KR20230159543A - 6-카바메이트로 치환된 헤테로방향족 고리 유도체 - Google Patents

6-카바메이트로 치환된 헤테로방향족 고리 유도체 Download PDF

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KR20230159543A
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Abstract

6-카바메이트로 치환된 헤테로방향족 고리 유도체 및 이의 제조 방법을 개시하며, 구체적으로 식(II)으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

Description

6-카바메이트로 치환된 헤테로방향족 고리 유도체
본 출원은 하기의 우선권을 주장한다.
CN202110327907.9, 2021년 3월 26일;
CN202210068496.0, 2022년 1월 20일.
본 발명은 신규 부류의 6-카바메이트로 치환된 헤테로방향족 고리 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이며, 구체적으로 식(II)으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
RAS 단백질은 구아노신 삼인산 가수분해효소(GTPase) 활성을 갖는 구아노신 뉴클레오시드 결합 단백질로, 주로 KRAS, NRAS 및 HRAS의 세 가지 아형을 포함한다. GDP/GTP 순환 제어를 위한 이진 분자 스위치로서 RAS 단백질은 활성 GTP 결합 상태(GTP-RAS)와 비활성 GDP 결합 상태(GDP-RAS) 사이를 순환할 수 있다. 이러한 순환은 세포에서 중요한 조절 기능을 갖고 있으며 세포의 증식, 생존, 대사, 이동, 면역 및 성장과 밀접한 관련이 있다.
연구에 따르면 RAS 유전자 돌연변이는 종양 사례의 약 15%에 존재하는 것으로 나타났다. 발암성 RAS 돌연변이는 내인성 GTPase 활성과 GAP에 의해 활성화된 GTPase 활성을 동시에 억제하여 RAS 순환을 항상 RAS-GTP의 "켜짐" 상태로 만들어 다운스트림 신호 경로의 지속적인 활성화를 일으켜 암을 유발한다. 그 중 RAS 돌연변이의 약 85%가 KRAS에 집중되어 있다(Andrew et al., Cancer Cell, 2014, 25:272-281). 따라서 KRAS를 억제하는 돌연변이체와 다운스트림 경로의 비정상적인 활성화는 암 치료의 핫한 표적 중 하나가 되었다.
SOS1(영문 정식 명칭 Son of Sevenless 1)은 RAS 단백질 GDP/GTP 순환을 조절하는 일종의 GEF이다. 세포 표면 수용체가 활성화되어 세포내 Grb2에 결합한 후, Grb2는 SOS1을 세포막에 모집하고, 이어서 SOS1은 RAS-GDP/GTP 교환을 촉매하여 다운스트림 신호 경로를 활성화한다. 촉매 부위에 결합된 소분자 SOS1 억제제는 SOS1과 RAS 단백질의 결합을 차단함으로써 암세포에서 RAS 다운스트림 신호 경로의 비정상적인 활성화를 효과적으로 감소시키고 암 치료에 중요한 역할을 할 수 있다. 현재 SOS1 소분자 억제제로는 Boehringer-Ingelheim회사가 개발한 BI-1701963(WO2018115380, WO2019122129)만이 임상 1상에 진입하였다. Bayer회사(WO2018172250, WO2019201848)가 개발한 SOS1 억제제는 여전히 전임상 연구 단계에 있다. 최근 몇 년 동안 연구에 따르면, RAS 경로의 약물은 임상 적용에서 쉽게 약물 내약성을 나타내며, 내약성의 이유 중 일부는 ERK의 인산화가 억제된 후 음성 피드백으로 업스트림 RAS 경로를 활성화한다는 것이다. 상기 음성 피드백 조절 기전은 SOS1과 밀접한 관련이 있다. 따라서 SOS1의 소분자 억제제 개발은 광범위한 응용 전망을 가지고 있다.
AMG-510은 KRAS G12C 돌연변이가 있는 국소적 말기 또는 전이성 비소세포폐암 치료를 위하여 Amgen회사가 개발한 강력한 경구 생체 이용 가능한 선택적 KRAS G12C 공유 결합 억제제이다. 이의 구조는 다음과 같다.
본 발명은 식(Ⅱ)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴에서 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Ra에 의해 임의로 치환되고;
또는, R1, R2는 이들에 연결된 질소 원자와 함께 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Rb에 의해 임의로 치환되며;
R3은 H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노에서 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rc에 의해 임의로 치환되고;
R4는 H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, -C(=O)-O-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬 및 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬에서 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, -C(=O)-O-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬 및 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rc에 의해 임의로 치환되고;
R5는 H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노에서 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rc에 의해 임의로 치환되고;
또는, R4, R5는 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 을 형성하고, 여기서 는 1, 2, 3 또는 4개의 Rd에 의해 임의로 치환되며;
T1은 CR6 및 N에서 선택되고;
R6은 -OCH3, -CN 및 -S(=O)2-CH3에서 선택되고;
Ra는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, =O, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, -C(=O)-O-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C6-10아릴 및 -O-5원 내지10원 헤테로아릴에서 선택되며, 여기서 상기C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, -C(=O)-O-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C6-10아릴 및 -O-5원 내지10원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R에 의해 임의로 치환되고;
Rb는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, =O, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, -C(=O)-O-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C6-10아릴 및 -O-5원 내지 10원 헤테로아릴에서 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노, -C(=O)-O-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C6-10아릴 및 -O-5원 내지 10원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R에 의해 임의로 치환되고;
Rc는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, -COOH, =O, -C(=O)H, -C(=O)-NH2, C1-3알킬, C1-3알콕시 및 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서 선택되며, 여기서 상기 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R에 의해 임의로 치환되고;
Rd는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, -COOH, =O, -C(=O)H, -C(=O)-NH2 및 C1-3알킬에서 선택되고;
R은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, -COOH, =O, -C(=O)H, -C(=O)-NH2 및 C1-3알킬에서 선택되며;
상기 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -O-5원 내지 10원 헤테로아릴에서, “헤테로”는 1, 2, 3 또는 4개의 각각 독립적으로 -O-, -NH-, -S- 및 -N-에서 선택되는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 나타낸다.
본 발명은 식(I-2)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
상기 식에서,
R1, R2는 이들에 연결된 질소 원자와 함께 6원 내지 10원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 6원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Rb에 의해 임의로 치환되며;
R3은 H, F, Cl, Br, I, -OH 및 -NH2에서 선택되고;
R4는 H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN 및 C1-4알킬에서 선택되며, 여기서 상기 C1-4알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Rc에 의해 임의로 치환되고;
R5는 H, F, Cl, Br, I 및 C1-3알킬에서 선택되며, 여기서 상기 C1-3알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Rc에 의해 임의로 치환되고;
또는, R4, R5는 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 을 형성하고, 여기서 는 1, 2, 3 또는 4개의 Rd에 의해 임의로 치환되며;
Rb는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, =O, C1-3알킬, C1-3알킬아미노 및 4원 내지 5원 헤테로사이클로알킬에서 선택되며, 여기서 상기 C1-3알킬, C1-3알킬아미노 및 4원 내지 5원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R에 의해 임의로 치환되고;
Rc는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, -COOH, -C(=O)H, -C(=O)-NH2 및 에서 선택되고;
Rd는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, -COOH, -C(=O)H 및 -C(=O)-NH2에서 선택되며;
상기 6원 내지 10원 헤테로사이클로알킬 및 4원 내지 5원 헤테로사이클로알킬에서, “헤테로”는 1, 2, 3 또는 4개의 각각 독립적으로 -O-, -NH-, -S- 및 -N-에서 선택되는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 나타낸다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물은 식(Ⅱ-1)으로 표시되는 구조를 가지며,
상기 식에서,
T1, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 발명에 정의된 바와 같고;
“*”를 가진 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 단일 거울상 이성질체 형태 또는 하나의 거울상 이성질체가 풍부한 형태로 존재하는 카이랄 탄소 원자이다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R은 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 =O 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 Ra는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -NH2, -CN, C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬아미노 및 -C(=O)-O-C1-3알킬에서 선택되며, 여기서 상기 C1-3알킬, C1-3알콕시, C1-3알킬아미노 및 -C(=O)-O-C1-3알킬은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R에 의해 치환되고, R 및 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 Ra는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -NH2, -CN, -CH3 및 -OCH3에서 선택되며, 여기서 상기 -CH3 및 -OCH3은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R에 의해 임의로 치환되고, R 및 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 및 C1-3알킬에서 선택되며, 여기서 상기 C1-3알킬은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Ra에 의해 치환되고, Ra 및 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 Rb는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, =O, C1-3알킬, C1-3알킬아미노 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서 선택되며, 여기서 상기 C1-3알킬, C1-3알킬아미노 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R에 의해 임의로 치환되고, R 및 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 Rb는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, =O, C1-3알킬, C1-3알킬아미노 및 4원 헤테로사이클로알킬에서 선택되며, 여기서 상기 C1-3알킬, C1-3알킬아미노 및 4원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R에 의해 임의로 치환되고, R 및 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 Rb는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -NH2, -CH3, -CH2-CH3, 및 에서 선택되며, 여기서 상기 -CH3, -CH2-CH3, 및 은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R에 의해 치환되고, R 및 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 Rb는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -NH2, -CH3, -CH2-CH3, , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 Rc는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -OCH3 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 Rc는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, -COOH, =O, -C(=O)H, -C(=O)-NH2, C1-3알킬, C1-3알콕시 및 5원 헤테로사이클로알킬에서 선택되며, 여기서 상기 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 5원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R에 의해 임의로 치환되고, R 및 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 Rc는 각각 독립적으로 F, -OH 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 Rd는 각각 독립적으로 F, Cl 및 Br에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 Rd는 각각 독립적으로 F에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R3은 H, F, Cl, Br 및 -NH2에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R3은 H 및 NH2에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R4는 H, -CN 및 C1-4알킬에서 선택되며, 여기서 상기 C1-4알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Rc에 의해 임의로 치환되고, Rc 및 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R4는 H, F, Cl, Br, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 및 -CH2CH(CH3)2에서 선택되며, 여기서 상기 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 및 -CH2CH(CH3)2는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rc에 의해 임의로 치환되고, Rc 및 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R4는 H, F, Cl, Br, -CN, , , , 및 에서 선택되고, Rc 및 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R4는 H, F, Cl, Br,-CN, , , , , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R5는 H, F, Cl, Br 및 -CH3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R5는 H, F 및 CH3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R6은 -OCH3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 m은 0, 1 및 2에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R1, R2는 이들에 연결된 질소 원자와 함께 5원 내지 11원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 5원 내지 11원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Rb에 의해 임의로 치환되며, Rb 및 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 구조 단위 는 , , , , , , , 및 에서 선택되고, 여기서 상기 , , , , , , , 및 는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rb에 의해 임의로 치환되며, Rb 및 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 구조 단위 는 , , , , , , 및 에서 선택되며, 여기서 상기 , , , , , , 및 는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rb에 의해 임의로 치환되며, Rb 및 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 구조 단위 는 , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되고, Rb 및 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 구조 단위는 , , , , , , , , , 및 에서 선택되고, Rb 및 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 구조 단위 는 , , , , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 구조 단위 는 , , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 구조 단위 는 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 구조 단위 는 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물은 식(Ⅱ-2) 또는 (Ⅱ-3)으로 표시되는 구조를 가지며,
또는
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-2)으로 표시되는 구조를 가지며,
,
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-3)으로 표시되는 구조를 가지며,
상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 발명에 정의된 바와 같고;
“*”를 가진 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 단일 거울상 이성질체 형태 또는 하나의 거울상 이성질체가 풍부한 형태로 존재하는 카이랄 탄소 원자이다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-4), 식(I-5) 또는 식(I-6)으로 표시되는 구조를 가지며,
,
또는 ,
상기 식에서,
T와 V는 각각 독립적으로 CH2, NH 및 O에서 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 및 4에서 선택되고;
n, p, q, r 및 s는 각각 독립적으로 0, 1 및 2에서 선택되고;
또한 p+q≤3이며;
W는 NH, -CH2-CH2- 및 -O-CH2-에서 선택되고;
Y는 N 및 CH에서 선택되고;
R3, R4, R5 및 Rb는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물은 식(III)으로 표시되는 구조를 가지며,
,
상기 식에서,
T는 CH2, NH 및 O에서 선택되고;
Rb는 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, =O, C1-3알킬, C1-3알킬아미노 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서 선택되며, 여기서 상기 C1-3알킬, C1-3알킬아미노 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R에 의해 임의로 치환되고;
R6은 -OCH3, -CN 및 -S(=O)2-CH3에서 선택되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, =O 및 C1-3알킬에서 선택되고;
또는, R7 및 R8은 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 C3-4사이클로알킬을 형성하며;
m은 0, 1, 2, 3 및 4에서 선택되고;
n은 0, 1 및 2에서 선택되며;
R, R3, R4 및 R5는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물은 식(Ⅲ-1)으로 표시되는 구조를 가지며,
,
상기 식에서,
T는 CH2, NH 및 O에서 선택되고;
Rb는 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, =O, C1-3알킬, C1-3알킬아미노 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서 선택되며, 여기서 상기 C1-3알킬, C1-3알킬아미노 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R에 의해 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, =O 및 C1-3알킬에서 선택되고;
또는, R7 및 R8은 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 C3-4사이클로알킬을 형성하며;
m은 0, 1, 2, 3 및 4에서 선택되고;
n은 0, 1 및 2에서 선택되며;
R, R3, R4 및 R5는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물은 식(Ⅲ-2) 및 식(Ⅲ-3)으로 표시되는 구조를 가지며,
또는 ,
상기 식에서,
T, m, n, Rb, R3, R4, R5, R7 및 R8은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물은 식(Ⅲ-4)으로 표시되는 구조를 가지며,
,
상기 식에서,
T1은 CHRb, NH, NRb 및 O에서 선택되고;
Rb는 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, =O, C1-3알킬, C1-3알킬아미노 및 4원 내지 5원 헤테로사이클로알킬에서 선택되며, 여기서 상기 C1-3알킬, C1-3알킬아미노 및 4원 내지 5원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R에 의해 임의로 치환되고;
R7은 H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, =O 및 C1-3알킬에서 선택되고;
n은 1 및 2에서 선택되며;
R, R3, R4 및 R5는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물은 식(Ⅲ-5) 또는 식(Ⅲ-6)으로 표시되는 구조를 가지며,
또는 ,
상기 식에서, T1, n, R3, R4, R5 및 R7은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, -CH3 및 -CH2-CH3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 및 CH3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R7은 H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, -CH3 및 -CH2-CH3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R7은 H 및 -CH3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R8은 H에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R7, R8은 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 화합물은 식(I-7), 식(I-8), 식(I-9) 또는 식(Ⅲ-1A)으로 표시되는 구조를 가지고,
, ,
또는 ,
상기 식에서, T, V, W, Y, m, n, p, q, r, s, R3, R4, R5, Rb, R7 및 R8은 본 발명에 정의된 바와 같고;
“*”를 가진 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 단일 거울상 이성질체 형태 또는 하나의 거울상 이성질체가 풍부한 형태로 존재하는 카이랄 탄소 원자이다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물은 식(I-10), 식(I-11) 또는 식(I-12)으로 표시되는 구조를 가지며,
, ,
또는 ,
상기 식에서, T, V, W, Y, m, n, p, q, r, s, R3, R4, R5 및 Rb는 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태는 상기 각 변량의 임의의 조합에 의해 형성된다.
