitzen bis in die Nähe des Siedepunktes des Lösungsmittels durchgeführt.

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Als in der erfindungsgemässen Reaktion die Isochinolin-ringe gebildet werden, kommt es manchmal vor, dass die Richtungen des Ringschlusses verschieden sind und daher werden in einigen Fällen Positionsisomere der Hydroxygruppen an dem Isochinolinring erhalten. Diese fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Ausserdem können Acyl für R, und R2, Acyloxy und Acylamino in den Substituenten an dem Aryl und dem Ar(niedrig)alkyl für Rj und R2 im Verlaufe der Umsetzung in Wasserstoff, Hydroxy bzw. Amino umgewandelt werden, wie im folgenden erläutert wird.

Gemäss einem anderen erfindungsgemässen Verfahren gelangt man zu neuen Verbindungen der Formel

Gemäss einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren werden die neuen Verbindungen der obenstehenden Formel I' und ihre Salze dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel II oder ein Salz derselben mit einer Verbindung der Formel

R'"]—N—CH2—CHO

R',

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(D

worin R'"j Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Acyl oder Aryl, welches einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, niederes Alkoxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Acyloxy, niederes Alkylendioxy, Halogen(niedrig)-15 alkyl, Acylamino und Aryl tragen kann, und R'3 Acyl bedeuten, oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben umsetzt und die entstandene Verbindung der Formel

■NH-

■R1

worin R\ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder Aryl, das einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, niederes Alkoxy, Amino, Nitro, Hydroxy, niederes Alkylendioxy, Halogen(niedrig)alkyl und Aryl aufweisen kann, bedeutet, indem man eine Verbindung der oben angegebenen Formel II oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

R'\—N—CH2—CHO

R3

worin R"a Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Acyl, Aryl, Ar(niedrig)alkyl, wobei die Arylreste einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, niederes Alkoxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Acyloxy, Ar(niedrig)alkoxy, niederes Alkylendioxy, Halogen(niedrig)-alkyl, Acylamino, Ar(niedrig)alkylamino und Aryl aufweisen können, und R3 Acyl oder Ar(niedrig)alkyl bedeuten, oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben umsetzt und die entstandene Verbindung der Formel

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oder ein Salz davon der Hydrolyse mit einer Base unterwirft.

Gemäss einem letzten erfindungsgemässen Verfahren werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel

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N-r-R".

45 worin Rla Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder Aryl, welches einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, niederes Alkoxy, Amino, Hydroxy, niederes Alkylendioxy, Halogen(niedrig)alkyl und Aryl tragen kann, bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man (IV) so eine Verbindung der in Anspruch 1 gegebenen Formel II oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

R'"\—N—CH2—CHO

I

55 R"3

oder ein Salz davon einer sauren Hydrolyse unterwirft.

Bei der zweiten Verfahrensstufe wird die Verbindung der Formel IV oder ein Salz davon einer Eliminierungsreak-tion der Aminoschutzgruppe(n) R3 durch saure Hydrolyse unterworfen, wobei die Verbindung der Formel I' erhalten wird.

Unter dem obigen Ausdruck «eine Aminoschutzgruppe» sind, nebst der genannten Acylgruppe, Ar(niedrig)alkylgrup-pen, z.B. Benzyl, Phenäthyl, Trityl und dgl. zu verstehen.

Zu geeigneten Salzen der Verbindung der Formel IV gehören solche, wie sie für die Verbindung der Formel II oben angegeben worden sind.

worin R""3 Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Ar(niedrig)alkoxycarbonyl, Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl, Ar(niedrig)alkyl oder Aryl, wobei die Arylreste einen oder 60 mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, niederes Alkoxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Ar(niedrig)alkoxy, niederes Alkylendioxy, Halogen(niedrig)alkyl, Ar(niedrig)alkoxycar-bonylamino, Halogen(niedrig)alkoxycarbonylamino, Ar(nied-rig)alkylamino und Aryl tragen können, und R"3 Ar(niedrig)-65 alkoxycarbonyl, Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl oder Ar-(niedrig)alkyl bedeuten, oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben umsetzt und die entstandene Verbindung der Formel

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HO

NH

HO

oder ein Salz davon reduziert.

Wenn es sich bei den Schutzgruppen um Gruppen, wie Acetyl, Benzyl, Ar(niedrig)alkoxycarbonyl (wie Benzyloxy-carbonyl), substituiertes Ar(niedrig)alkoxycarbonyl, niederes Alkoxycarbonyl, substituiertes niederes Alkoxycarbonyl, Tosyl, Adamantyloxycarbonyl, Trityl, Methoxymethyl, substituiertes Phenylthio oder dgl., handelt, werden sie durch Hydrolyse unter Verwendung einer Säure, z.B. einer anorganischen Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure (z.B. Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure und dgl.) oder einer organischen Säure, wie z.B. einer substituierten oder unsub-stituierten niederen Alkancarbonsäure (wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure und dgl.) oder einer Mischung davon oder dgl., die unter vermindertem Druck leicht entfernt werden können, eliminiert. Die Hydrolyse unter Verwendung einer Säure kann auch in einem Lösungsmittel, wie z.B. Wasser, in einem hydrophilen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung davon durchgeführt werden. Wenn es sich bei den Schutzgruppen um Acylgruppen handelt, können sie auch durch Hydrolyse unter Verwendung einer Base eliminiert werden. Zu geeigneten Basen gehören z.B. anorganische Basen, wie alkalische Metallhydroxide, wie Alkali-metallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dgl.), Erdalkalimetallhydroxide (wie Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid und dgl.), Alkalimetall- oder Erdalkali-metallcarbonate oder Alkalimetallbicarbonate, organische Basen, wie Trialkylamin (z.B. Trimethylamin, Triäthylamin und dgl.), Picolin, N-Methylpyrrolidin oder N-Methylmorpholin und dgl. Die Hydrolyse unter Verwendung einer Base wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem hydrophilen Lösungsmittel oder einer Mischung davon durchgeführt. Wenn es sich bei der Schutzgruppe um Trifluor-acetyl handelt, kann sie leicht dadurch eliminiert werden,

