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Verfahren zur Darstellung von Aralkylthiosemicarbaziden 1?s %@@tir<le
die überraschende Feststellung geilUtcht, da13 Verbindungen der allgemeinen Formel
worin IZi einen gegebenenfalls substituierten aromatischen Rest, R= Wasserstoff
odereinenorganischen pest bedeuten, gegen pathogeneBakterien, insbesondere Tuberkeln,
wirksam sind. Sie können durch (lZeclilktion von Stoffen der allgemeinen Formel
worin R, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt werden. Die Reduktion
kann beispielsweise elektrolytisch in alkalischem oder neutralem Medium oder durch
Einwirkung von Metallen. vorzugsweise solchen der ersten his dritten Gruppe des
Periodischen Systems, gegebenenfalls in Form ihrer Amalgame, erfolgen. Als Metall
ist Natrium in Form seines Amalgams besonders geeignet, es kann aber auch zum Beispiel
Natrium in Äthanol oder Butanol, Magnesium in Methanol bei Gegenwart von konzentrierter
"#,mmoniumchloridlösung, Calcium in Äthanol, amalgamiertes Zink in Äthanol und wäßrigem
Ammoniak und Aluminiumamalgam Verwendung finden. Bei Gegenwart alkaliempfindlicher
zusätzlicher Swbstituenten hat es sich als zweckmäßig erwiesen, bei der Umsetzung
die ätzalkalische Reaktion zu vermeiden, was durch Einleiten von Kohlensäure in
das Umsetzungsgemisch, durch Zugabe von Natriumbicarbonat oder von Aluminiumsulfat
erreicht wird. Die außerordentlich glatte Umwandlung der Thiosemicarbazone in die
i-Aralkylthiosemicarbazide war nicht vorauszusehen, da unter den Versuchgbedingungen
mit einer Abspaltung des Schwefels gerechnet werden mußte.
Als aromatische
Reste R1 kommen vorzugsweise Benzolreste in Frage, es können aber auch andere aromatische
Reste, z. B. Naphthalinreste, Verwenwendung finden. Die mögliche Substitution des
aromatischen Restes geschieht zweckmäßig durch N-, O- oder S-haltige Gruppen, wie
Nitro-, Amino-, Alkylamino-, Acylamino-, Oxy-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Alkylsulfoxyd-,
Alkylsulfon- und Sulfonamidgruppen, durch Halogenatome oder durch Carboxylgruppen
bzw. deren funktionelle Derivate, wie Ester, Amide, Thioamide und Nitrile. Der Substituent
steht in vielen Fällen zweckmäßig in der para-Stellung des aromatischen Restes.
R2 ist Vorzugsweise Wasserstoff, kann aber auch z. B. Methyl, Äthyl, Phenyl oder
subtituiertes Phenyl sein.
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Die so erhaltenen 1-Aralkylthiosemicarbazide stellen farblose Stoffe
dar, die sich in verdünnten Mineralsäuren und in alkoholisch-wäßriger Natronlauge,
nicht aber in wäßriger Natronlauge allein (ausgenommen diejenigen mit zusätzlichen
sauren Gruppen) lösen und aus den gebräuchlichen organischen Lösemitteln, wie Methanol,
Äthanol, Butanol, Benzol, Chlorbenzol, verdünnter Essigsäure usw., in schönen Kristallen
erhältlich sind. Sie unterscheiden sich von den entsprechenden Thiosemicarbazonen
vorteilhaft durch ihre Stabilität. Sie besitzen im Gegensatz zu den Thiosemicarbazonen
als Verbindungen, die die Benzylamin- und die Thicharnstoffgruppe als Aufbauelemente
tragen, basische Eigenschaften und sind in Form ihrer Säuresalze wasserlöslich.
'Sie geben mit Acylierungsmitteln leicht i-Acylderivate. Als Acylierungsmittel können
z. B. Abkömmlinge einbasischer Säuren benutzt werden und hierdurch z. B. die Acetyl-,
Methoxyacetyl- oder Propionylderivate hergestellt werden. Man kann aber auch von
Abkömmlingen. mehrbasischer Säuren ausgehen, wie Bernsteinsäure oder Chinolinsäure,
wobei dann unter Bildung von Halbamiden Verbindungen entstehen, die freie Carboxylgruppen
enthalten und infolgedessen in Alkali und Alkalicarbonatlösungen löslich sind.