본 발명은 하기 식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공한다.
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
본 발명은 하기 식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공한다.
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
본 발명은 약학적으로 허용 가능한 염이 염산염인 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 더 제공한다.
본 발명은 KRAS 돌연변이 고형 종양 질환을 치료하는 약물의 제조에 있어서의, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 더 제공한다.
기술적 효과
본 발명의 화합물은 양호한 KRAS(G12C)-SOS1 결합 억제 활성을 가지고, 또한 DLD-1 세포 및 KRAS(G12C) 돌연변이된 H358 세포에 대해 유의한 억제 활성을 가지며, 양호한 약동학적 특성을 가짐으로써 우수한 종양 성장 억제 활성을 나타낸다.
정의 및 설명
달리 명시되지 않는 한, 본문에 사용된 하기 용어와 짧은 문구는 다음의 뜻을 가진다. 하나의 특정된 용어 또는 짧은 문구는 특별히 정의되지 않을 경우, 불확정되거나 불명확한 것으로 이해하여서는 아니되며 통상의 뜻에 따라 이해하여야 한다. 본문에 상품명이 나타날 경우, 이는 이와 대응되는 상품 또는 이의 활성 성분을 의미한다.
여기에 사용된 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 합리적인 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형이 인간과 동물의 조직과 접촉에 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 알레르기 반응 또는 다른 문제 또는 합병증이 없으며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 가진 화합물과 상대적으로 무독의 산 또는 염기로 제조된 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 함유되는 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 염기와 이러한 화합물의 중성 형태를 접촉시키는 방식을 통해 염기 부가염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염이 포함된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 염기성인 관능기가 함유되는 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충분한 양의 산과 이러한 화합물을 접촉시키는 방식을 통해 산 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 예로는 무기산염을 포함하고, 상기 무기산은 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산수소기, 인산, 인산일수소기, 인산이수소기, 황산, 황산수소기, 요오드화수소산, 아인산 등을 포함하고; 및 유기산염을 포함하고, 상기 유기산은 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 타르타르산 및 메탄술폰산 등과 같은 유사한 산을 포함하며; 또한 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산 등과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물에 염기성 및 산성인 관능기가 함유되는 경우, 임의의 염기 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유하는 모화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염의 제조방법은 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리 산 또는 염기 형태의 이러한 화합물과 화학량론적인 적절한 염기 또는 산을 반응시켜 제조하는 것이다.
본 발명의 화합물은 특정 기하학적 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명이 고려하는 모든 이러한 화합물에는 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미 혼합물과 다른 혼합물을 포함하고, 예를 들어 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부한 혼합물이며, 모든 이러한 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 속한다. 알킬 등과 같은 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "거울상 이성질체" 또는 "광학 이성질체"는 서로 거울상인 입체 이성질체를 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “시스-트랜스 이성질체” 또는 “기하학적 이성질체”는 이중 결합 또는 고리 형성 탄소 원자의 단일 결합으로 인해 자유롭게 회전할 수 없어 생긴 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "부분입체 이성질체"는 분자가 2개 또는 복수의 카이랄 중심을 가지고, 분자간 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, “(+)”는 우선을 나타내고, “(-)”는 좌선을 나타내며, “(±)”는 라세미화를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 쐐기형 실선결합()과 쐐기형 점선결합()으로 하나의 입체 중심의 절대적 배치를 나타내고, 직선형 실선결합()과 직선형 점선결합()으로 입체 중심의 상대적 배치를 나타내며, 물결모양선()으로 쐐기형 실선결합() 또는 쐐기형 점선결합()을 나타내고, 또는 물결모양선()으로 직선형 실선결합() 및 직선형 점선결합()을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정적으로 존재할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 용어 “호변 이성질체” 또는 “호변 이성질체 형태”는 상이한 관능기를 갖는 이성질체가 실온에서 동적 평형 상태에 있고 신속하게 상호 전환될 수 있음을 지칭한다. 호변 이성질체가 가능할 경우(예를 들어 용액에서), 호변 이성질체의 화학적 평형이 달성될 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(proton tautomer)(프로토트로픽 호변 이성질체(prototropic tautomer)라고도 함)는 케토-에놀 이성질화 및 이민-에나민 이성질화와 같은 양성자의 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 원자가 이성질체(valence tautomer)는 일부 결합 전자의 재결합에 의한 상호전환을 포함한다. 여기서 케토-에놀의 구체적인 예로는 펜탄-2,4-디온과 4-하이드록시펜트-3-엔-2-온의 두 호변 이성질체사이의 상호전환이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “하나의 이성질체가 풍부한”, “이성질체가 풍부한”, “하나의 거울상 이성질체가 풍부한” 또는 “거울상 이성질체가 풍부한”은 그 중 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100%보다 적으며, 또한 상기 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60%보다 크거나 같고, 또는 70%보다 크거나 같으며, 또는 80%보다 크거나 같고, 또는 90%보다 크거나 같으며, 또는 95%보다 크거나 같고, 또는 96%보다 크거나 같으며, 또는 97%보다 크거나 같고, 또는 98%보다 크거나 같으며, 또는 99%보다 크거나 같고, 또는 99.5%보다 크거나 같으며, 또는 99.6%보다 크거나 같고, 또는 99.7%보다 크거나 같으며, 또는 99.8%보다 크거나 같고, 또는 99.9%보다 크거나 같음을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “이성체 과잉” 또는 “거울상 이성질체 과잉”은 2개의 이성질체 또는 2개의 거울상 이성질체의 상대적인 백분율 간의 차이 값을 지칭한다. 예를 들어, 그 중 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고, 다른 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면, 이성질체 또는 거울상 이성질체 과잉(ee 값)은 80%이다.
광학 활성 (R)- 및 (S)-이성질체 뿐만 아니라 D 및 L 이성질체는 카이랄 합성 또는 카이랄 시약 또는 다른 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 어느 화합물의 거울상 이성질체를 수득하려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 가진 유도 작용에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 수득된 부분 입체 이성질체 혼합물을 분리하고 보조기를 절단하여 원하는 순수한 거울상 이성질체를 제공한다. 또는 분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기)가 포함되는 경우, 적절한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체 이성질체의 염을 형성한 다음, 당업계에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체 이성질체를 분할한 후, 회수하여 순수한 거울상 이성질체를 수득하게 된다. 이밖에, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 분리는 통상적으로 선택적으로 화학적 유도체화 방법(예를 들어 아민으로 카바메이트를 생성)과 결합하여 카이랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피법을 사용하여 수행된다.
본 발명의 화합물은 해당 화합물을 구성하는 하나 또는 복수의 원자에 비정상적인 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 또 다른 예로 중수소를 사용하여 수소를 대체하여 중수소화 약물을 형성할 수 있고, 중수소와 탄소로 구성되는 결합은 일반 수소와 탄소로 구성되는 결합보다 더 강하며, 비중수소화 약물과 비교하여 중수소화 약물은 독성 부작용을 줄이고, 약물 안정성을 증가하고, 효능을 향상시키고, 약물의 생물학적 반감기를 연장시키는 등 이점을 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 구성의 변환은 방사성 여부와 상관없이 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 “임의로” 또는 “선택적으로”는 후술되는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아니며, 해당 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 것을 지칭한다.
용어 “치환된”은 특정 원자의 임의의 하나 또는 복수의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고, 치환기는 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환 후의 화합물이 안정되어 있는 한, 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케톤(즉 =O)일 경우, 두 개의 수소 원자가 치환되는 것을 의미한다. 산소 치환은 방향기에서 발생하지 않는다.
용어 “임의로 치환된”은 치환되거나 치환되지 않을 수 있음을 의미하며, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 유형 및 수는 화학적으로 실현 가능한 기준에서 임의적일 수 있다.
화합물의 구성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한 번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어 하나의 기가 0 내지 2개의 R에 의해 치환되는 경우, 상기 기는 R의 각 경우에 대해 독립적인 옵션으로 최대 2개의 R로 선택적으로 치환될 수 있다. 이밖에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
-(CRR)0-과 같이 연결기의 수가 0인 경우, 상기 연결기가 단일 결합임을 나타낸다.
변량 중의 하나가 단일 결합에서 선택되는 경우, 연결된 두 기가 직접 연결되어 있는 것을 나타내며, 예를 들어 A-L-Z에서 L이 단일 결합을 나타낼 때 상기 구조는 실제로 A-Z이다.
하나의 치환기가 비어있는 경우, 해당 치환기가 존재하지 않음을 나타내며, 예를 들어 A-X에서 X가 비어 있을 때 상기 구조가 실제로 A임을 나타낸다. 열거된 치환기에서 어느 원자를 통해 치환된 기에 연결되는지를 명시하지 않은 경우, 이러한 치환기는 이의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있으며, 예를 들어 피리딜은 치환기로서 피리딘 고리 상의 임의의 탄소 원자를 통해 치환된 기에 연결될 수 있다.