dass man die Verbindung der Formel IV oder ein Salz davon nur mit einer wässrigen alkalischen Lösung, beispielsweise einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung, behandelt. Wenn es sich bei den Schutzgruppen um solche Gruppen, wie Ben-zyloxycarbonyl, substituiertes Benzyloxycarbonyl, Trichlor-äthoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, Diphenylmeth-oxycarbonyl, Benzyl, Trityl oder dgl., handelt, werden sie durch Reduktion eliminiert. Zu geeigneten Reduktionsverfahren gehören ein Verfahren, bei dem ein Metall (wie Zinn, Zink und dgl.) oder eine Metallverbindung (wie Chrom(II)-chlorid, Chrom(II)acetat und dgl.) in einem sauren Medium, wie z.B. einer anorganischen Säure (wie Chlorwasserstoffsäure und dgl.) oder einer organischen Säure (wie Essigsäure, Propionsäure und dgl.) verwendet wird, und die katalytische Reduktion. Die katalytische Reduktion wird auf an sich bekannte konventionelle Weise in Gegenwart eines konventionellen Katalysators, wie z.B. Palladiumkohle oder dgl., durchgeführt. Halogen-substituiertes niederes Alkoxycarbonyl und 8-Chinolyloxycarbonyl können dadurch eliminiert werden, dass man die Verbindung der Formel IV mit einem Schwermetall (wie Kupfer, Zink und dgl.) behandelt, und Mesyl und Tosyl können dadurch eliminiert werden, dass man die Verbindung der Formel IV mit einem Alkalimetall, wie metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak, behandelt.

Die Reaktionstemperatur der erfindungsgemässen Reaktion unterliegt keinen speziellen Beschränkungen und sie wird zweckmässig in Abhängigkeit von der Art der Aminoschutz-gruppe, der Eliminierungsmethode und dgl. ausgewählt.

Im Verlaufe der Umsetzung kann je nach Art der Elimi-nierungsreaktion einer oder mehrere der Substituenten an der Arylgruppe für R"3, beispielsweise das Halogen, in Wasserstoff umgewandelt werden; das niedere Alkoxy, Acyloxy, Ar(niedrig)alkoxy oder niedere Alkylendioxy kann in Hydroxy umgewandelt werden; das Nitro, Acylamino oder Ar(niedrig)alkylamino kann in Amino umgewandelt werden und das niedere Alkenyl für R", kann auch in niederes Alkyl umgewandelt werden.

Die Ausgangsverbindung der Formel IV, bei der es sich um eine neue Verbindung handelt, kann beispielsweise hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel oder eines Salzes davon mit einer Aldehydverbindung der allgemeinen Formel

R"!—N—CH2CHO

i

R3 III'

worin R"! und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen Äquivalent davon.

Die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline der Formel I und ihre Salze, insbesondere ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, weisen eine relaxierende Wirkung auf die glatten Muskeln, insbesondere auf die glatten Vasculär- und Visceralmuskeln auf. Sie haben daher vasodilatorische, die Intestinaikontraktion inhibierende und die Blasenkontraktion inhibierende Wirkungen, besitzen eine geringere bronchodi-latorische Wirkung und eignen sich als vasodilatorische, die Intestinaikontraktion inhibierende und die Blasenkontraktion inhibierende Mittel. Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können daher als Arzneimittel für die Behandlung von spasmodischen Störungen der Visceralorgane (Eingeweideorgane), beispielsweise der Colonreizbarkeit, der chronischen Cholecystitiden und dgl., bei Säugetieren verwendet werden.

Die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können nach üblichen Verfahren, in üblichen Einheitsdosierungstypen oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern verabreicht werden zur Erzielung einer relaxierenden Wirkung auf die glatten Muskeln. Sie können in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die sie in Mischung mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten, das sich für die enterale oder parenterale Verwendung eignet. Die orale Verabreichung durch Verwendung von Tabletten, Kapseln oder in flüssiger Form, wie z.B. in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen, ist besonders vorteilhaft. Bei der Verformung zu Tabletten können konventionelle Bindemittel und Desintegrationsmittel, wie sie in therapeutischen Einheitsdosierungen verwendet werden, eingesetzt werden. Beispiele für Bindemittel, die verwendet werden können, sind Glucose, Lactose, Akaziengummi, Gelatine, Mannit, Stärkepaste,

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Magnesiumtrisilicat und Talk. Beispiele für verwendbare Desintegrationsmittel sind Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxid und Kartoffelstärke. Bei Verabreichung in Form von Flüssigkeiten können übliche flüssige Träger verwendet werden.

Die Einheitsdosierung oder die therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze für Menschen kann innerhalb breiter Grenzen, z.B. von 0,01 mg bis etwa 100 mg, variieren. Die obere Grenze hängt nur von dem Grad des gewünschten Effektes und wirtschaftlichen Erwägungen ab. Für die orale Verabreichung werden vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 mg des therapeutischen Mittels pro Einheitsdosierung verwendet. Tierversuche haben gezeigt, dass Dosierungen von etwa 0,1 bis etwa 10 mg, die oral dreimal täglich, je nach Bedarf, verabreicht werden, eine bevorzugte tägliche Dosierung darstellen. Natürlich kann die Dosierung des jeweils verwendeten therapeutischen Mittels beträchtlich variieren, beispielsweise in Abhängigkeit von dem Alter des Patienten und dem Grad des gewünschten therapeutischen Effektes. Jede Einheits-dosierungsform der neuen therapeutischen Verbindungen kann etwa 0,5 bis etwa 99,5 Gew.-% der neuen therapeutischen Mittel, bezogen auf das Gewicht der gesamten Zusammensetzung, enthalten, wobei der Rest aus konventionellen pharmazeutischen Trägern besteht.

Unter dem hier verwendeten Ausdruck «pharmazeutischer Träger» sind nicht-therapeutische Materialien zu verstehen, die üblicherweise in Einheitsdosierungen verwendet werden, und dazu gehören z.B. Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Bindemittel, Gleitmittel, Desintegrationsmittel und Lösungsmittel. Selbstverständlich ist es auch möglich, die erfindungsgemässen neuen therapeutischen Mittel, d.h. die reinen Verbindungen, ohne Verwendung eines pharmazeutischen Trägers zu verabreichen. Es ist auch möglich, die neuen 1,2,3,4-Tetrahydroisochinoline der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon in Form einer Mischung mit anderen Agentien, die als Relaxierungsmittel für die glatten Muskeln und insbesondere für die glatten Vasculär- und Visceralmuskeln verwendet werden, zu verabreichen.