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Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel, zur Bekämpfung pflanzlicher
und tierischer Schädlinge oder als Zwischenprodukte Verwendung finden.
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Beispiel i 5o g Benzaldehydthiosemicarbazon werden in 85o ccm Äthanol
und i20 ccm Wasser heiß gelöst und durch Zugabe von 7509 4o/oigem Natriumamalgam
während 6 Stunden kochend reduziert. Sodann wird vom Quecksilber abgegossen und
im Vakuum zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird mit kaltem Wasser verrührt, abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und im Dampfschrank getrocknet. Das entstandene i-Benzylthiosemicarbazid
der Formel Co Ha CH, NH NH CS NH2 schmilzt @ nach dem Umkristallisieren aus Äthanol
bei 151 bis 152° und ist im Gegensatz zum Ausgangsstoff in verdünnter Salzsäure
gut löslich. Die Ausbeute ist nahezu die berechnete.
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5o g des so erhaltenen i-Benzylthiosemicarbazids werden in 15o ccm
Essigsäureanhydrid auf dem Wasserbade bis zur Lösung erhitzt. Nach kurzer Zeit wird
heißes Wasser zugesetzt und bis zur Zerstörung des überschüssigen Essigsäureanhydrids
erwärmt. Man macht mit Ammoniak alkalisch und läßt über Nacht kristallisieren. Nach
zweimaligem Umlösen aus wenig Äthanol erhält man das i-Benzyl-i-acetylthiosemicarbazid
vom Schmelzpunkt 188 bis 189o.
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i i g i-Benzylthiosemicarbazid und 19 g Bernsteinsäureahhydrid werden
in i io ccm Chloroform gekocht. Es kristallisiert das i-Benzyl-i-suocinylthiosemicarbazid,
das durch Umlösen aus Natriumcarbonatlösung und Salzsäure gereinigt wird. Der Schmelzpunkt
liegt unscharf bei 148 bis 155°.
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Bei Verwendung von 6o9 4-Isopropylbenzaldehythiosemicarbazon (hergestellt
durch Erhitzen von 4-Isopropyl'benzaldehydbisulfilnatrium in essigsaurer, wäßrig-al'koholischer
Lösung mit der äquivalenten Menge Thiosemicarbazid) an Stelle von 50g Benzaldehydthiosemicarbazon
erhält man das 1-(4 -Isopropylbenzyl)-thiosetnicarbazid, das nach der Umkristallisation
aus Äthanol bei 13o bis 131° schmilzt. In ähnlicher Weise entstehen das 1- W- Methylbenzyl)
-thiosemicarbazid und das 1-(3', 4-Dimethylbenzyl) -thiosemicarbazid, die beide
unscharf bei etwa 12o° schmelzen.
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Bei Verwendung von 6o9 4-Chlorbenzaldehydthiosemicarbazon (hergestellt
durch Erhitzen von 4-Chlorbenzaldehyd in Alkohol unter Zusatz von Essigsäure mit
der äquivalenten ?Menge Thiosemicarbazid) an Stelle von 50g Benzaldehydthiosemicarbazon
erhält man das i-(4 -Chlorbenzyl)-thiosemicarbazidp-Cl-C6H, CH2 NH NH CS NH2,das
nach dem Umkristallisieren aus Äthanol den Schmelzpunkt 161 .bis 162° zeigt. Das
salzsaure Salz gewinnt man, indem man die Base in io o/oiger Salzsäure warm löst
und bis zur Kristallisation abkühlt. Beispiel e 8o g Propiophenonthiosemicarbazon,
1200 ccm 94o/oiges Äthanol, 12o ccm Wasser und iooo g 4o/oiges Natriumamalgam werden
6 bis 7 Stunden unter Rühren gekocht. Dann wird vom Quecksilber abgegossen und im
Vakuum eingedampft. Es hintenbleibt eine ölige Masse, die nach Zusatz von viel kaltem
Wasser zu weißen Kristallen zerfällt. Man saugt ab, wäscht gründlich mit Wasser
aus und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält das i-(a-Pheiiylpropyl)-thiosemicarl>azid
der Formel
in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 146°. In gleicher Weise erhält man aus
Acetophenonthiosemicarbazon das i-(a-Phenyläthyl)-thiosemicarbazid der Formel
aus Äthanol farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 156 bis 157o.