나열된 연결기의 연결 방향이 명시되지 않은 경우, 이의 연결 방향은 임의적이며, 예를 들어, 에서 연결기 L은 -M-W-이고, 이때 -M-W-는 왼쪽에서 오른쪽으로의 읽기 순서와 동일한 방향으로 고리 A와 고리 B를 연결하여 을 구성할 수 있고, 왼쪽에서 오른쪽으로의 읽기 순서와 반대인 방향으로 고리 A와 고리 B를 연결하여 을 구성할 수도 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
달리 명시되지 않는 한, 어느 기에 하나 또는 복수의 연결 가능한 부위가 있을 경우, 상기 기의 임의의 하나 또는 복수의 부위는 화학 결합을 통해 다른 기와 연결될 수 있다. 상기 화학 결합의 연결 방법은 포지셔닝되지 않으며, 연결 가능한 부위에 H 원자가 존재하는 경우, 화학 결합이 연결될 때 해당 부위의 H 원자 수는 연결되는 화학 결합의 수에 따라 감소되어 상응하는 원자가 기로 변환된다. 상기 부위와 다른 기가 연결된 화학 결합은 직선형 실선결합(), 직선형 점선결합(), 또는 물결모양선()으로 나타낼 수 있다. 예를 들어 -OCH3의 직선형 실선결합은 상기 기의 산소 원자가 다른 기에 연결되어 있음을 나타내고; 의 직선형 점선결합은 상기 기의 질소 원자의 두 끝이 다른 기에 연결됨을 나타내며; 의 물결모양선은 상기 페닐기의 1과 2 위치의 탄소 원자를 통해 다른 기와 연결되어 있음을 나타낸다. 는 피페리디닐에서 임의의 연결 가능한 부위가 1개의 화합 결합을 통해 다른 기와 연결될 수 있음을 나타내고, 적어도 , , , 의 네 가지 연결 방식을 포함하며, -N-에 H 원자를 그리더라도 는 여전히 이러한 연결 방식의 기를 포함하고, 단지 1개 화학 결합을 연결할 때 해당 부위의 H가 상응하게 1개 감소하여 상응한 1가 피페리디닐이 된다.
어느 치환기의 화학 결합이 고리의 두 원자를 연결하는 화학 결합과 교차하는 경우, 이는 상기 치환기가 고리의 임의의 원자와 결함될 수 있음을 나타낸다. 어느 치환기에 연결된 원자가 명시되지 않은 경우, 상기 치환기는 임의의 원자와 결합될 수 있으며, 치환기에 연결된 원자가 이중 고리 또는 삼중 고리계인 경우에는 상기 치환기가 상기 고리계 중 임의의 고리의 임의의 원자와 결합될 수 있음을 나타낸다. 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다. 예를 들어, 구조 단위 또는 는 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸의 임의의 위치에서 치환될 수 있음을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 고리의 원자 수는 통상적으로 고리 구성원의 수로 정의되며, 예를 들어 “5원 내지 7원 고리”는 5 내지 7개의 원자가 둘러싸며 배열된 “고리”를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-6알킬”은 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 6개의 탄소 원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-6알킬은 C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6 및 C5알킬 등을 포함하며; 이는 1가(예를 들어 메틸), 2가(예를 들어 메틸렌) 또는 다가(예를 들어 메틴)일 수 있다. C1-6알킬의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(n-프로필 및 이소프로필을 포함), 부틸(n-부틸, 이소부틸, s-부틸 및 t-부틸을 포함), 펜틸(n-펜틸, 이소펜틸 및 네오펜틸을 포함), 헥실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-4알킬”은 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 4개의 탄소 원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-4알킬은 C1-2, C1-3 및 C2-3알킬 등을 포함하며; 이는 1가(예를 들어 메틸), 2가(예를 들어 메틸렌) 또는 다가(예를 들어 메틴)일 수 있다. C1-4알킬의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(n-프로필 및 이소프로필을 포함), 부틸(n-부틸, 이소부틸, s-부틸 및 t-부틸을 포함) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알킬”은 직쇄 또는 분지쇄의 1 내지 3개의 탄소 원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬은 C1-2 및 C2-3알킬 등을 포함하며; 이는 1가(예를 들어 메틸), 2가(예를 들어 메틸렌) 또는 다가(예를 들어 메틴)일 수 있다. C1-3알킬의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(n-프로필 및 이소프로필을 포함) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-6알콕시”는 1개의 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-6알콕시는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4 및 C3알콕시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. C1-6알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함), 부톡시(n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시를 포함), 펜틸옥시(n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시 및 이소프로폭시 및 네오펜틸옥시를 포함), 헥실옥시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알콕시”는 1개의 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알콕시는 C1-2, C2-3, C3 및 C2알콕시 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. C1-3알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-6알킬아미노”는 아미노기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-6알킬아미노는 C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-4, C6, C5, C4, C3 및 C2알킬아미노 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. C1-6알킬아미노의 예로는 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -N(CH2CH3)(CH2CH3), -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2, -NHCH2CH2CH2CH3 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알킬아미노”는 아미노기를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬아미노는 C1-2, C3 및 C2알킬아미노 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. C1-3알킬아미노의 예로는 -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CH3, -N(CH3)CH2CH3, -NHCH2CH2CH3, -NHCH2(CH3)2 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 상기 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 특정 기에 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 포함하는 것을 지칭하며, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 N, O, S, NH, 치환된 또는 보호된 -N(H)-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=S)-, C(=O)O-, -C(=O)N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- 및 -S(=O)N(H)- 등을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화되고, 질소 헤테로 원자는 선택적으로 4차 암모늄화된다. 고리계인 경우, 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단은 고리계 내부 또는 외부(예를 들어 사이클로프로필설포닐, 사이클로프로필아실)에 위치할 수 있으며, 여기서 소위 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분과 연결되며, 즉 헤테로 원자는 해당 기의 임의의 위치에(상기 기가 분자 나머지 부분에 부착된 위치를 제외) 위치할 수 있고; 소위 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴은 헤테로 원자를 통해 분자 나머지 부분과 연결되며, 즉 헤테로 원자는 상기 기가 분자의 나머지 부분에 부착된 위치에 위치하고; 소위 헤테로사이클로알킬헤테로, 헤테로아릴헤테로는 헤테로 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결되며, 여기서 헤테로 원자는 상기 기의 임의의 위치(상기 기가 분자의 나머지 부분에 부착된 위치 포함)에 위치할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C3-12사이클로알킬”은 3 내지 12개의 탄소 원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타내며, 이는 단일 고리, 이중 고리계 및 삼중 고리계를 포함하고, 여기서 이중 고리 및 삼중 고리계에는 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리가 포함된다. 상기 C3-12사이클로알킬은 C3-10, C3-10, C3-6, C3-5, C4-10, C4-8, C4-6, C4-5, C5-8 및 C5-6사이클로알킬 등을 포함하며; 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-12사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노르보르닐(Norbornyl), [2.2.2]바이사이클로옥틸, [4.4.0]바이사이클로데실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C3-10사이클로알킬”은 3 내지 10개의 탄소 원자로 구성된 포화 고리형 탄화수소기를 나타내며, 이는 단일 고리, 이중 고리 및 삼중 고리계를 포함하고, 여기서 이중 고리 및 삼중 고리계에는 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리가 포함된다. 상기 C3-10사이클로알킬은 C3-8, C3-6, C3-5, C4-10, C4-8, C4-6, C4-5, C5-8 또는 C5-6 등을 포함하며; 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-10사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노르보르닐(Norbornyl), [2.2.2]바이사이클로옥틸, [4.4.0]바이사이클로데실 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C3-4사이클로알킬"은 3 내지 4개의 탄소 원자로 구성된 포화 고리형 탄화수소기를 나타내며, 이는 단일고리계이고, 상기 C3-5사이클로알킬은 C3 및 C4사이클로알킬 등을 포함하며; 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-4사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬"은 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 3 내지 12개의 고리 원자로 구성된 포화 고리형기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이며, 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 탄소, 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화(즉 C(=O), NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2임)될 수 있다. 상기 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬은 단일 고리, 이중 고리 및 삼중 고리계를 포함하며, 여기서 이중 고리 및 삼중고리계에는 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리가 포함된다. 이밖에, 상기 “3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬”에 있어서, 헤테로 원자는 헤테로사이클로알킬과 분자 나머지 부분의 연결 위치를 차지할 수 있다. 상기 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬은 3원 내지 10원, 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 3원 내지 5원, 4원 내지 6원, 5원 내지 6원, 4원, 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬 등을 포함한다. 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬의 예로는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐(Thiiranyl), 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐(테트라하이드로티오펜-2-일 및 테트라하이드로티오펜-3-일 등을 포함), 테트라하이드로푸라닐(테트라하이드로푸란-2-일 등을 포함), 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐(1-피페리디닐, 2-피페리디닐 및 3-피페리디닐 등을 포함), 피페라지닐(1-피페라지닐 및 2-피페라지닐 등을 포함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 등을 포함), 디옥사닐, 디티아닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,2-옥사지닐, 1,2-티아지닐, 헥사하이드로피리다지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐 또는 디옥세파닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬”은 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 3 내지 10개의 고리 원자로 구성된 포화 고리형기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이며, 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 탄소, 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화(즉 C(=O), NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2임)될 수 있다. 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 단일 고리, 이중 고리 및 삼중 고리계를 포함하며, 여기서 이중 고리 및 삼중고리계에는 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리가 포함된다. 이밖에, 상기 “3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬”에 있어서, 헤테로 원자는 헤테로사이클로알킬과 분자 나머지 부분의 연결 위치를 차지할 수 있다. 상기 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 3원 내지 8원, 3원 내지 6원, 3원 내지 5원, 4원 내지 6원, 5원 내지 6원, 4원, 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬 등을 포함한다. 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬의 예로는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐(Thiiranyl), 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐(테트라하이드로티오펜-2-일 및 테트라하이드로티오펜-3-일 등을 포함), 테트라하이드로푸라닐(테트라하이드로푸란-2-일 등을 포함), 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐(1-피페리디닐, 2-피페리디닐 및 3-피페리디닐 등을 포함), 피페라지닐(1-피페라지닐 및 2-피페라지닐 등을 포함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 등을 포함), 디옥사닐, 디티아닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,2-옥사지닐, 1,2-티아지닐, 헥사하이드로피리다지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐 또는 디옥세파닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “5원 내지 11원 헤테로사이클로알킬”은 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 5 내지 11개의 고리 원자로 구성된 포화 고리형기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이며, 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 탄소, 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화(즉 C(=O), NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2임)될 수 있다. 상기 5원 내지 11원 헤테로사이클로알킬은 단일 고리, 이중 고리 및 삼중 고리계를 포함하며, 여기서 이중 고리 및 삼중고리계에는 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리가 포함된다. 