Nachfolgend wird die relaxierende Wirkung von typischen Verbindungen der allgemeinen Formel I auf die glatten Muskeln unter Bezugnahme auf einen Test erläutert, wobei es sich bei den einzelnen aktiven Bestandteilen um die nachfolgend angegebenen Verbindungen handelte:

Verbindung Nr. 1:

l-(p-Fluoranilinomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetra-hydroisochinolin-d-kampfer-10-sulfonat

Verbindung Nr. 2:

l-(p-Chloranilinomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahy-droisochinolin-hydrochlorid

Verbindung Nr. 3:

1 -(p-HydroxyanilinomethyI)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetra-hydroisochinolin-dihydrochlorid.

Test

Intestinalmotilität bei Hunden

Verfahren: Bastardhunde mit einem Gewicht von 8 bis 16 kg, die 24 Stunden lang von jeder Nahrung und von Wasser ferngehalten wurden, wurden mit einer Kombination aus Urethan (1,5 g/kg) und Morphin (15 mg/kg) anästhesiert. An dem Jéjunum des Hundes wurde ein Ballon angebracht, auf einen Druck von 10 cm H20 aufgeblasen und mit einem Spannungsmessgerät verbunden. Änderungen der Motilität wurden hauptsächlich durch die Amplitude aufgezeichnet,

wobei jedoch die Anzahl der Bewegungen berücksichtigt wurde. Die maximale Änderung aller Bestimmungen diente zur Berechnung der 50%-Inhibierungsdosis (ED50). Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusam-mengefasst.

Verbindung Nr. EDS0 fug/kg)

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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, in denen praktische und bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben sind, näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

(A) 6 g N-Benzyloxycarbonyl-p-toluidinoacetaldehyddi-äthylacetal und 2,5 g 3,4-Dihydroxyphenäthylaminhydrochlo-rid wurden zu einer Mischung aus 60 ml n-Butylalkohol und 8,5 ml Wasser zugegeben und dann wurde die Mischung 9,5 Stunden lang in einem Stickstoffstrom unter Rückfluss erhitzt. Im Verlaufe der Umsetzung wurden 0,6 g des oben angegebenen Acetals 5 Stunden und 7,5 Stunden nach Beginn der Umsetzung zweimal zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und in 300 ml heissem Wasser gelöst. Nachdem ein unlösliches Material abfiltriert worden war, wurde das Filtrat mit Äthylacetat gewaschen und mit Aktivkohle behandelt. Die wässrige Schicht wurde bis zur Trockne eingedampft, wobei man 3,8 g l-(N-Benzyloxycarbonyl-p-toluidinomethyl)--6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid,

F. 125°C (Zers.), erhielt.

(B) 6 g N-Benzyloxycarbonyl-p-fluoranilinoacetaldehyd-diäthylacetal und 2,5 g 3,4-DihydroxyphenäthyIaminhydro-chlorid wurden zu einer Mischung aus 60 ml n-Butylalkohol und 8,5 ml Wasser zugegeben und dann wurde die Mischung 11 Stunden lang in einem Stickstoffstrom unter Rückfluss erhitzt. Im Verlaufe der Umsetzung wurden 0,6 g und 1,2 g des oben angegebenen Acetals 4,5 bzw. 6 Stunden nach Beginn der Umsetzung zu der Mischung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde mit Äther gewaschen und in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Äther gewaschen und zur Trockne eingeengt, wobei man 2,7 g amorphes l-(N-Benzyloxycarbonyl-p-fluor-anilinomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid, F. 122°C (Zers.), erhielt.

(C) 21 g N-Benzyloxycarbonyl-3,4,5-trimethoxyanilino-acetaldehyddiacetal und 8,3 g 3,4-Dihydroxyphenäthylamin-hydrochlorid wurden zu einer Mischung aus 210 ml n-Butyl-alkohol und 30 ml Wasser zugegeben und dann wurde die Mischung 11 Stunden lang in einem Stickstoffstrom unter Rückfluss erhitzt. Im Verlaufe der Umsetzung wurden 2,1, 2,1 und 4,2 g des oben angegebenen Acetals 5, 6 bzw. 7 Stunden nach Beginn der Umsetzung zu der Mischung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit Äther u. Aceton gewaschen, wobei man 16,3 g l-(N-Benzyloxycarbo-nyl-3,4,5-trimethoxyanilinomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4--tetrahydroisochinolinhydrochlorid erhielt. Das Produkt wurde aus einer Äthanol/Äther-Lösungsmittelmischung umkristallisiert, wobei man das reine Produkt erhielt, F. 197 bis 199°C (Zers.).

(D) 10 g N-Benzyloxycarbonyl-p-chloranilinoacetaldehyd-diäthylacetal und 4,2 g 3,4-Dihydroxyphenäthylaminhydro-

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chlorid wurden zu einer Mischung aus 100 ml n-Butylalkohol und 14 ml Wasser zugegeben und dann wurde die Mischung 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Zu der Mischung wurde 1 g des oben angegebenen Acetals zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen und durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden aus einem Methanol/Äther-Gemisch umkristallisiert und man erhielt 7,0 g l-(N-Benzyloxycarbo-nyl-p-chloranilinomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolinhydrochlorid, F. 210 bis 212°C (Zers.).

(E) 3,0 g N-Äthoxycarbonyl-p-chloranilinoacetaldehyddi-äthylacetal und 1,5 g 3,4-Dihydroxyphenäthylaminhydrochlo-rid wurden zu einer Mischung aus 30 ml n-Butylalkohol, 5 ml Wasser und 0,5 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure zugegeben und dann wurde die Mischung in einem Stickstoffstrom

4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Zu der Mischung wurden ausserdem 0,8 g des oben angegebenen Acetals zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert und der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert, wobei man l-(N-Äthoxycarbonyl-p-chloranilinomethyl)--6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 208 bis 210°C und F. 214 bis 215°C, erhielt.