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Beispiel 3 50 g 4-Methoxybenzaldehydthiosemicarbazon werden
in 85o ccm Äthanol und 12o ccm Wasser suspendiert, roo g Natriumbicarbonat eingerührt
und bei 70 bis 75° unter dauerndem Einleiten von Kohlensäure mit 750 g 4°/oigem
Natriumamalgam während :4 bis 5 Stunden reduziert. Am Ende der Umsetzung wird heiß
abgesaugt und das heiße Filtrat vom Quecksilber getrennt. Beim Erkalten kristallisiert
das 1-(4 -Methoxybenzyl)-thiosemicirbazid in schönen farblosen Kristallen, die bei
141 bis 142° schmelzen und den berechneten Schwefelgehalt zeigen (ber. i5,19°/0,
gef. 15,170/0). Die Ausbeute beträgt etwa 35 g.
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5o g der beschriebenen Verbindung werden mit 1 5o ccm Essigsäureanhydrid
übergossen und auf dem Wasserbad erwärmt. Nach kurzer Zeit entsteht eine klare Lösung,
aus der sich später Kristalle des 1-(4 -Methoxybenzyl)-1-acetylthiosemicarbazids
der Formel
abscheiden. Zur Zerstörung des überschüssigen Essigsäureanhydrids wird mit reichlich
Wasser versetzt und auf dem Wasserbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt
und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 199 bis 200°.
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21,1 g 1-(4-Methoxybenzyl)-thiosemicarbazid und ro,o g Bernsteinsäureanhydrid
werden in etwa roo ccm Chloroform auf dem Wasserbad am Rückfluß gekocht. Nach einiger
Zeit geht alles in Lösung, später kristallisiert das 1-(4 -Methoxybenzyl)-1-succinylthiosemicarbazid
bereits in der Hitze aus. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abgesaugt und
mit Chloroform gewaschen, getrocknet, in Natriumcarbonatlösung gelöst, filtriert
und mit verdünnter Salzsäure wieder ausgefällt. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol
schmilzt die Verbindung der Formel
bei 191° unter Aufschäumen.
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21,1 g 1-(4-Methoxybenzyl)-thiosemicarbazid und 14,9g Chinolinsäureanhydrid
werden 2 Stunden in Chloroform gekocht. Aus der klaren Lösung scheidet sich beim
teilweisen Abdampfen des Chloroforms die Verbindung der Formel
ab, die zur Reinigung in warmer roo/oiger Natriumcarbonatlösung gelöst, filtriert
und durch Ansäure mit verdünnter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion zuerst etwas
ölig, später kristallin ausgefällt wird. Durch Umlösen aus Äthanol erhält man hellgelbe
Kristalle, .die sich in Natriumcarbonatlösung farblos auflösen. In gleicher Weise
kann auch die Phthalsäure- und Maleinsäureverbindung hergestellt werden.
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Verwendet man bei der im ersten Albsatz des Beispiels beschriebenen
Reduktion an Stelle von 5o g 4-Methoxybenzaldehydthiosemicarbazon 65 g 4-Benzyloxybenzaldehydthiosemicarbazon
vom Schmelzpunkt 188 bis 189° (aus Butanol), so erhält man das 1-(4-Benzyloxybenzyl)-thiosemicarbazid
der Formel p-C"H,.CH2.O.C,H4.CH2.NH.NH#CS.NH2 das nach Umkristallisieren aus 6oo/oiger
Essigsäure oder 94o/oigem Äthanol schneeweiße Kristalle vom Schmelzpunkt 16o bis
161' bildet.