이밖에, 상기 “5원 내지 11원 헤테로사이클로알킬”에 있어서, 헤테로 원자는 헤테로사이클로알킬과 분자 나머지 부분의 연결 위치를 차지할 수 있다. 상기 5원 내지 11원 헤테로사이클로알킬은 5원 내지 6원, 5원 내지 7원, 5원 내지 8원, 5원 내지 9원, 5원 내지 10원, 5원 내지 11원, 6원 내지 7원, 6원 내지 8원, 6원 내지 9원, 6원 내지 10원, 6원 내지 11원, 5원, 6원 및 7원 헤테로사이클로알킬 등을 포함한다. 5원 내지 11원 헤테로사이클로알킬의 예로는 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐(테트라하이드로티오펜-2-일 및 테트라하이드로티오펜-3-일 등을 포함), 테트라하이드로푸라닐(테트라하이드로푸란-2-일 등을 포함), 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐(1-피페리디닐, 2-피페리디닐 및 3-피페리디닐 등을 포함), 피페라지닐(1-피페라지닐 및 2-피페라지닐 등을 포함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 등을 포함), 디옥사닐, 디티아닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,2-옥사지닐, 1,2-티아지닐, 헥사하이드로피리다지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐 또는 디옥세파닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “6원 내지 10원 헤테로사이클로알킬”은 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 6 내지 10개의 고리 원자로 구성된 포화 고리형기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이며, 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 탄소, 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화(즉 C(=O), NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2임)될 수 있다. 상기 6원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 단일 고리, 이중 고리 및 삼중 고리계를 포함하며, 여기서 이중 고리 및 삼중고리계에는 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리가 포함된다. 이밖에, 상기 “6원 내지 10원 헤테로사이클로알킬”에 있어서, 헤테로 원자는 헤테로사이클로알킬과 분자 나머지 부분의 연결 위치를 차지할 수 있다. 상기 6원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 6원, 6원 내지 7원, 6원 내지 8원, 6원 내지 9원, 5원 내지 10원, 7원, 7원 내지 8원, 7원 내지 9원, 7원 내지 10원, 8원, 8원 내지 9원, 8원 내지 10원, 9원 및 10원 헤테로사이클로알킬 등을 포함한다. 6원 내지 10원 헤테로사이클로알킬의 예로는 피페리디닐(1-피페리디닐, 2-피페리디닐 및 3-피페리디닐 등을 포함), 피페라지닐(1-피페라지닐 및 2-피페라지닐 등을 포함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 등을 포함), 디옥사닐, 디티아닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,2-옥사지닐, 1,2-티아지닐, 헥사하이드로피리다지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐 또는 디옥세파닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”은 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 3 내지 6개의 고리 원자로 구성된 포화 고리형기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이며, 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 탄소, 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화(즉 C(=O), NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2임)될 수 있다. 이는 단일 고리 및 이중 고리계를 포함하며, 여기서 이중 고리계는 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리를 포함한다. 이밖에, 상기 “3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”에 있어서, 헤테로 원자는 헤테로사이클로알킬과 분자 나머지 부분의 연결 위치를 차지할 수 있다. 상기 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 4원 내지 6원, 5원 내지 6원, 4원, 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬 등을 포함한다. 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬의 예로는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐(Thiiranyl), 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐(테트라하이드로티오펜-2-일 및 테트라하이드로티오펜-3-일 등을 포함), 테트라하이드로푸라닐(테트라하이드로푸란-2-일 등을 포함), 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐(1-피페리디닐, 2-피페리디닐 및 3-피페리디닐 등을 포함), 피페라지닐(1-피페라지닐 및 2-피페라지닐 등을 포함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 등을 포함), 디옥사닐, 디티아닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,2-옥사지닐, 1,2-티아지닐, 헥사하이드로피리다지닐, 호모피페라지닐 또는 호모피페리디닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”은 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 5 내지 6개의 고리 원자로 구성된 포화 고리형기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이며, 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 탄소, 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화(즉 C(=O), NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2임)될 수 있다. 이는 단일 고리 및 이중 고리계를 포함하며, 여기서 이중 고리계는 스피로 고리, 융합 고리 및 가교 고리를 포함한다. 이밖에, 상기 “5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬”에 있어서, 헤테로 원자는 헤테로사이클로알킬과 분자 나머지 부분의 연결 위치를 차지할 수 있다. 상기 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬 등을 포함한다. 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬의 예로는 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐(테트라하이드로티오펜-2-일 및 테트라하이드로티오펜-3-일 등을 포함), 테트라하이드로푸라닐(테트라하이드로푸란-2-일 등을 포함), 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐(1-피페리디닐, 2-피페리디닐 및 3-피페리디닐 등을 포함), 피페라지닐(1-피페라지닐 및 2-피페라지닐 등을 포함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 등을 포함), 디옥사닐, 디티아닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1,2-옥사지닐, 1,2-티아지닐, 헥사하이드로피리다지닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “4원 내지 5원 헤테로사이클로알킬”은 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 4 내지 5개의 고리 원자로 구성된 포화 단일 고리기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이며, 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 탄소, 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화(즉 C(=O), NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2임)될 수 있다. 이밖에, 상기 “4원 내지 5원 헤테로사이클로알킬”에 있어서, 헤테로 원자는 헤테로사이클로알킬과 분자 나머지 부분의 연결 위치를 차지할 수 있다. 상기 4원 내지 5원 헤테로사이클로알킬은 4원 및 5원 헤테로사이클로알킬 등을 포함한다. 4원 내지 5원 헤테로사이클로알킬의 예로는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티오페닐(테트라하이드로티오펜-2-일 및 테트라하이드로티오펜-3-일 등을 포함) 또는 테트라하이드로푸라닐(테트라하이드로푸란-2-일 등을 포함) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “4원 헤테로사이클로알킬”은 자체로 또는 다른 용어와 조합하여 4개의 고리 원자로 구성된 포화 단일 고리기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이며, 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 탄소, 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화(즉 C(=O), NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2임)될 수 있다. 이밖에, 상기 “4원 헤테로사이클로알킬”에 있어서, 헤테로 원자는 헤테로사이클로알킬과 분자 나머지 부분의 연결 위치를 차지할 수 있다. 4원 헤테로사이클로알킬의 예로는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 용어 “C6-10방향족 고리” 및 “C6-10아릴”은 상호 교환하여 사용할 수 있으며, 용어 “C6-10방향족 고리” 또는 “C6-10아릴”은 공액 π-전자 시스템을 갖는 6 내지 10개의 탄소 원자로 구성된 고리형 탄화수소기이고, 이는 단일 고리, 축합 이중 고리 또는 축합 삼중 고리일 수 있으며, 여기서 각각의 고리는 모두 방향족이다. 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있으며, C6-10아릴은 C6-9, C9, C10 및 C6아릴 등을 포함한다. C6-10아릴의 예로는 페닐, 나프틸(1-나프틸 및 2-나프틸 등을 포함) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 용어 "5원 내지 10원 헤테로방향족 고리” 및 “5원 내지 10원 헤테로아릴”은 상호교환하여 사용할 수 있으며, 용어 “5원 내지 10원 헤테로아릴”은 5 내지 10개의 고리 원자로 구성된 공액 π-전자 시스템을 갖는 고리형 기를 나타내며, 이의 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N에서 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지는 탄소 원자이다. 이는 단일 고리, 축합 이중 고리 또는 축합 삼중고리일 수 있으며, 여기서 각각의 고리는 모두 방향족이다. 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2임)될 수 있다. 5원 내지 10원 헤테로아릴은 헤테로 원자 또는 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 상기 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 5원 내지 8원, 5원 내지 7원, 5원 및 6원 헤테로아릴 등을 포함한다. 상기 5원 내지 10원 헤테로아릴의 예로는 피롤릴(N-피롤릴, 2-피롤릴 및 3-피롤릴 등을 포함), 피라졸릴(2-피라졸릴 및 3-피라졸릴 등을 포함), 이미다졸릴(N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴 및 5-이미다졸릴 등을 포함), 옥사졸릴(2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴 및 5-옥사졸릴 등을 포함), 트리아졸릴(1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴 및 4H-1,2,4-트리아졸릴 등을 포함), 테트라졸릴, 이속사졸릴(3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴 및 5-이속사졸릴 등을 포함), 티아졸릴(2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴 등을 포함), 푸릴(2-푸릴 및 3-푸릴 등을 포함), 티에닐(2-티에닐 및 3-티에닐 등을 포함), 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 등을 포함), 피라지닐, 피리미디닐(2-피리미디닐 및 4-피리미디닐 등 포함), 벤조티아졸릴(5-벤조티아졸릴 등을 포함), 퓨리닐, 벤조이미다졸릴(2-벤조이미다졸릴 등을 포함), 벤족사졸릴, 인돌릴(5-인돌릴 등을 포함), 이소퀴놀릴(1-이소퀴놀릴 및 5-이소퀴놀리닐 등을 포함), 퀴녹살리닐(2-퀴녹살리닐 및 5-퀴녹살리닐 등을 포함) 또는 퀴놀리닐(3-퀴놀리닐 및 6-퀴놀리닐 등을 포함) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, Cn-n+m 또는 Cn-Cn+m은 n 내지 n+m개의 탄소를 포함하는 임의의 구체적인 경우를 포함하며, 예를 들어 C1-12는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 및 C12를 포함하고, 또한 n 내지 n+m에서의 임의의 범위를 포함하며, 예를 들어 C1-12는 C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12 및 C9-12 등을 포함하고; 마찬가지로, n원 내지 n+m원은 고리 상의 원자 수가 n 내지 n+m개임을 나타내며, 예를 들어 3원 내지 12원 고리는 3원 고리, 4원 고리, 5원 고리, 6원 고리, 7원 고리, 8원 고리, 9원 고리, 10원 고리, 11원 고리 및 12원 고리를 포함하고, 또한 n 내지 n+m에서의 임의의 범위를 포함하며, 예를 들어 3원 내지 12원 고리는 3원 내지 6원 고리, 3원 내지 9원 고리, 5원 내지 6원 고리, 5원 내지 7원 고리, 6원 내지 7원 고리, 6원 내지 8원 고리 및 6원 내지 10원 고리 등을 포함한다.
용어 “이탈기”는 치환 반응(예를 들어 친핵성 치환 반응)에 의해 다른 관능기 또는 원자에 의해 치환될 수 있는 관능기 또는 원자를 지칭한다. 예를 들어, 대표적인 이탈기는 트리플루오로메탄술포네이트; 염소, 브롬, 요오드; 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트, p-브로모벤젠술포네이트, p-톨루엔벤젠술포네이트 등과 같은 술포네이트; 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 등과 같은 아실옥시 등을 포함한다.
용어 “보호기”는 “아미노기 보호기”, “하이드록시 보호기” 또는 “메르캅토 보호기”를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 용어 “아미노기 보호기”는 아미노기 질소 위치에서 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 아미노기 보호기는 포르밀; 알카노일(예를 들어 아세틸, 트리클로로아세틸 또는 트리플루오로아세틸)과 같은 아실; tert-부톡시카르보닐(Boc)과 같은 알콕시카르보닐; 벤질옥시카르보닐(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc)과 같은 아릴메톡시카르보닐; 벤질(Bn), 트리페닐메틸(Tr), 1,1-디-(4’-메톡시페닐)메틸과 같은 아릴메틸; 트리메틸실릴(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(TBS)과 같은 실릴기 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 용어 “하이드록시 보호기”는 하이드록시의 부반응을 방지하는데 적합한 보호기를 지칭한다. 대표적인 하이드록시 보호기는 메틸, 에틸, tert-부틸과 같은 알킬; 알카노일(예를 들어 아세틸)과 같은 아실; 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm) 및 디페닐메틸(디페닐메틸, DPM)과 같은 아릴메틸; 트리메틸실릴(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(TBS)과 같은 실릴 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조할 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 다른 화학 합성방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 당업자에게 숙지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태를 포함하나 본 발명의 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물의 구조는 통상의 기술자에게 잘 알려진 통상적인 방법으로 확인할 수 있으며, 본 발명이 화합물의 절대 배치에 관련된 경우, 상기 절대 배치는 본 기술분야의 통상적인 기술적 수단에 의하여 확인할 수 있다. 예를 들어 단결정 X선 회절법(SXRD)은 배양된 단결정을 Bruker D8 venture 회절계로 수집하여 회절 강도 데이터를 수집하고 광원은 CuKα 방사선이고, 스캐닝 모드는 φ/ω스캔이고, 관련 데이터를 수집한 다음 구체적으로 직접법(Shelxs97)을 사용하여 결정 구조를 분석함으로써 절대 배치를 확인할 수 있다.
본 발명에서 사용된 모든 용매는 시판되는 것이다.