Analyse für: C10H21N,O4Cl. HCl. 3/10H20

berechnet: C 54~50 H 5,44 N 6,69 Cl 16,93

gefunden: C 54,29 H 5,57 N 6,70 Cl 16,69

(F) 9 g N-Benzyloxycarbonyl-N-isopropylaminoacetal-dehyddiäthylacetal und 4,5 g 3,4-Dihydroxyphenäthylamino-hydrochlorid wurden zu einer Mischung aus 100 ml n-Butylalkohol und 15 ml Wasser zugegeben und dann wurde die Mischung 6 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Dann wurden 2 g des oben angegebenen Acetals zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde aus der Reaktionsmischung abdestilliert und zu dem Rückstand wurde ein Isopro-pylalkohol/Methanol/Äther-Lösungsmittelgemisch zugegeben. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch umkristallisiert, wobei man 1,6 g 1-(N--Benzyloxycarbonyl-N-isopropylaminomethyl)-7,8-dihydroxy--1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 200 bis 205°C (Zers.), erhielt. Daneben wurde die Mutterlauge eingeengt und stehen gelassen, wobei man 4,4 g l-(N-Benzyloxycarbo-nyl-N-isopropylaminomethyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetra-hydroisochinolinhydrochlorid in Form von farblosen Kristallen, F. 207 bis 210°C (Zers.), erhielt.

(G) 15 g N-Benzyloxycarbonyl-m-fluoranilinoacetalde-hyddiäthylacetal und 5,75 g 3,4-Dihydroxyphenäthylamin-hydrochlorid wurden zu einer Mischung aus 150 ml n-Butylalkohol und 20 ml Wasser zugegeben und die Mischung wurde 11 Stunden lang in einem Stickstoffstrom unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde nacheinander mit Äther und mit einer Äther/Äthylacetat (2/ 1)-Mischung gewaschen und dann in Aceton kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und man erhielt 11,27 g 1-(N-Benzyloxycarbonyl--m-fluoranilinomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochi-nolinhydrochlorid, F. 184 bis 186°C (Zers.).

(H) 3,5 g N,N-DiphenyIaminoacetaldehyddiäthylacetal und 2,1 g 3,4-Dihydroxyphenäthylaminhydrochlorid wurden zu einer Mischung aus 35 ml n-Butylalkohol, 5 ml Wasser und 2 Tropfen konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugegeben und dann wurde die Mischung 6,5 Stunden lang in einem Stickstoffstrom unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen und durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1,2 g des Ausgangsmaterials 3,4-Dihydroxyphen-äthylamin zurückgewann. Das Filtrat wurde eingeengt und man erhielt 1,5 g l-(N,N-Diphenylaminomethyl)-6,7-dihy-droxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid in Form eines Öls.

(I) 486 mg p-Chloranilinoacetaldehyddiäthylacetal und 378 mg 3,4-Dihydroxyphenäthylaminhydrochlorid wurden zu einer Mischung aus 4 ml n-Butylalkohol und 0,4 ml Wasser zugegeben und dann wurde die Mischung 3,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Danach wurden weitere 0,24 g des oben angegebenen Acetals zugegeben und die dabei erhaltene Mischung wurde 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf übliche Weise behandelt, wobei man das l-(p-Chloranilinomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetra-hydroisochinolinhydrochlorid erhielt. Dieses Produkt wurde durch Dünnschichtchromatographie an Silicagel (Entwicklungslösungsmittel: n-Butylalkohol/Essigsäure/Wasser = 8 /1 /1 ) mit einer authentischen Probe, F. 91 bis 93°C, die durch Umsetzung des in dem obigen Abschnitt (D) erhaltenen l-(N-Benzyloxycarbonyl-p-chIoranilinomethyl)-6,7-dihydroxy--1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorids mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und Essigsäure hergestellt worden war, identifiziert.

(J) 41,4 g 3,4-Dihydroxyphenäthylaminhydrochlorid und 147 g N-Benzyloxycarbonyl-p-benzyloxyanilinoacetaldehyd-diäthylacetal wurden zu einer Mischung aus 1 1 n-Butylalkohol und 130 ml Wasser zugegeben und dann wurde die Mischung über Nacht unter Rühren unter Rückfluss erhitzt. Unter vermindertem Druck wurde der n-Butylalkohol aus der Reaktionsmischung abdestilliert und der Rückstand wurde durch Zugabe von 500 ml Diisopropyläther pulverisiert. Das dabei gebildete Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet durch Stehenlassen über Nacht bei Umgebungstemperatur, wobei man 169 g Pulver erhielt. Zu dem Pulver wurden 500 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbo-natlösung und 500 ml Äthylacetat zugegeben und die Mischung wurde geschüttelt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit 200 ml Äthylacetat weiter extrahiert. Beide Äthylacetatschichten wurden miteinander vereinigt, mit 300 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Trocknen wurden 3 g Aktivkohle zu der Lösung zugegeben und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wobei man 150 g eines Öls erhielt. Das Öl wurde in 600 ml Äthylacetat gelöst und es wurden 50 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zugegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei Kristalle ausfielen. Nach 2-stündigem Rühren wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, mit 100 ml Äthylacetat gewaschen und getrocknet, indem man sie über Nacht stehen liess, wobei man 70,6 g 1-(N--BenzyloxycarbonyI-p-benzyloxyanilinomethyl)-6,7-dihydroxy--1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-p-toluolsulfonat, F. 203 bis 206°C (Zers.), erhielt. Ein Teil der Kristalle wurde aus 95%-igem Äthanol umkristallisiert, wobei man das reine Produkt erhielt, F. 219 bis 220°C (Zers.).

Analyse für: C38H38N208S

berechnet: C 66,84 H 5,61 N 4,10

gefunden: C 66,96 H 5,58 N 4,07

(K) Eine Lösung von 2,17 g 3,4-Dihydroxyphenäthyl-aminhydrochlorid und 4,0 g N-Benzyloxycarbonylaminoace-

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taldehyddiäthylacetal in einer Mischung aus 20 ml n-Butylalkohol und 3,5 ml Wasser wurde 4,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach der Umsetzung wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden 15 ml Wasser und Natriumacetat zugegeben. Das ausfallende Öl wurde von der wässrigen Schicht abgetrennt und es wurde Chloroform zugegeben. Die Mischung wurde stehen gelassen, wobei man Kristalle erhielt. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Chloroform gewaschen und zweimal aus einem Methanol/Äther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 1,2 g l-(N-BenzyloxycarbonyI-aminomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-acetat, F. 158 bis 162°C (Zers.), erhielt.

Analyse für: C20H24N2O0

berechnet: C 61,84 H 6,23 N 7,21 gefunden: C 61,68 H 6,16 N 7,11 IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1704, 1275 cm"1, NMR-Spektrum (de-DMSO, 5):

ppm 7,40 (5H, s)

6,60 (1H, s)

6,50 (1H, s)

5,12 (2H, s)

3,90 (1H, m)

3,22 (2H, m)

3,00 (2H, m)

2,63 (2H, m)

1,90 (3H,s)

Das Produkt wurde auf übliche Weise in sein Hydrochlo-rid (Öl) umgewandelt.