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170 g 3, 4-Dimethoxybenzaldehydthioseanicarbazon werden in
2000 ccm Äthanol und 255 ccm Wasser unter Rühren und Kochen mit 1520 g 4o/oigem
Natriumamalgam während 6 Stunden reduziert. Nach Abfiltrieren vom Quecksilber und
Abdestillieren des Filtrats im Vakuum wird der Rückstand mit rooo ccm Wasser versetzt
und abgesaugt. Man erhält 1409 1-(3', 4 -Dimethoxybenzyl)-thiosemicarbazid, das
nach dem U:mkristallisieren aus 7 Raumteilen 85o/oigem Äthanol bei 159° schmilzt.
Beispiel 4 50 g 4-Dimethylaminobenzaldehydthiosemicarbazon (hergestellt durch
Umsetzung von 4-Dimethylaminobenzaldehydbisulfit in essigsaurer, wäßrig-alkoholischer
Lösung mit der äquivalenten Menge Thiosemicarbazid) werden mit r2oo g 2,5o/oigem
Natriumamalgam in der bei Beispiel 3 angegebenen Weise reduziert. Aus dem Filtrat
des kochend heiß abgesaugten Umsetzungsgemisches kristallisieren etwa
30 g eines fast farblosen Kristallpulvers von 1,(4 -Dimethylamindbenzyl)-thiosemicarbazid,
das bei 143 bis 144° schmilzt und sich sehr leicht in verdünnten Säuren löst. Auch
in wäßrig-alkoholischer Natronlauge ist die Verbindung löslich.
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Beispiel 50 g 4-Acetylaminobenzaldehydthiosemicarbazon (hergestellt
aus 4-Acetylaminabenzaldehyd in mit Essigsäure versetzter alkoholischer Lösung mit
Thiosemicarbazid) werden mit 1200 ccm Äthanol, 120 ccm Wasser, roo g Natriumbicarbonat
und 750 g 4o/oigem Natriumamalgam reduziert. Auf einen ständigen Kohlensäurestrom
muß geachtet werden, da die Acetylgruppe bei auftretender ätzalkalischer Reaktion
leicht abgespalten wird."Aie Mischung wird zunächst dünnflüssiger, spater wieder
dickflüssiger. Nach 6 Stunden wird erkalten gelassen und abgesaugt. Das entstandene
1-(4 -Acetylaminobenzyl)-thiosemicarbazid befindet sich fast vollständig im Niederschlag.
Durch mehr-. faches Ausrühren ,desselben mit Wasser von 4o bis 5o° werden das gleichzeitig
ausgeschiedene
Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat aufgelöst.
Nach dem Absaugen wird der verbleibende Niederschlag aus 3oo/oiger Essigsäure unter
Zugabe von Tierkohle umkristallisiert und dadurch das reine i-(4 -Acetylaminobenzyl)-thiosemicarbazid
in schönen schneeweil,3en Nädelchen vom Schmelzpunkt 2i5° (unter Zersetzung) erhalten.
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Beisp%el 6 58 g Benzaldehyd-3-carbonsäurethiosemicarbazon (hergestellt
durch Erhitzen von Benzaldehyd-3-carl)onsäure in wäßrigem Alkohol und Umsetzung
mit der äquivalenten Menge Thiosemicarbazid), i oo g Natriumbicarbonat, 99o ccm
Äthanol und i40 ccin Wasser werden mit 8709 4o/oigem Natritimamalgam im Kohlensäurestrom
reduziert. Man filtriert kochend heiß und bringt das alkoholischtväßrige Filtrat
im Vakuum zur Trockne. Der weiße Rückstand wird in wenig Wasser gelöst und niit
Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion angesäuert. Dabei wird das i-(3'-Carboxy4enzyl)-thiosemicarl>azid
anfangs ölig, später kristallin abgeschieden. Die neue Verbindung, die im Gegensatz
zum Ausgangsstoff in 5oo/oiger Essigsäure und in Äthanol gut löslich ist, kann durch
Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt werden und zeigt dann den Schmelzpunkt 185°
(unter Zersetzung). Sie ist in verdünnter Natriumcarbonatlösung leicht löslich.