본 발명은 다음의 약칭을 사용한다. Alloc은 알릴옥시카르보닐을 나타내고, SEM은 트리메틸실릴에톡시메틸을 나타내고, OTs는 4-톨루엔술포닐을 나타내고, Boc는 tert-부톡시카르보닐을 나타내고, DCM은 디클로로메탄을 나타내고, DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민을 나타내고, MeI는 요오도메탄을 나타내고, PE는 석유 에테르를 나타내고, EA는 에틸 아세테이트를 나타내고, THF는 테트라하이드로푸란을 나타내고, EtOH는 에탄올을 나타내고, MeOH는 메탄올을 나타내고, Boc2O는 디-tert-부틸 디카보네이트를 나타내고, NH4Cl은 염화암모늄을 나타내고, T3P는 프로필포스폰산 무수물을 나타내고, Pd/C는 팔라듐/탄소 촉매제를 나타내고, TMSN3은 아지도트리메틸실란을 나타내고, NCS는 N-클로로숙신이미드를 나타내고, HBr은 브롬화수소산을 나타내고, AcOH는 아세트산을 나타내고, HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 나타내고, DBU는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔을 나타내고, FA는 포름산을 나타내고, ACN은 아세토니트릴을 나타내고, TLC는 박층 크로마토그래피를 나타내고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피를 나타내고, LCMS는 액체 크로마토그래피-질량 분석법을 나타낸다. DMSO는 디메틸설폭사이드를 나타내고, DMSO-d 6 은 중수소화 디메틸설폭사이드를 나타내고, CD3OD는 중수소화 메탄올을 나타내고, CDCl3는 중수소화 클로로포름을 나타내고, D2O는 중수소수를 나타낸다.
화합물은 본 분야의 통상적인 명명 원칙 또는 ChemDraw® 소프트웨어를 사용하여 명명되고, 시판 화합물은 공급업체 카탈로그 명칭을 사용한다.
아래 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명에 대한 어떠한 불리한 제한을 의미하는 것이 아니다. 본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 다른 화학 합성방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 당업자에게 숙지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태를 포함하나 본 발명의 실시예에 한정되지 않는다. 본 발명의 요지 및 범위를 벗어나지 않은 경우에서 본 발명의 구체적인 실시형태에 대한 다양한 변경 및 수정은 당업자에게 자명할 것이다.
중간체 A
합성 경로:
제1 단계
화합물 A-1(10.0g, 47.3mmol)을 A-2 아세토니트릴(24mL)에 용해시키고, 25℃에서 이에 건조한 염화수소 가스를 0.5시간 동안 투입하고, 반응액을 90℃에서 3시간 동안 교반하며, 반응액을 25℃로 냉각시키고, 여과하고 케이크를 수집하며 물(100mL)에 용해시키고, 용액을 10% 탄산수소나트륨(100mL) 용액으로 중화시키고, 용액을 여과하고, 케이크를 얼음물(100mL)로 세척하고 건조시켜 화합물 A-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.45 (s, 3H).
제2 단계
화합물 A-3(3.00g, 13.6mmol)을 메탄술폰산(15mL)에 용해시키고, 화합물에 DL-메티오닌(2.44g, 16.4mmol)을 가하고, 반응액을 110℃에서 12시간 동안 반응시키고, 반응액을 물(90mL)과 수산화나트륨(2mol/L, 150ml)으로 퀀칭시키고, 반응액을 여과하고, 케이크를 수집하고 진공 건조시켜 중간체 A를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.88 (s, 3H).
중간체 B
합성 경로:
제1 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 B-2(1.3M의 테트라하이드로푸란 용액, 96.5mL)를 화합물 B-1(20.0g, 83.7mmol)의 테트라하이드로푸란(50mL) 용액에 적가하고, 반응액을 질소 가스의 보호 하에 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응계에 아세트산 무수물(12.8g, 125mmol)의 테트라하이드로푸란(50mL) 용액을 가하고, 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(100mL)을 가하고 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(200mL×1)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제(3/1, 석유 에테르/에틸 아세테이트, Rf=0.63)하여 화합물 B-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.54 (s, 3H).
제2 단계
화합물 B-3(8.00g, 39.6mmol)을 테트라하이드로푸란(150mL)에 용해시키고, B-4(7.19g, 59.4mmol)와 티타늄 테트라에톡사이드(22.6g, 98.9mmol)를 가하고, 반응액을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(300mL)을 가하고 에틸 아세테이트(150mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(200mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제(2/1, 석유 에테르/에틸 아세테이트, Rf=0.41)하여 화합물 B-5를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 306이고, 실측값은 306이었다.
제3 단계
-78℃에서 화합물 B-5(6.50g, 21.3mmol)를 테트라하이드로푸란(100mL)과 물(2mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(1.45g, 38.3mmol)을 가하고, 반응액을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(100mL)을 가하고 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(200mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제(2/1, 석유 에테르/에틸 아세테이트, Rf=0.21)하여 화합물 B-6을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 308이고, 실측값은 308이었다.
제4 단계
화합물 B-6(3.60g, 11.7mmol)을 에틸 아세테이트(10mL)에 용해시키고, 염화수소 에틸 아세테이트 용액(4M, 15.0mL)을 가하였다. 반응액을 25℃에서 6시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 감압 농축하고 여과하고, 에틸 아세테이트(200mL)로 케이크를 세척하고, 진공 건조시켜 중간체 B의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 3H), 7.97 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.73-4.69 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.52 (d, J=6.8 Hz, 3H).
중간체 C
합성 경로:
제1 단계
화합물 C-1(10.0g, 42.5mmol)을 염화티오닐(30mL)에 용해시키고, N,N-디메틸포름아미드(164μL, 2.13mmol)를 가하였다. 반응액을 80℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 무수 톨루엔(100mL×2)을 가하고, 감압 농축한 후 화합물 C-2를 수득하였다.
제2 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 C-3(15.2g, 89.5mmol)을 아세토니트릴(100mL)에 용해시키고, 0℃에서 트리에틸아민(14.6g, 144mmol)과 염화마그네슘(9.33g, 98.0mmol)을 순차적으로 가하고, 15℃에서 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 0℃로 냉각시키고, 화합물 C-2(10.8g, 42.6mmol)의 아세토니트릴(50mL) 용액을 한 방울씩 적가하고, 15℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 0℃에서 반응액에 희염산(4M, 100mL)을 가하고, 분액한 후 농축하여 아세토니트릴을 제거하고, 수상을 에틸 아세테이트(150mL×2)로 추출하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액(200mL)과 포화 식염수(200mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압농축하여 화합물 C-4를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]- 304이고, 실측값은 304였다.
제3 단계
화합물 C-4(12.8g, 41.9mmol)를 아세트산(40mL)에 용해시키고, 물(20mL)과 농황산(5mL)을 가하고, 100℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축하여 아세트산을 제거하고, 얼음물(300mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(100mL×2), 수산화나트륨 수용액(2mol/L, 100mL×2)으로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트, 10/1 내지 2/1, V/V)하고 분리하여 화합물 C-5를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]- 232이고, 실측값은 232였다.
제4 단계
화합물 C-5(8.00g, 34.3mmol)를 테트라하이드로푸란(80mL)에 용해시키고, B-4(6.24g, 51.5mmol)와 티타늄 테트라이소프로폭사이드(30.5g, 85.8mmol, 80% 순도)를 가하고, 80℃에서 16시간 동안 반응시켰다. 반응액에 물(300mL)을 가하고 여과하고, 여액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트, 10/1 내지 3/1, V/V)하여 화합물 C-6을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 337이고, 실측값은 337이었다.
제5 단계
-78℃에서 화합물 C-6(8.00g, 23.8mmol)을 테트라하이드로푸란(100mL)과 물(2mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(1.80g, 47.5mmol)을 가하고, 20℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응액에 물(300mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리하고 정제(석유 에테르/에틸 아세테이트, 5/1 내지 2/1, V/V)하여 화합물 C-7을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]- 337이고, 실측값은 337이었다.
제6 단계
화합물 C-7(5.50g, 16.3mmol)을 에틸 아세테이트(10mL)에 용해시키고, 염화수소/에틸 아세테이트 용액(4M, 50.0mL)을 가하였다. 15℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 감압 농축한 후, 디클로로메탄(50mL)을 가하여 교반하고 여과하며, 진공 건조시켜 화합물 C-8을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 235이고, 실측값은 235였다.
제7 단계
화합물 C-8(3.50g, 12.9mmol)을 에틸 아세테이트(70mL)에 용해시키고, 팔라듐 탄소(0.70g, 10% 순도)를 가하고, 15℃에서 수소 가스(15Psi)의 분위기 하에 2시간 동안 반응시켰다. 여과하여 팔라듐 탄소를 제거하고, 감압 농축하여 중간체 C의 염산염을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 205이고, 실측값은 205였다.
실시예 1
합성 경로:
제1 단계
중간체 A(200mg, 970μmol), 4-디메틸아미노피리딘(11.9mg, 97.0μmol), 트리에틸아민(393mg, 3.88mmol) 및 화합물 1-1(232mg, 1.16mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시키고, 20℃에서 12시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축한 후, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10/1, 디클로로메탄/메탄올, Rf=0.2)로 분리하여 화합물 1-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.14 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.49-3.40 (m, 2H), 2.48-2.40 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 333이고, 실측값은 333이었다.
제2 단계
중간체 1-2(140mg, 421μmol), 4-디메틸아미노피리딘(10.3mg, 84.3μmol), 트리에틸아민(128mg, 1.26mmol) 및 화합물 1-3(255mg, 842μmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 15℃에서 56시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축한 후, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10/1, 디클로로메탄/메탄올, Rf=0.45)로 분리하여 화합물 1-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 4.03 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.47-3.41 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.43-2.34 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.23-1.17 (m, 18H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 599이고, 실측값은 599였다.
제3 단계
화합물 1-4(55mg, 91.9μmol), 트리에틸아민(72.7mg, 718μmol) 및 중간체 B의 염산염(28.0mg, 138μmol)을 디메틸설폭사이드(1mL)에 용해시키고, 90℃에서 34시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축한 후, 수득된 조질의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Lμna C18 75×30mm×3μm, 이동상: 0.05%의 염산염 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 19% 내지 39%, 7분)로 분리하여 화합물 1의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.91 (br s, 1H), 11.56 (br s, 1H), 10.52 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 8.01 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (br d, J=7.2 Hz, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 5.99-5.83 (m, 1H), 4.40-4.19 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.71-3.44 (m, 1H), 3.26-3.12 (m, 3H), 2.85 (br s, 3H), 2.60 (br s, 3H), 2.57 (br s, 3H), 2.55-2.53 (m, 1H), 1.65 (br d, J=6.4 Hz, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 518이고, 실측값은 518이었다.
실시예 2
합성 경로:
제1 단계
중간체 A(300mg, 1.45mmol), 화합물 2-1(348mg, 1.75mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 반응액에 트리에틸아민(589mg, 5.75mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(17.8mg, 0.145mmol)을 가하고, 반응액을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응액을 감압 농축하고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(20/1, 디클로로메탄/메탄올, Rf=0.62)로 분리하여 화합물 2-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.82 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83-3.80 (br s , 2H), 3.65 (br s , 2H), 3.37 (s, 3H), 2.76 (br s 2H), 2.53 (br s , 2H), 2.47 (s, 3H).
제2 단계
화합물 2-2(442mg, 1.33mmol), 1-3(604mg, 1.99mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 반응액에 4-(디메틸아미노)피리딘(32.5mg, 0.266mmol)과 트리에틸아민(404mg, 3.99mmol)을 가하고, 반응액을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응액을 디클로로메탄(30mL)으로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(20mL×2), 식염수(20mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30/1, 디클로로메탄/메탄올, Rf=0.47)로 분리하여 화합물 2-3을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 599이고, 실측값은 599였다.
제3 단계
화합물 2-3(200mg, 0.314mmol), 중간체 C의 염산염(77.0mg, 0.320mmol)을 디메틸설폭사이드(5mL)에 가하고, 반응액에 트리에틸아민(153mg, 1.51mmol)을 가하고, 반응액을 100℃에서 12시간 동안 교반하며, 반응액을 물(10mL)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(15mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(150mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge 150×25mm×5μm, 이동상: 물(10mmol/L의 탄산수소암모늄 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 28% 내지 58%, 9분)로 분리하여 화합물 2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.99-6.96 (m, 2H), 6.81 (s,1H), 5.61 (q, J=7.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.79 (br s , 2H), 3.60 (br s , 2H), 2.59-2.56 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.63 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 519이고, 실측값은 519였다.