(L) Eine Mischung aus 1 g N-Acetyl-p-nitroanilinoacetal-dehyddiäthylacetal, 1 g 3,4-Dihydroxyphenäthylaminhydro-chlorid, 10 ml n-Butylalkohol und 1,5 ml Wasser wurde 7 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Im Verlaufe der Umsetzung wurden 2,5 g des oben angegebenen Acetals zweimal in Form von 0,5 g-Portionen und fünfmal in Form von 0,3 g-Portionen in Abständen von jeweils 1 Stunde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Äther pulverisiert und das Pulver wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Äthylacetat und Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 1 g l-(p-Nitroanilinomethyl)-6,7-dihydroxy--1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 238 bis 239°C (Zers.), erhielt.

Analyse für: C10H17N3O4 . HCl. H20

berechnet: C 51,96 H 5,45 N 11,36 gefunden: C 52,56 H 5,18 N 11,24 (M) Auf ähnliche Weise wie in den obigen Abschnitten A bis L wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) l-(p-Toluidinomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dihydrobromid, F. 211-213°C.

(2) l-(p-Fluoranilinomethyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetra-hydroisochinolin-d-kampfer-10-sulfonat, F. 213-215°C.

(3) l-(3,4,5-Trimethoxyanilinomethyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,-4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid, F. 223-225°C.

(4) l-(N-Isopropylaminomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetra-hydroisochinolin-dihydrochlorid, F. 268-270°C (Zers.).

(5) l-(N-Isopropylaminomethyl)-7,8-dihydroxy-1,2,3,4-tetra-hydroisochinolin-dihydrochlorid, F. 255-258°C.

(6) l-(m-Fluoranilinomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetra-hydroisochinolin-hydrochlorid, Pulver,

(7) l-Aminomethyl-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochi-nolin-dihydrochlorid, F. 142-147°C (Zers.).

(8) l-(p-Hydroxyanilinomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetra-hydroisochinolin-dihydrochlorid, F. 170-184°C (Zers.).

(9) l-(m-TrifluormethyIanilinomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,-4-tetrahydroisochinolin-p-toluolsulfonat, F. 211-214°C.

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( 10) 1 -(N-Benzyloxycarbonyl-m-trif luormethy lanilinomethyl)--6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-p-toluol-sulfonat, F. 218-220°C (Zers.).

(11) l-(3,4-Dichloranilinomethyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetra-5 hydroisochinolin-p-toluolsulfonat, F. 204-208°C

(Zers.).

(12) l-(N-Benzyloxycarbonyl-3,4-dichloranilinomethyl)-6,7--dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-p-toluolsulfonat, F. 227-229,5°C (Zers.).

10 (13) l-[N-(p-Chlorbenzyl)aminomethyl]-6,7-dihydroxy-

-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-dihydrochlorid, F. 235 bis 238°C (Zers.).

IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1615, 1572, 1450,

1375 cm-1 15 NMR-Spektrum (d6-DMSO, 5):

ppm 7,60 (4H, m)

6,86 (1H, s)

6,62 (1H, s)

4,94 (1H, m)

20 4,22 (2H, breit s)

3,0-4,0 (4H, m)

2,70 (2H, m)

(14) 1 - [N-Benzyloxycarbonyl-N-(p-chlorbenzyl)aminomethyl J --6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlo-25 rid, F. 214-217°C (Zers.).

Beispiel 2

(A) Eine Mischung aus 3 g l-(N-Benzyloxycarbonyl-p--toluidinomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-

30 hydrochlorid, 30 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure und 30 ml Essigsäure wurde 3 Stunden lang bei 80°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde in Aceton kristallisiert, wobei man 1,5 g l-(p--Toluidinomethyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochino-35 lindihydrobromid erhielt. Das Produkt wurde aus einem Iso-propylalkohol/Äther-Gemisch umkristallisiert, wobei man das reine Produkt erhielt, F. 211 bis 213°C.

Analyse für: C17H20N2O2. 2HBr berechnet: C 45,76 H 4,97 N 6,28 Br 35,82 40 gefunden: C 45,56 H 4,94 N 6,23 Br 35,55

(B) Eine Mischung aus 4,6 g l-(N-Benzyloxycarbonyl-p--fluoranilinomethvl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochi-nolinhydrochlorid, 46 ml konzentrierter Chlorwasserstoff-

45 säure und 46 ml Essigsäure wurden 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und zweimal mit einem Äther/Äthylacetat (1/1)-Gemisch gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Aktivkohle behandelt 50 und zur Trockne eingedampft, wobei man 3,1 g l-(p-Fluor-anilinomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid erhielt. Das Produkt (2,5 g) wurde auf übliche Weise in sein d-Kampfer-10-sulfonat umgewandelt und die dabei erhaltenen Kristalle wurden aus Wasser umkristallisiert, 55 wobei man das d-Kampfer-10-sulfonat des oben angegebenen Produkts erhielt, F. 213 bis 215°C.

Analyse für: C20H3aN.,OßSF

berechnet: C 59,98 H 6,39 N 5,38 S 6,16 gefunden: C 59,67 H 6,43 N 5,32 S 6,36

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(C) Eine Mischung aus 4,4 g l-(N-BenzyIoxycarbonyl--3,4,5-trimethoxyanilinomethyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetra-hydroisochinolinhydrochlorid, 45 ml konzentrierter Chlor-wasserstoffsäure und 45 ml Essigsäure wurde 1,5 Stunden

65 lang in einem Stickstoffstrom unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde mit Äther und Aceton gewaschen und in Methanol kristallisiert, wobei man 2,3 g l-(3,4,5-Trimethoxy-

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anilinomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinoIin-hydrochlorid erhielt. Das Produkt wurde aus Wasser umkristallisiert und man erhielt das reine Produkt, F. 223 bis 225°C.