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20 g Natrium werden in 2ooo ccm Äthanol gelöst, 295 ccm Wasser zugefügt
und 195 g Benzaldeliyd-4-carbonsäurethiosemicarbazon eingerührt. Man erhitzt zum
Sieden und reduziert mit 1750 g 4o/oigem N atriumamalgam während 6 Stunden. Beim
Eindampfen der vom Quecksilber befreiten Reaktionsmischung im Vakuum verbleibt ein
gelb gefärbter fester Rückstand, der in wenig Wasser gelöst und mit Essigsäure angesäuert
wird. Dadurch wird das 1-(4 -Carboxybenzyl)-thiosemicarbazid als fast farbloses
Kristallpulver ausgefällt, das nach dem Umkristallisieren aus 3oo/oiger Essigsäure
bei 22o° unter Aufschäumen schmilzt. Beispiel 7 28 g 4-Methylmercaptobenzaldehydthiosemicarbazon
(hergestellt durch Erhitzen von 4-Methylmercaptobenzaldehyd in wäßrig-alkoholischer
Lösung mit der äquivalenten Menge Thiosemicarbazid), 50o ccm 94o/oiges Äthanol und
50, ccm Wasser werden mit 420 g 4o/oigem Natriumamalgam unter Einleiten von Kohlensäure
reduziert. Das heiß abgesaugte Filtrat wird im Vakuum eingeengt, wobei das entstandene
1-(4 -Methylmercaptobenzyl)-thiosemicarbazid in glänzenden Blättchen vom Schmelzpunkt
145 bis 146° auskristallisiert. Das salzsaure Salz der Verbindung gewinnt man, indem
man diese in überschüssiger 25o/oiger Salzsäure unter gelindem Erwärmen löst und
danach bis zur Kristallisation abkühlt.
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Verwendet man an Stelle von 289 4-Methylinercaptobenzaldehydthiosemicarbazon
die gleiche Menge Benzaldehyd-4-äthylsulfonthiosemicarbazon, so erhält man nach
Umkristallisieren aus Äthanol das 1-(4 -Athylsulfonbenzvl)-tliioseniicarbazid vom
Schmelzpunkt 152 bis 153° und von der Formel p_C2H.02S.C,;H,.CH...NH#NH.CS.NH2.
62 g 13enzaldehyd-4-sulfonsätiredimethylamidthiosemicarba.zon vom Schmelzpunkt 23o°
(unter Aufschäumen) werden in iooo ccm Äthanol und i50 ccm Wasser mit
7509 4o/oigelll Natriuinamalgam reduziert. Nach Abgießen vom Quecksilber
wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Essigsäure
neutral gestellt und mit Natriumchlorid gesättigt. Das 1, (. - Sulfondimethylamidbenz#11)-thiosemicarllazid
kristallisiert dabei iti sclüilieii Kristallen, die nach Umlösen aus wenig Wasser
bei 285° unter Zersetzung schmelzen.
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l@eial»el e 75 g ll;nzo@lam@iset@s:inretlti@@semicarl@azon @-@,nt
Schmelzpunkt i80° (unter Aufschäumen) werden in iooo ccm Äthanol tind i50 ccm Wasser
mit 100o g 4o/oigem Natriuinainalgain reduziert. plan dampft die Flüssigkeit im
Vakuum zur Trockne, löst den Rückstand in Wasser und säuert mit Essigsäure an. Man
erhält so das i-Benzyl-a-carboxythiosemicarbazid (a-Tlii()seniicarl)azidoplienyiessigsäure)
der Formel .
vom Schmelzpunkt 254-' (tlllter .XitfsCliätlmell). Beispiel io g Benzaldehydtliiosemicarbazon
werden in i50 ccm Äthanol suspendiert und allmählich 6 g metallisches Natrium eingetragen.
Nach Auflösung des Natriums wird noch i Stunde zum Sieden erhitzt und sodann im
Vakuum zur Trockne gedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gelöst. Aus der wäßrigen
Lösung wird durch Ansäuern mit verdünnter Essigsäure das rohe i-Benzylthiosemicarbazid
ausgefällt, das durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt wird. Es schmilzt
bei 152° und löst sich klar in verdünnter Salzsäure. In gleicher Weise erhält man
das i-Benzylthiosemicarbazid, wenn man an Stelle von i50 ccm Äthanol i 5o ccm Butaliol
verwendet.