실시예 3
합성 경로:
제1 단계
중간체 A(300mg, 1.45mmol), 3-1(260mg, 1.74mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 반응액에 트리에틸아민(587mg, 5.80mmol), 4-디메틸아미노피리딘(17.7mg, 0.145mmol)을 가하고, 반응액을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응액을 감압 농축하고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(30/1, 디클로로메탄/메탄올, Rf=0.37)로 분리하여 화합물 3-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70-3.69 (br s, 2H), 3.66 (br s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.60 (br s, 2H).
제2 단계
화합물 3-2(342mg, 1.07mmol), 1-3(357mg, 1.18mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 반응액에 4-(디메틸아미노)피리딘(26.2mg, 0.214mmol)과 트리에틸아민(325mg, 3.21mmol)을 가하고, 반응액을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응액을 감압 농축하고, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(40/1, 디클로로메탄/메탄올, Rf=0.35)로 분리하여 화합물 3-3을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M-tBu+H]+ 586이고, 실측값은 586이었다.
제3 단계
화합물 3-3(201mg, 0.343mmol), 중간체 C의 염산염(90.8mg, 0.377mmol)을 디메틸설폭사이드(3mL)에 가하고, 반응액에 트리에틸아민(977mg, 9.66mmol)을 가하고, 반응액을 100℃에서 2시간 동안 교반하며, 반응액을 물(10mL)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(15mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(150mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm, 이동상: 0.05%의 염산염 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 23% 내지 43%, 7분)로 분리하여 화합물 3의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70-3.69 (br s, 2H), 3.66 (br s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.60 (br s, 2H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 506이고, 실측값은 506이었다.
실시예 4
합성 경로:
제1 단계
화합물 4-1(200mg, 1.75mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 반응액에 트리포스겐(345mg, 1.16mmol)을 가하고, 반응액을 -78℃로 냉각시키고, 질소 가스의 분위기 하에서 반응액에 피리딘(383mg, 4.84mmol)을 가하고, 반응액을 0℃로 천천히 승온시킨 다음 25℃로 승온시키며, 반응액을 25℃에서 6시간 동안 교반하고, 반응액을 감압 농축하여 화합물 4-2를 수득하였다.
제2 단계
화합물 4-2(201mg, 1.14mmol), 중간체 A(258mg, 1.25mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 반응액에 탄산칼륨(315mg, 2.28mmol)을 가하고 반응액을 25℃에서 12시간 동안 교반하며, 반응액을 감압 농축하고, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(20/1, 디클로로메탄/메탄올, Rf=0.63)로 분리하여 화합물 4-3을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.80 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.61-4.35 (m, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.90-2.87 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.13-2.06 (m,1H), 1.43 (d, J=4.8 Hz, 3H).
제3 단계
화합물 4-3(231mg, 0.667mmol), 1-3(242mg, 0.8mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 반응액에 4-(디메틸아미노)피리딘(16.3mg, 0.133mmol)과 트리에틸아민(202mg, 0.278mmol)을 가하고, 반응액을 25℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응액을 감압 농축하며, 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(40/1, 디클로로메탄/메탄올, Rf=0.22)로 분리하여 화합물 4-4를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M-H]+ 613이고, 실측값은 613이었다.
제4 단계
화합물 4-4(315mg, 0.502mmol), 중간체 C의 염산염(123mg, 0.511mmol)을 디메틸설폭사이드(3mL)에 용해시키고, 반응액에 트리에틸아민(0.3mL)을 가하고, 반응액을 100℃에서 12시간 동안 교반하며, 반응액을 물(10mL)로 퀀칭시키고, 디클로로메탄/메탄올 혼합 용매(10:1, 20mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 조질의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: 3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm, 이동상: 0.05%의 염산 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 12% 내지 32%, 7분)로 분리하여 화합물 4의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 5.83 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.71-4.24 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.68-3.55 (m, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.27-3.14 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.76 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.59-1.49 (m, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 533이고, 실측값은 533이었다.
실시예 5
합성 경로:
제1 단계
화합물 5-1(100mg, 876μmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 화합물 5-2(190mg, 641μmol)를 가한 다음, 피리딘(192mg, 2.43mmol)을 가하고, 반응액을 0℃에서 25℃까지 천천히 승온시키고, 25℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 화합물 5-3을 수득하였다.
제2 단계
화합물 5-3(154mg, 872μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 탄산칼륨(241mg, 1.74mmol)과 중간체 A(198mg, 959μmol)를 가하고, 25℃에서 5시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 감압 농축한 후 반응액에 물(20mL)을 가하고, 디클로로메탄(20mL×1)으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20mL×3)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100/1 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 5-4를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3Cl) δ 7.94 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.94 (s, 3 H), 3.79 - 3.71 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 4H), 2.51 - 2.48 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.16 - 1.11 (m, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 347이고, 실측값은 347이었다.
제3 단계
화합물 5-4(140mg, 404μmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 화합물 1-3(147mg, 485μmol), 4-디메틸아미노피리딘(9.88mg, 80.8μmol) 및 트리에틸아민(123mg, 1.21mmol)을 가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100/1 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 5-5를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3Cl) δ 7.83 (s, 1H), 7.29 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 4.49 - 4.10 (m, 3 H), 3.97 (s, 3H), 3.81 - 3.75 (m, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 1H), 2.60 - 2.56 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.53 - 2.49 (m, 2H), 1.28 - 1.25 (m, 18H), 1.20 - 1.15 (m, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 613이고, 실측값은 613이었다.
제4 단계
화합물 5-5(178mg, 290μmol)를 디메틸설폭사이드(5mL)에 용해시키고, 중간체 C의 염산염(105mg, 436μmol)과 트리에틸아민(88.2mg, 871μmol)을 가하고, 100℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(20mL)을 가하고, 디클로로메탄(20mL×3)으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20mL×5)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Synergi C18 100 ×21.2mm×4μm, 이동상: 0.05%의 염산 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 5% 내지 35%, 9분)로 분리하고 정제하여 화합물 5의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.89 - 5.78 (m, 1H), 4.61 - 4.20 (m, 4H), 4.04 (s, 3H), 3.76 - 3.56 (m, 2H), 3.31 - 3.02 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 1.87 - 1.68 (m, 3H), 1.54 - 1.35 (m, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 533이고, 실측값은 533이었다.
실시예 6
합성 경로:
제1 단계
중간체 A(200mg, 970μmol), 화합물 6-1(219mg, 882μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 반응액에 탄산칼륨(244mg, 1.76mmol)을 가하고, 반응액을 20℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응액을 감압 농축하고, 물(20mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(20mL×2)로 추출하며, 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10/1, 디클로로메탄/메탄올, Rf=0.74)로 분리하여 화합물 6-2를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 419이고, 실측값은 419였다.
제2 단계
화합물 6-2(280mg, 522μmol), 화합물 1-3(190mg, 626μmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 반응액에 4-(디메틸아미노)피리딘(12.8mg, 104μmol)과 트리에틸아민(158mg, 1.57mmol)을 가하고, 반응액을 20℃에서 12시간 동안 교반하며, 반응액을 감압 농축하고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2/1, 석유 에테르/에틸 아세테이트, Rf=0.35)로 분리하여 화합물 6-3을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 685이고, 실측값은 685였다.
제3 단계
화합물 6-3(220mg, 321μmol), 중간체 C의 염산염(98.4mg, 482μmol)을 디메틸설폭사이드(5mL)에 용해시키고, 반응액에 트리에틸아민(97.5mg, 964μmol)을 가하고, 반응액을 100℃에서 12시간 동안 교반하며, 반응액을 물(20mL)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하여 화합물 6-4를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 605이고, 실측값은 605였다.
제4 단계
화합물 6-4(192mg, 318μmol)를 염화수소 에틸 아세테이트 용액(4M, 10mL)에 용해시켰다. 반응액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 조질의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로(크로마토그래피 컬럼: Venusil ASB Phenyl 150×30mm×5μm, 이동상: 0.05%의 염산 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 11% 내지 41%, 9분)로 분리하여 화합물 6의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.90 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.01 - 4.06 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.40 (s, 4H), 2.68 (s, 3H), 1.81 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 505이고, 실측값은 505였다.
실시예 7
합성 경로:
제1 단계
중간체 A(300mg, 2.91mmol)를 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시킨 다음, 화합물 7-1(674mg, 3.35mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민(1.13g, 8.73mmol)을 가하고, 반응액을 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 물(20mL)에 붓고 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 화합물 7-2를 수득하였다.
제2 단계
화합물 7-2(600mg, 1.62mmol)와 화합물 7-3(431mg, 2.42mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(654mg, 6.46mmol)을 가하고, 25℃에서 6 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 조질의 화합물을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 30/1 내지 10/1, V/V)로 분리하여 화합물 7-4를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 374이고, 실측값은 374였다.
제3 단계
화합물 7-4(200mg, 0.314mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 반응액에 4-디메틸아미노피리딘(9.82mg, 80.3μmol), 트리에틸아민(243mg, 2.41mmol) 및 화합물 1-3(487mg, 1.61mmol)을 가하고, 반응액을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(10mL)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리(1/1, 석유 에테르/에틸 아세테이트, Rf=0.3)하여 화합물 7-5를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 640이고, 실측값은 640였다.
제4 단계
화합물 7-5(130mg, 0.203mmol)를 디메틸설폭사이드(1mL)에 용해시키고, 반응액에 트리에틸아민(102mg, 1.02mmol)과 중간체 C의 염산염(73.4mg, 305μmol)을 가하고, 반응액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 물(0.5mL)로 퀀칭시키고, 조질의 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge 75×30mm×3μm, 이동상: 10mM의 탄산수소나트륨 수용액-아세토니트릴; 구배: 30% 내지 50%, 6분)로 분리하여 화합물 7을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.13 - 8.08 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.88 - 6.84 (m, 2H), 6.89 (s,1H), 5.54 - 5.49 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.80 - 3.77 (m, 2H), 3.52 (s, 6H), 2.38 (s, 3H), 1.81 - 1.77 (m, 2H), 1.06 - 1.50 (m, 7H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 560이고, 실측값은 560이었다.
실시예 8
합성 경로:
제1 단계
화합물 7-2(165mg, 444μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(180mg, 1.78mmol)과 화합물 8-1(57mg, 444μmol)을 적가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 8-2를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 361이고, 실측값은 361이었다.
제2 단계
화합물 8-2(82mg, 179μmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 화합물 1-3(64.9mg, 214μmol), 4-디메틸아미노피리딘(4.36mg, 35.7μmol) 및 트리에틸아민(54.2mg, 536μmol)을 가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 8-3을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 627이고, 실측값은 627이었다.
제3 단계
화합물 8-3(68.0mg, 81.4μmol)을 디메틸설폭사이드(5mL)에 용해시키고, 중간체 C의 염산염(29.4mg, 122μmol)과 트리에틸아민(34.0μL, 244μmol)을 가하고, 90℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(20mL)을 가하고, 디클로로메탄(20mL×1)으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20mL×5)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Venusil ASB Phenyl 150×30mm×5μm, 이동상: 0.05%의 염산 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 20% 내지 50%, 9분)로 분리하고 정제하여 화합물 8의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.90 - 5.81 (m, 1H), 4.81 - 4.74 (m, 2H), 4.60 - 4.25 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.66 - 3.42 (m, 1H), 3.24 - 3.01 (m, 2H), 3.01 - 2.84 (m, 6H), 2.66 (m, 3H), 2.33 - 2.13 (m, 2H), 1.77 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 547이고, 실측값은 547이었다.
실시예 9
합성 경로:
제1 단계
화합물 7-2(160mg, 431μmol)와 화합물 9-1(61mg, 431μmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민(174mg, 172mmol)을 가하고, 반응을 25℃에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 조질의 화합물을 수득하였다. 조질의 생성물을 박층 크로마토그래피(10/1, V/V, 디클로로메탄/메탄올, Rf=0.08)로 분리하여 화합물 9-2를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 375이고, 실측값은 375였다.