Analyse für: C19H21Na05. HCl. 1/7H20

berechnet: C 57,13 H 6,38 N 7,01 Cl 8,87 gefunden: C 57,39 H 6,38 N 6,99 Cl 9,05

(D) Eine Mischung aus 5,1 g l-(N-Benzyloxycarbonyl-p--chloranilinomethyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochi-nolin-hydrochlorid, 51 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 51 ml Essigsäure wurde 3 Stunden lang unter Rii ;k-fluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und zur Trockne eingedampft, wobei man 2,8 g rohes l-(p-Chloranilinomethyl)-6,7--dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid erhielt. Das Produkt wurde auf übliche Weise in sein p-ToIuolsulfo-nat und dann erneut in sein Hydrochlorid überführt. Das Salz wurde aus eine geringe Menge Chlorwasserstoffsäure enthaltendem Wasser umkristallisiert und man erhielt das reine 1 -(p-Chloranilinomethyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetra-hydroisochinolinhydrochlorid, F. 91 bis 93°C.

Analyse für: C1(iH17N2O..Cl. HCl berechnet: C 56,31 H 5,32 N 8,21 Cl 20,78 gefunden: C 56,03 H 5,26 N 8,11 Cl 20,73

(E) Eine Mischung aus 3,5 g l-(N-Benzyloxycarbonyl--N-isopropyIaminomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid, 20 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 20 ml Essigsäure wurde 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde in einem Aceton/Wasser-Gemisch kristallisiert. Die Kristalle wurden aus einem Methanol/Äther-Gemisch umkristallisiert und man erhielt 1,15 g l-(N-Isopropylaminome-thyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolindihydro-chlorid, F. 268 bis 270°C (Zers.).

Analyse für: C13H20N«O2 . 2HC1

berechnet: C 50,49 H 7,17 N 9,06 Cl 22,93 gefunden: C 50,44 H 7,21 N 8,94 Cl 23,09

(F) Eine Mischung aus 1,1g l-(N-Benzyloxycarbonyl-N--isopropylaminomethyl)-7,8-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolin-hydrochlorid, 11 ml Essigsäure und 11 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde mit Aceton gewaschen, dann wurde er aus einem Methanol/Äther-Gemisch umkristallisiert unter Bildung von l-(N-Isopropylaminomethyl)-7,8-dihydroxy-l,2,3,4-tetra-hydroisochinolindihydrochlorid in Form von farblosen Kristallen, F. 255 bis 258°C.

Analyse für: C13.H20N2O2. 2HC1

berechnet: C 50",49 H 7,17 N 9,06 Cl 22,93 gefunden: C 50,09 H 7,03 N 8,87 Cl 22,60

(G) Eine Mischung von 0,3 g l-(N-Benzyloxycarbonyl--m-fluoranilinomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroiso-chinolinhydrochlorid, 3 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 3 ml Essigsäure wurde 1,5 Stunden lang in einem Stickstoffstrom unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Äther pulverisiert, wobei man 0,2 g l-(m-Fluoranilinomethyl)-6,7--dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid in Form eines Pulvers erhielt.

(H) Eine Mischung von 5,3 g l-(N-Benzyloxycarbonyl-aminomethyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid, 6 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 6 ml Essigsäure wurde 1 Stunde und 20 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zugabe von Methanol und Aceton kristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit einem Mëthanol/Aceton-Gemisch gewaschen und zweimal aus einem Wasser/Methanol/Aceton-Gemisch umkristallisiert, wobei man 1,2 g l-Aminomethyl-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetra-hydroisochinolindihydrochlorid, F. 142 bis 147°C (Zers.), erhielt.

IR-Absorptionsspektrum (Nujol): 1604, 1552 cm-1, NMR-Spektrum (d0-DMSO, 8):

ppm 6,73 (1H, s)

6,55 (1H, s)

4,80 (1H, m)

3,40 (4H, m)

2,82 (2H, m)

Analyse für: C10H1GN2O2Cl2

berechnet: C 44,96 H 6,04 N 10,48 Cl 26,54 gefunden: C 44,21 H 5,90 N 10,45 Cl 26,77

(I) Zu 10,0 g l-(N-BenzyIoxycarbonyI-p-benzyloxyanilino-methyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-p-toluol-sulfonat wurde eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonat-lösung zugegeben und dann wurde die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 8,2 g l-(N-Benzyloxycarbonyl-p-benzyloxyanilinome-thyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinoIin erhielt. Zu diesem Rückstand (8,2 g) wurden 50 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Äthanol zugegeben und die Mischung wurde unter Rühren 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde mit Äther pulverisiert, wobei man 5,8 g l-(p-Hydroxyanilinome-thyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolindihydrochlo-rid in Form eines Pulvers, F. 170 bis 184°C (Zers.), erhielt. Analyse für: C10HlsN„O3. 2HC1. H20

berechnet: C 50,93 H 5,88 " N 7,43 gefunden: C 51,09 H 5,60 N 7,15

(J) Auf ähnliche Weise wie in den obigen Abschnitten (A) bis (I) beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

( 1 ) l-(p-Nitroanilinomethyl)-6,7-dihydroxy-l ,2,3,4-tetrahy-droisochinolin-hydrochlorid, F. 238-239°C (Zers.).

(2) l-(m-Trifluormethylanilinomethyl)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4--tetrahydroisochinolin-p-toluolsulfonat, F. 211-214°C.

(3) l-(3,4-DichIoraniIinomethyI)-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetra-hydroisochinolin-p-toluolsulfonat, F. 204-208°C (Zers.).

Herstellung der Ausgangsverbindungen (1) - (3)

(1) l-(p-Toluidinomethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolindihydrochlorid

(i) N-[2-(3,4-DimethoxyphenyI)äthyI]-2-(p-toIuidino)-acet-amid

14,4 g 3,4-Dimethoxyphenäthylamin und 13,1 g p-Tolui-dinoessigsäure wurden 1,5 Stunden lang in einem Stickstoffstrom auf 190°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde mit einer gekühlten 1 n Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der ölige Rückstand wurde durch Zugabe von Äther kristallisiert, wobei man 18,6 g N-[2-(3,4-Di-

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methoxyphenyl)äthyl]-2-(p-toluidino)acetamid, F. 87 bis 88,5°C, erhielt.

(ii) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthyl]-2-(N-benzyloxy-carbonyl-p-toluidino)acetamid

Eine Mischung von 3,6 g N-[2-(3,4-DimethoxyphenyI)-äthyl]-2-(p-toluidino)acetamid und 2,5 g wasserfreiem Ka-liumcarbonat wurde zu 25 ml wasserfreiem Dimethylform-amid zugegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlen stark gerührt und zu der Lösung wurden über einen Zeitraum von 20 Minuten 5 ml einer wasserfreien Chloroformlösung, die 2,04 g Benzylchlorformiat enthielt, zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Behandeln mit Äther kristallisiert und man erhielt 4,3 g N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthyl]-2--(N-benzyloxycarbonyl-p-toluidino)acetamid, F. 81 bis 85°C.