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io g Benzaldehydtliioseinicarbazon werden in 20o ccm Methanol suspendiert,
6 g Magnesiumspäne zugefügt und unter mäßigem Erwärmen allmählich eine Lösung von
i5 g Ainnioniutnchlorid in 45 ccm Wasser zugegeben. Sodann wird i Stunde unter Rühren
gekocht. Man filtriert heiß vom überschüssigen Magnesium. Beim Erkalten kristallisiert
ein Gemisch von Benzaldehydtliiosemicarbazon und i-Benzylthiosemicarbazid, das zur
Trennung mit i5o/oiger Salzsäure Behandelt wird. Der in Lösung gegangene Teil wird
durch Übersättigen mit Ammoniak abgeschieden. Er schmilzt bei 152° und ist reines
i-Benzylthioseniicarbazid.
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io g Benzaldeh@@dtliioseinicai-bazon werden in Zoo ccm Äthanol und
2o ccin Wasser unter mäßigern
Erwärmen gelöst und sodann mit 2,5
g amalgamierten Aluminiumspänen mehrere Stunden gekocht. Nach dem Filtrieren und
Eindampfen im Vakuum wird mit Wasser versetzt und mit Essigsäure angesäuert. Aus
dem erhaltenen Niederschlag wird das i-Benzylthiosemicarbazi,d durch Herauslösen
mit Salzsäure, Wiederausfällen mit Natriumcarbonat und Umkristallisieren aus Äthanol
gewonnen.
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i o g Benzaldehydthiosemicarbazon werden in 20o ccm Äthanol gelöst,
io g amalgamierter Zinkstaub -zugefügt und unter anhaltendem Rühren und Kochen 6o
ccm 5 n Ammoniaklösung während 5 Stunden zugetropft. Man filtriert heiß und entfernt
das Äthanol durch Verdampfen im Vakuum. Der Rückstand wird mit wäßriger Ammoniak-Icisung
verrührt und filtriert. Das so erhaltene t-lienzvltliioseniicarbazi(1 wird wie oben
mehrfach l)eschrieben gereinigt.
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Beispiel 1o In einem Elektrolysierapparat (Becherglas mit Kathode
aus etwa Zoo qcm Bleiblech, Tondiaphragma mit Bleianode) wird in den Kathodenraum
eine Lösung von 20g Benzaldehydthiosetnicarbazon und 30g kristallisiertem
Natriumacetat in 40o ccm Äthanol und 6o ccm Wasser warm eitigefiillt, während der
Anodenraum mit heiß gesättigter Natriumcarbonatlösung beschickt wird. Die Temperatur
der Kathodenflüssigkeit wird durch geeignete Kühlung während der Elektrolyse auf
65 bis 75° gehalten. Die Stromstärke steigt während 2 Stunden von 2,o auf 4,o Ampere,
die Spannung sinkt gleichzeitig von etwa 8o auf 14 Volt. Nach 2I/2 Stuticlen wird
die Elektrolyse abgebrochen und die Kathodenflüssigkeit zur Trockne gedampft. Man
verrührt den Rückstand mit Wasser und filtriert am nächsten Tag das kristallin abgeschiedene
i-Benzylthiosemicarl>azid ab. Es wird durch Umlösen aus verdünnter Salzsäure und
Ammoniaklösung gereinigt und schmilzt dann bei 15o°. In ähnlicher Weise können,
ausgehend vom 3, 4-Dichlorbenzaldehydthiosemicarbazon vom Schmelzpunkt 211', das
i-(m, p-Dichlonbenzyl)-thiosemicarbazid vom Schmelzpunkt 136° und, ausgehend vom
Desoxybenzointhiosemicarbazon vom Schmelzpunkt 15o°, das i-(a, ß-Diphenyläthyl)-thiosemicarbazid
vom Schmelzpunkt 159° erhalten werden.