제2 단계
화합물 9-2(60mg, 160μmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 반응액에 4-디메틸아미노피리딘(4mg, 32μmol)과 트리에틸아민(49mg, 481μmol) 및 화합물 1-3(58mg, 192μmol)을 가하고, 반응액을 감압 농축하고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2/1, V/V, 석유 에테르/에틸 아세테이트, Rf=0.5)로 분리하여 화합물 9-4를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 641이고, 실측값은 641이었다.
제3 단계
화합물 9-4(30mg, 46.8μmol)를 디메틸설폭사이드(2mL)에 용해시키고, 반응액에 트리에틸아민(14.2mg, 140μmol)과 중간체 C의 염산염(16.9mg, 70.2μmol)을 가하고, 반응액을 100℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응액을 물(20mL)로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압 농축하고, 조질의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80×30mm×3μm; 이동상: 10mM 탄산수소나트륨 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 10% 내지 80%, 9분)로 분리하여 화합물 9를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.59 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.72-4.78 (m, 2H), 4.65 - 4.69 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.58 - 3.67 (m, 2H), 2.48 (s, 7H), 1.62 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 561이고, 실측값은 561이었다.
실시예 10
합성 경로:
제1 단계
화합물 7-2(183mg, 493μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(199mg, 1.97mmol)과 화합물 10-1(62.2mg, 493μmol)을 적가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 10-2를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 359이고, 실측값은 359였다.
제2 단계
화합물 10-2(42mg, 102μmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 화합물 1-3(37.1mg, 122μmol), 4-디메틸아미노피리딘(2.49mg, 20.4μmol) 및 트리에틸아민(31.0mg, 306μmol)을 가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 10-3을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 625이고, 실측값은 625였다.
제3 단계
화합물 10-3(18mg, 28.8μmol)을 디메틸설폭사이드(3mL)에 용해시키고, 중간체 C의 염산염(10.4mg, 43.2μmol)과 트리에틸아민(8.75mg, 86.4μmol)을 가하고, 90℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(20mL)을 가하고, 디클로로메탄(20mL×1)으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20mL×5)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80×30mm×3μm, 이동상: 10mM의 탄산수소암모늄 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 10% 내지 80%, 9분)로 분리하고 정제하여 화합물 10을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.61 - 5.55 (m, 1H), 4.49 - 4.10 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.28 - 3.06 (m, 3H), 2.99 - 2.66 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 2.20 - 2.03 (m, 1H), 2.00 - 1.78 (m, 3H), 1.60 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.53 - 1.41 (m, 1H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 545이고, 실측값은 545였다.
실시예 11
합성 경로:
제1 단계
화합물 7-2(293mg, 789μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(319mg, 3.16mmol)과 화합물 11-1(148mg, 868μmol)을 적가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(20mL)을 가하고, 디클로로메탄(20mL×1)으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20mL×1)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 11-2를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 403이고, 실측값은 403이었다.
제2 단계
화합물 11-2(50mg, 124μmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 화합물 1-3(45.2mg, 149μmol), 4-디메틸아미노피리딘(3.04mg, 24.9μmol) 및 트리에틸아민(37.7mg, 373μmol)을 가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 박층 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 11-3을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 669이고, 실측값은 669였다.
제3 단계
화합물 11-3(20mg, 29.9μmol)을 디메틸설폭사이드(2mL)에 용해시키고, 중간체 C의 염산염(10.8mg, 44.9μmol)과 트리에틸아민(9.08mg, 89.7μmol)을 가하고, 90℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(20mL)을 가하고, 디클로로메탄(20mL×1)으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20mL×5)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80×30mm×3μm, 이동상: 10mM의 탄산수소암모늄 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 37% 내지 67% 9분)로 분리하고 정제하여 화합물 11을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.00 (s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.61 - 5.53 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 - 3.85 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.60 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.36 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.26 (m, 4H), 1.24 (d, J=6.0 Hz, 3H), 0.92 - 0.86 (m, 1H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 589이고, 실측값은 589였다.
실시예 12
합성 경로:
제1 단계
화합물 7-2(390mg, 1.05mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(425mg, 4.20mmol)과 화합물 12-1(131mg, 1.16mmol)을 적가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100/1 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 12-2를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 346이고, 실측값은 346이었다.
제2 단계
화합물 12-2(150mg, 434μmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 화합물 1-3(197mg, 652μmol), 4-디메틸아미노피리딘(10.6mg, 86.9μmol) 및 트리에틸아민(132mg, 1.30mmol)을 가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100/1 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 12-3을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 612이고, 실측값은 612였다.
제3 단계
화합물 12-3(54.0mg, 88.3μmol)을 디메틸설폭사이드(3mL)에 용해시키고, 중간체 C의 염산염(31.9mg, 132μmol)과 트리에틸아민(26.8mg, 265μmol)을 가하고, 90℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(20mL)을 가하고, 디클로로메탄(20mL×1)으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20mL×5)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80×30mm×3μm; 이동상: 10mM의 탄산수소암모늄 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 38% 내지 68% 9분)로 분리하고 정제하여 화합물 12를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.60 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.36 - 1.15 (m, 1H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 532이고, 실측값은 532였다.
실시예 13
합성 경로:
제1 단계
화합물 7-2(700mg, 1.89mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(763mg, 7.54mmol)과 화합물 13-1(404mg, 1.89mmol)을 적가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100/1 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 13-2를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.01 (s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 5.62 - 5.52 (m, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.60 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.36 - 1.15 (m, 1H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 447이고, 실측값은 447이었다.
제2 단계
화합물 13-2(325mg, 728μmol)를 에틸 아세테이트(10mL)에 용해시키고, 염화수소 에틸 아세테이트 용액(4M, 3.64mL)을 가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 에틸 아세테이트(20mL)를 가하고, 20℃에서 30분 동안 교반한 후 여과하고, 상층 고체를 감압 농축하여 화합물 13-3의 염산염을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 347이고, 실측값은 347이었다.
제3 단계
화합물 13-3의 염산염(318mg, 521μmol)을 디클로로메탄(5mL)과 메탄올(5mL)에 용해시키고, 37% 포름알데히드 수용액(127mg, 1.56mmol, 순도: 37%), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(442mg, 2.08mmol) 및 아세트산(62.6mg, 1.04mmol)을 가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100/1 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 13-5를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 361이고, 실측값은 361이었다.
제4 단계
화합물 13-5(160mg, 444μmol), N,N-디이소프로필에틸아민(172mg, 1.33mmol) 및 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(347mg, 666μmol)를 N,N-디메틸포름아미드(7mL)에 용해시키고, 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시킨 후 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해된 화합물 C의 염산염(160mg, 666μmol)을 가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 여과하고 감압 농축한 후의 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80×30mm×3μm, 이동상: 10mM의 탄산수소암모늄 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 41% 내지 71% 9분)로 분리하고 정제하여 화합물 13을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 5.61 - 5.54 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.04 - 2.87 (m, 2H), 2.53 - 2.48 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 5H), 1.60 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.33 -1.27 (m, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 2H), 1.15 - 1.06 (m, 2H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 547이고, 실측값은 547이었다.
실시예 14
합성 경로:
제1 단계
에틸 브로모디플루오로아세테이트(3.37g, 16.6mmol)를 디메틸설폭사이드(20mL)에 용해시키고, 구리 분말(1.06g, 16.6mmol)을 가하였다. 반응액을 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 다음으로 반응액에 화합물 14-1(2.00g, 6.65mmol)을 가하고, 70℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 20mL의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL)를 가하고 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(20mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0 내지 20/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 14-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.38 (m, 2H), 1.34 (t, J=8.0 Hz, 3H).
제2 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 14-3(677mg, 1.82mmol)을 톨루엔(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 메틸마그네슘브로마이드 용액(화합물 14-4)(3M, 2.43mL)을 가하였다. 반응액을 25℃에서 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화암모늄 용액(10mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(10mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(10mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 14-5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.66 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 1H), 7.16 - 6.93 (m, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.35 (s, 6H).
제3 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 14-5(441mg, 1.56mmol)를 톨루엔(5mL)에 용해시키고, 화합물 14-6(1.87g, 5.19mmol)과 비스트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드(109mg, 0.16mmol)를 가하고, 반응액을 120℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 불화칼륨 용액(20mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(15mL×2)로 추출하였다. 여과하고 감압 농축하여 화합물 14-7을 수득하였다.
제4 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 14-7(425mg, 1.55mmol)을 아세톤(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 염산 용액(12M, 1.03mL)을 한 방울씩 적가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하여 pH=8로 중화시키고, 에틸 아세테이트(10mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(10mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 20/1 내지 4/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 14-8을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 247이고, 실측값은 247이었다.
제5 단계
25℃에서 화합물 14-8(346mg, 1.41mmol)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 화합물 B-4(511mg, 4.22mmol)과 티타늄 테트라에톡사이드(2.00g, 7.03mmol)를 가하였다. 반응액을 80℃에서 36시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 다음으로 -5℃에서 반응액에 수소화붕소나트륨(64.0mg, 1.69mmol)을 가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 20mL의 얼음물에 붓고, 여과하고 여액을 에틸 아세테이트(5mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(5mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 2/1 내지 0/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 14-9를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 352이고, 실측값은 352였다.
제6 단계
화합물 14-9(366mg, 1.04mmol)를 다이옥세인(2.5mL)에 용해시키고, 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 1.15mL)을 가하였다. 반응액을 25℃에서 6시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 1/0 내지 8/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 14-10의 염산염을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 248이고, 실측값은 248이었다.
제7 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 14-10의 염산염(374mg, 0.61mmol)을 디메틸설폭사이드(3mL)에 용해시키고, 화합물 4-5(181mg, 0.73mmol)과 트리에틸아민(926mg, 9.15mmol)을 가하였다. 반응액을 90℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(5mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(5mL×3)와 디클로로메탄/메탄올 용액(8:1, 5mL)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4μm, 이동상: 0.05%의 염산 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 29% 내지 59%, 9분)로 분리하고 정제하여 화합물 14의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.63 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.01 (q, J=6.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.59 (m, 1H), 4.50 - 4.19 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.76 - 3.50 (m, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.74 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.66 - 1.43 (m, 3H), 1.29 (s, 6H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 576이고, 실측값은 576이었다.
실시예 15
합성 경로:
제1 단계
화합물 15-1(5.00g, 43.1mmol)을 디클로로메탄(50mL)에 용해시키고, 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(화합물 15-2)(12.4g, 64.6mmol), 트리에틸아민(6.54g, 64.6mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(52.6mg, 0.43mmol)을 가하고, 반응액을 25℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 1M 염산 용액(20mL)을 가하고, 디클로로메탄(50mL×2)으로 추출하였다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨(50mL×2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 4/1 내지 0/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 15-3을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 160이고, 실측값은 160이었다.
제2 단계
화합물 15-3(2.85g, 11.2mmol)을 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시키고, -78℃에서 n-부틸리튬의 테트라하이드로푸란 용액(2.5M, 5.38mL)을 가하고, 반응액을 -78℃에서 30분 동안 교반하면서 반응시켰다. 화합물 15-4(2.00g, 11.2mmol)의 테트라하이드로푸란(10mL) 용액을 가하고, 반응액을 25℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화암모늄 용액(20mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(30mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(30mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0 내지 4/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 15-5를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 273이고, 실측값은 273이었다.
제3 단계
화합물 15-5(1.70g, 5.23mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 0℃에서 디에틸아미노황 삼불화물(1.26g, 7.84mmol)을 가하고, 반응액을 25℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 20mL의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(20mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 100/1 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 15-7을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 295이고, 실측값은 295였다.
제4 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 15-7(1.37g, 4.64mmol)을 톨루엔(10mL)에 용해시키고, 화합물 14-6(5.58g, 15.5mmol)과 비스트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드(326mg, 464μmol)를 가하고, 반응액을 120℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 불화칼륨 용액(20mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(15mL×2)로 추출하였다. 여과하고 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하고 직접 다음 단계에 사용하였다.
제5 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 15-8(1.32g, 4.61mmol)을 아세톤(30mL)에 용해시키고, 0℃에서 염산 용액(12M, 3.07mL)을 한 방울씩 적가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하여 PH=8로 중화시키고, 에틸 아세테이트(30mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(20mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 50/1 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 15-9를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 259이고, 실측값은 259이었다.