(iii) l-(N-Benzyloxycarbonyl-p-toluidinomethyl)-6,7-di-methoxy-3,4-dihydroisochinolinhydrochlorid und -phos-phat

3.5 g N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthyl]-2-(N-benzyloxy-carbonyl-p-toluidino)acetamid und 1,33 g Phosphoroxy-chlorid wurden zu 45 ml wasserfreiem Acetonitril zugegeben und die Mischung wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, wobei man 4,6 g einer rohen Mischung aus dem Hydrochlorid und dem Phosphat von 1--(N-Benzyloxycarbonyl-p-toluidinomethyl)-6,7-dimethoxy-

-3,4-dihydroisochinolin erhielt.

(iv) l-(N-Benzyloxycarbonyl-p-toluidinomethyl)-6,7-di-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid

4.6 g einer Mischung aus dem Hydrochlorid und dem Phosphat von l-(N-Benzyloxycarbonyl-p-toluidinomethyl)--6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin wurden in 45 ml 99%-igem Äthanol gelöst. Zu der Lösung wurden 0,8 g Natriumborhydrid unter Rühren und unter Eiskühlen zugegeben und die Mischung wurde 1,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und zu dem Rückstand wurde Wasser zugegeben. Die Mischung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das dabei erhaltene Öl wurde mit Chlorwasserstoffsäure enthaltendem Äthanol behandelt, wobei man 2,3 g l-(N-Benzyloxycarbonyl-p-toluidinomethyl)--6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid,

F. 189 bis 190°C, erhielt.

(v) 1 -(p-T oluidinomethy l)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolindihydrochlorid

Eine Mischung von 470 mg l-(N-BenzyloxycarbonyI-p--toluidinomethyl)-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochino-linhydrochlorid, 4,7 ml Essigsäure und 4,7 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 1 Stunde lang auf 100°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand wurde in Methanol gelöst. Zu der Lösung wurde Äthylacetat zugegeben und die ausfallenden Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 270 mg l-(p-Toluidinomethyl)-6,7-di-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolindihydrochlorid, F. 180 bis 184°C, erhielt.

(2) l-(N-Benzyloxycarbonyl-p-chloranilinomethyl)-6,7-di-benzoyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid

(i) N-[2-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)äthyl]-2-(p-chloranilino)-acetamid

Eine Mischung von 36,2 g 3,4-Dibenzyloxyphenäthylamin und 20 g p-Chloranilinoessigsäure wurde 3 Stunden lang bei 190°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Benzol gelöst. Die Lösung wurde mit einer verdünnten wässrigen Ka-liumcarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Benzollösung abdestilliert und der dabei erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei man 27,2 g N-[2-(3,4-Dibenzyloxy-phenyl)äthyl]-2-(p-chloranilino)acetamid, F. 121°C, erhielt.

(ii) N-[2-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)äthyl]-2-(N-benzyloxy-carbonyl-p-chloranilino)acetamid

Eine Mischung von 13,4 g N-[2-(3,4-Dibenzyloxyphenyl)-äthylJ-2-(p-chloranilino)acetamid und 7,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wurde zu 100 ml wasserfreiem Dimethyl-formamid zugegeben. Zu der Lösung wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten 9,2 g Benzylchlorformiat unter Rühren und unter Eiskühlen zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung abdestilliert und der dabei erhaltene Rückstand wurde aus einem Benzol/Petrol-äther-Gemisch umkristallisiert, wobei man 9,0 g N-[2-(3,4--Dibenzyloxyphenyl)äthyl]-2-(N-benzyloxycarbonyl-p-chlor-anilino)acetamid, F. 114-116,5°C, erhielt.

(iii) 1 -(N-Benzyloxycarbonyl-p-chIoranilinomethyl)-6,7-di-benzyloxy-3,4-dihydroisochinolin

Eine Mischung von 7,3 g N-[2-(3,4-dibenzyloxyphenyl)-äthyl]-2-(N-benzyloxycarbonyl-p-chloranilino)acetamid, 2,3 g Phorphoroxychlorid und 73 ml wasserfreiem Benzol wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und zu dem Rückstand wurde eine verdünnte wässrige Ammoniaklösung zugegeben und dann wurde die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei man 7,0 g l-(N-Benzyloxycarbonyl-p-chlor-anilinomethyl)-6,7-dibenzyloxy-3,4-dihydroisochinoIin erhielt.

(iv) l-(N-Benzyloxycarbonyl-p-chloranilinomethyl)-6,7-di-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid 7,0 g l-(N-Benzyloxycarbonyl-p-chloranilinomethyl)-6,7-

-dibenzyloxy-3,4-dihydroisochinolin wurden zu 160 ml 99%-igem Äthanol zugegeben und zu der Lösung wurden unter Eiskühlen langsam 2,2 g Natriumborhydrid zugegeben. Die Reaktionstemperatur der Mischung wurde auf Umgebungstemperatur erhöht und die Mischung wurde 3 Stunden lang gerührt. Ein unlösliches Material wurde aus der Reaktionsmischung abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt. Nachdem Wasser zu dem Rückstand zugegeben worden war, wurde die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde aus der Lösung abdestilliert und der Rückstand wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen, mit Benzol gewaschen und mit einem Chloroform/Äthylacetat-Gemisch eluiert. Das Eluat wurde eingeengt und der Rückstand wurde mit Chlorwasserstoffsäure enthaltendem Äthanol behandelt. Die dabei erhaltenen Kristalle wurden aus einem Gemisch aus 99% Äthanol und Äther umkristallisiert, wobei man 1,4 g 1-(N-Ben-zyloxycarbonyl-p-chloranilinomethyI)-6,7-dibenzyloxy-l,2,3,4--tetrahydroisochinolinhydrochlorid, F. 139-142°C, erhielt.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

620204

12

(3) 1-(N ,N-Diphenylaminomethyl)-6,7-dimethoxy-l ,2,3,4--tetrahydroisochinolin

(i) N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthyl]-2-(N,N-diphenyl-amino )-acetamid

8,05 g 3,4-Dimethoxyphenäthylamin und 10 g N,N-Di-phenylglycin wurden 2 Stunden lang auf 190°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung in Äthylacetat gelöst. Die dabei erhaltene Lösung wurde mit einer 5 % igen wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann getrocknet, das Lösungsmittel wurde aus der Lösung abdestilliert, wobei man 11,5 g N-[2-(3,4-Dimethoxy-phenyl)äthyI]-2-(N,N-diphenylamino)-acetamid in Form von Kristallen, F. 88-93°C, erhielt.

(ii) l-(N,N-Diphenylaminomethyl)-6,7-dimethoxy-3,4-di-hydroisochinolinhydrochlorid und -phosphat

Eine Mischung von 2 g N-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthyl]-2-(N,N-diphenylamino)acetamid, 0,79 g Phosphoroxy-chlorid und 25 ml wasserfreiem Acetonitril wurde 4 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Aus der Reaktionsmischung wurde das Acetonitril entfernt und das Phosphoroxychlorid wurde aus dem Rückstand durch Zugabe von trockenem Benzol zu dem Rückstand vollständig entfernt und danach erhielt man eine Mischung aus dem Hydrochlorid und dem Phosphat von l-(N,N-Diphenylaminomethyl)-6,7-dimethoxy-5 -3,4-dihydroisochinolin in amorpher Form.

(iii) 1 -(N,N-Diphenylaminomethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4--tetrahydroisochinolin

Zu der in der obigen Stufe (3) (ii) erhaltenen amorphen io Substanz wurden 30 ml 99%iges Äthanol zugegeben und zu der Lösung wurden unter Rühren und unter Eiskühlen 0,4 g Natriumborhydrid zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde ein Niederschlag abfiltriert und das Filtrat wurde eingeengt. Zu 15 dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugegeben und die Mischung wurde ausreichend geschüttelt. Die Äthyl-acetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Das zurückbleibende Öl (1,3 g) wurde durch Säulenchromatogra-20 phie an Silicagel (50 g) gereinigt unter Verwendung von Chloroform als Entwicklungslösungsmittel, wobei man 0,82 g 1 -(N,N-Diphenylaminomethyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetra-hydroisochinolin erhielt.

v

Claims (6)

1. 620204

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der neuen 1,2,3,4-Tetra-hydroisochinoline der allgemeinen Formel worin R", Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Acyl, Aryl, Ar(niedrig)alkyl, wobei die Arylreste die in Anspruch 1 für Aryl genannten Substituenten tragen können, und R3 Acyl oder Ar(niedrig)alkyl bedeuten, oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben umsetzt und die entstandene Verbindung der Formel

   (I)

   worin R] und R2 jeweils Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Acyl, Aryl oder Ar(niedrig)alkyl bedeuten, wobei das Aryl und der Arylrest von Ar(niedrig)alkyl einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, niederes Alkoxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Acyloxy, Ar(niedrig)alkoxy, niederes Alkylendioxy, Halogen(niedrig)alkyl, Acylamino, Ar(niedrig)alkylamino und Aryl enthalten können,

   und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   10

   15

   (IV)

   H°Hpr

   OH "

   CH

   \

   CH, i '

   NH-

   (Ii)

   oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R!—N—CH2CHO

   oder ein Salz davon einer sauren Hydrolyse unterwirft.

   20 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Umsetzung mit einer Säure, insbesondere einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure, in entsprechende Salze überführt.

   25 5. Verfahren zur Herstellung der neuen 1,2,3,4-Tetra-hydroisochinoline der in Anspruch 3 gegebenen und definierten Formel I' und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der in Anspruch 1 gegebenen Formel II oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

   R'"i—N—CH2—CHO

   R',

   30
2. R..

   worin Rj und R2 die obigen Bedeutungen haben, oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben umsetzt.
3. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Umsetzung mit einer Säure, insbesondere einer pharmazeutisch verträglichen, anorganischen oder organischen Säure, in entsprechende Salze überführt.
4. 3. Verfahren zur Herstellung der neuen 1,2,3,4-Tetra-hydroisochinoline der allgemeinen Formel

   35 worin R'"! Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Acyl oder Aryl, welches einen oder mehrere Substituenten (III) aus der Gruppe Halogen, niederes Alkoxy, Amino, Nitro,

   Hydroxy, Acyloxy, niederes Alkylendioxy, Halogen(niedrig)-alkyl, Acylamino und Aryl tragen kann, und R'3 Acyl bedeu-40 ten, oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben umsetzt und die entstandene Verbindung der Formel

   45

   50

   CH2—N—RIM

   (I')

   R'n

   ■NH-

   ■ R1

   worin R'j Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder Aryl, welches einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, niederes Alkoxy, Amino, Nitro, Hydroxy, niederes Alkylendioxy, Halogen(niedrig)alkyl und Aryl tragen kann, bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine Verbindung der in Anspruch 1 gegebenen Formel II oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

   R",—N—CH2—CHO

   oder ein Salz davon der Hydrolyse mit einer Base unterwirft.

   55 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Umsetzung mit einer Säure, insbesondere einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure, in entsprechende Salze überführt.

   60 7. Verfahren zur Herstellung der neuen 1,2,3,4-Tetra-hydroisochinoline der allgemeinen Formel

   65
5. R.

   3

   620204

   CH— UH — Rla worin Rla Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl oder Aryl, welches einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, niederes Alkoxy, Amino, Hydroxy, niederes Alkylendioxy, Halogen(niedrig)alkyl und Aryl tragen kann, bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der in Anspruch 1 gegebenen Formel II oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formel

   R'"\—N—CH2—CHO

   I

   R"3

   worin R'"^ Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Ar(niedrig)alkoxycarbonyl, Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl, Ar(niedrig)alkyl oder Aryl, wobei die Arylreste einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, niederes Alkoxy, Amino, Nitro, Hydroxy, Ar(niedrig)alkoxy, niederes Alkylendioxy, Halogen(niedrig)alkyl, Ar(niedrig)alkoxycar-bonylamino, Halogen(niedrig)alkoxycarbonylamino, Ar(nied-rig)alkylamino und Aryl tragen können, und R"3 Ar(niedrig)-alkoxycarbonyl, Halogen(niedrig)alkoxycarbonyl oder Ar-(niedrig)alkyl bedeuten, oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat derselben umsetzt und die entstandene Verbindung der Formel

   HO

   NH

   HO

   oder ein Salz davon reduziert.
6. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen durch Umsetzung mit einer Säure, insbesondere einer pharmazeutisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure, in entsprechende Salze überführt.