제6 단계
25℃에서 화합물 15-9(936mg, 3.62mmol)를 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시키고, 화합물 B-4(659mg, 5.44mmol)과 티타늄 테트라에톡사이드(3.09g, 10.9mmol)를 가하였다. 반응액을 80℃에서 23시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 다음으로 -5℃에서 반응액에 수소화붕소나트륨(165mg, 4.35mmol)을 가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 20mL의 얼음물에 붓고, 여과하고 여액을 에틸 아세테이트(10mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(10mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 2/1 내지 1/2, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 15-10을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 364이고, 실측값은 364였다.
제7 단계
화합물 15-10(366mg, 1.04mmol)을 다이옥세인(2.5mL)에 용해시키고, 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 1.15mL)을 가하였다. 반응액을 25℃에서 8시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 1/0 내지 8/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 15-11의 염산염을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 260이고, 실측값은 260이었다.
제8 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 15-11의 염산염(778mg, 1.27mmol)을 디메틸설폭사이드(5mL)에 용해시키고, 화합물 4-5(395mg, 1.52mmol)과 트리에틸아민(1.93g, 19.0mmol)을 가하였다. 반응액을 90℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(5mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(5mL×3)와 디클로로메탄/메탄올 용액(8:1, 5mL)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Xtimate C18 150×40mm×5μm, 이동상: 0.05%의 염산 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 10% 내지 40%, 10분)로 분리하고 정제하여 화합물 15의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.65 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 - 7.14 (m, 2H), 5.94 - 6.04 (m, 1H), 4.70 - 4.12 (m, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 3.72 - 3.48 (m, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.18 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.75 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.67 - 1.41 (m, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 588이고, 실측값은 588이었다.
실시예 16
합성 경로:
제1 단계
질소 가스의 보호 하에 화합물 16-1(2.00g, 8.62mmol)을 테트라하이드로푸란(20mL)에 용해시키고, -78℃에서 메틸마그네슘브로마이드 용액(화합물 14-4)(3M, 4.31mL)을 가하였다. 반응액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화암모늄 용액(10mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(20mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(20mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 16-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.73 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.08 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 3H).
제2 단계
화합물 16-2(3.01g, 12.1mmol)를 아세토니트릴(30mL)에 용해시키고, 25℃에서 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(2.13g, 18.1mmol)와 테트라부틸암모늄 퍼루테네이트(427mg, 1.21mmol)를 가하였다. 반응액을 25℃에서 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 16-4를 수득하였다. ESI 계산값은 [M+H]+ 247이고, 실측값은 247이었다.
제3 단계
화합물 에틸 브로모디플루오로아세테이트(6.43g, 31.7mmol)를 디메틸설폭사이드(30mL)에 용해시키고, 구리 분말(2.01g, 31.7mmol)과 화합물 16-4(2.60g, 10.6mmol)를 가하였다. 반응액을 90℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 20mL의 얼음물에 붓고, 10mL의 에틸 아세테이트를 가하고 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(15mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0 내지 20/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 16-5를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 243이고, 실측값은 243이었다.
제4 단계
25℃에서 화합물 16-5(1.12g, 4.62mmol)를 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시키고, 화합물 B-4(841mg, 6.94mmol)와 티타늄 테트라에톡사이드(3.16g, 13.9mmol)를 가하였다. 반응액을 80℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 다음으로 -78℃에서 반응액에 수소화붕소나트륨(525mg, 13.9mmol)과 물(200μL)을 가하고, 25℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 20mL의 얼음물에 붓고, 여과하고 여액을 에틸 아세테이트(10mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(10mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 4/1 내지 1/2, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 16-6을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 306이고, 실측값은 306이었다.
제5 단계
화합물 16-6(1.05mg, 3.44mmol)을 다이옥세인(8mL)에 용해시키고, 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 3.78mL)을 가하였다. 반응액을 25℃에서 6시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/석유 에테르, 0/1 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 16-7의 염산염을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 202이고, 실측값은 202였다.
제6 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 16-7의 염산염(777mg, 1.27mmol)을 디메틸설폭사이드(10mL)에 용해시키고, 화합물 4-5(306mg, 1.52mmol)와 트리에틸아민(1.93g, 19.0mmol)을 가하였다. 반응액을 90℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(5mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(5mL×3)와 디클로로메탄/메탄올 용액(8:1, 5mL)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Xtimate C18 150×40mm×5μm, 이동상: 0.05%의 염산 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 12% 내지 42%, 10분)로 분리하고 정제하여 화합물 16의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 - 8.41 (m, 1H), 7.73 - 7.58 (m, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 5.84 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.71 - 4.16 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.90 (t, J=13.2 Hz, 2H), 3.76 - 3.51 (m, 3H), 3.42 (s, 1H), 3.29 - 3.13 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.76 (d, J=5.6 Hz, 3H), 1.67 - 1.37 (m, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 530이고, 실측값은 530이었다.
실시예 17
합성 경로:
제1 단계
화합물 15-3(2.33g, 9.86mmol)을 테트라하이드로푸란(20mL)에 용해시키고, -78℃에서 n-부틸리튬의 테트라하이드로푸란 용액(2.5M, 4.74mL)을 가하고, 반응액을 -78℃에서 30분 동안 교반하면서 반응시켰다. 화합물 17-1(1.76g, 9.86mmol)의 테트라하이드로푸란(20mL) 용액을 가하고, 반응액을 25℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화암모늄 용액(20mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(30mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(30mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 17-2를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 255이고, 실측값은 255이었다.
제2 단계
화합물 17-2(1.6g, 6.27mmol)를 디클로로메탄(20mL)에 용해시키고, 0℃에서 디에틸아미노황 삼불화물(3.03g, 18.8mmol)을 가하고, 반응액을 25℃에서 48시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 20mL의 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트(20mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(20mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 100/1 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 17-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.84 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.82-1.81 (m, 2H).
제3 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 17-3(1.35g, 4.87mmol)을 톨루엔(10mL)에 용해시키고, 화합물 14-6(586g, 16.2mmol)과 비스트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드(342mg, 0.49mmol)를 가하고, 반응액을 120℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 불화칼륨 용액(20mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(15mL×2)로 추출하였다. 여과하고 감압 농축하여 화합물 17-4를 수득하였다.
제4 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 17-4(1.3g, 4.85mmol)를 아세톤(30mL)에 용해시키고, 0℃에서 염산 용액(12M, 3.23mL)을 한 방울씩 적가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하여 pH=8로 중화시키고, 에틸 아세테이트(30mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(30mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 50/1 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 17-5를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 241이고, 실측값은 241이었다.
제5 단계
25℃에서 화합물 17-5(828mg, 3.45mmol)를 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시키고, 화합물 B-4(627mg, 5.17mmol)와 티타늄 테트라에톡사이드(2.94g, 10.3mmol)를 가하였다. 반응액을 80℃에서 32시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 다음으로 -5℃에서 반응액에 수소화붕소나트륨(156mg, 4.14mmol)을 가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 얼음물에 붓고, 여과하고 여액을 에틸 아세테이트(10mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(10mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 2/1 내지 1/2, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 17-6을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 346이고, 실측값은 346이었다.
제6 단계
화합물 17-6(988mg, 2.86mmol)을 다이옥세인(7mL)에 용해시키고, 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 3.15mL)을 가하였다. 반응액을 25℃에서 6시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 1/0 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 17-7의 염산염을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 242이고, 실측값은 242였다.
제7 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 17-7의 염산염(798mg, 1.30mmol)을 디메틸설폭사이드(5mL)에 용해시키고, 화합물 4-5(377mg, 1.56mmol)와 트리에틸아민(1.98g, 19.5mmol)을 가하였다. 반응액을 90℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(5mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(5mL×3)와 디클로로메탄/메탄올 용액(8:1, 5mL)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Xtimate C18 150×40mm×5μm, 이동상: 0.05%의 염산 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 3% 내지 33%, 10분)로 분리하고 정제하여 화합물 17의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 - 8.37 (m, 1H), 7.71 - 7.56 (m, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.30 - 7.15 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.83 - 4.57 (m, 1H), 4.50 - 4.15 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.80 - 3.52 (m, 5H), 3.43 (s, 1H), 3.26 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.98 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.85 - 1.67 (m, 5H), 1.63 - 1.43 (m, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 570이고, 실측값은 570이었다.
실시예 18
합성 경로:
제1 단계
질소 가스의 보호 하에 화합물 18-1(3.86g, 15.4mmol)을 테트라하이드로푸란(30mL)에 용해시키고, -78℃에서 메틸마그네슘브로마이드 용액(3M, 7.72mL)을 가하였다. 반응액을 -78℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 염화암모늄 용액(30mL)을 가하여 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(30mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(30mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 18-2를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 267이고, 실측값은 267이었다.
제2 단계
화합물 18-2(2.98g, 11.2mmol)를 아세토니트릴(25mL)에 용해시키고, 25℃에서 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(1.97g, 16.8mmol)와 테트라부틸암모늄 퍼루테네이트(394mg, 1.12mmol)를 가하였다. 반응액을 25℃에서 4시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 18-3을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 265이고, 실측값은 265였다.
제3 단계
화합물 에틸 브로모디플루오로아세테이트(4.84g, 23.9mmol)를 디메틸설폭사이드(20mL)에 용해시키고, 구리 분말(1.52g, 23.9mmol)과 화합물 18-3(2.10g, 7.95mmol)을 가하였다. 반응액을 90℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 20mL의 얼음물에 붓고, 20mL의 에틸 아세테이트를 가하고 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(20mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/0 내지 20/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 18-4를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 261이고, 실측값은 261이었다.
제4 단계
25℃에서 화합물 18-4(820mg, 3.15mmol)를 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 화합물 B-4(573mg, 4.73mmol)와 티타늄 테트라에톡사이드(2.16g, 9.45mmol)를 가하였다. 반응액을 80℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 다음으로 -78℃에서 반응액에 수소화붕소나트륨(358mg, 9.45mmol)과 물(100μL)을 가하고, 25℃로 승온시키고 25℃에서 3시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 5mL의 얼음물에 붓고, 여과하고 여액을 에틸 아세테이트(5mL×2)로 추출하였다. 유기상을 포화 식염수(5mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 4/1 내지 0/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 18-5를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 324이고, 실측값은 324였다.
제5 단계
화합물 18-5(295mg, 912μmol)를 다이옥세인(2mL)에 용해시키고, 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 1.00mL)을 가하였다. 반응액을 25℃에서 6시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 20/1 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 18-6의 염산염을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 220이고, 실측값은 220이었다.
제6 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 18-6의 염산염(452mg, 738μmol)을 디메틸설폭사이드(10mL)에 용해시키고, 화합물 4-5(194mg, 885μmol)와 트리에틸아민(1.12g, 1.54mmol)을 가하였다. 반응액을 90℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(5mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(5mL×3)와 디클로로메탄/메탄올 용액(8:1, 5mL)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4μm, 이동상: 0.05%의 염산 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 10% 내지 80%, 9분)로 분리하고 정제하여 화합물 18의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 - 8.44 (m, 1H), 7.67 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.00 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.83 - 4.59 (m, 1H), 4.50 - 4.18 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 5H), 3.77 - 3.50 (m, 3H), 3.46 -3.34 (m, 1H), 3.20 - 15 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.75 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.66 - 1.44 (m, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 548이고, 실측값은 548이었다.
실시예 19
합성 경로:
제1 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 19-1(3.00g, 14.8mmol)을 건조한 디클로로메탄(30mL)에 용해시키고, 0℃에서 디에틸아미노황 삼불화물(3.57g, 22.2mmol)을 적가하고, 반응액을 25℃에서 12시간 동안 교반하며, 반응액에 얼음물(20mL)을 가하고, 디클로로메탄(20mL×1)으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 100/1 내지 10/1, V/V)로 분리하여 화합물 19-2를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3Cl) δ 7.72 - 7.67 (m, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 1H), 7.16 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.75 (m, 1H).
제2 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 19-2(3.10g, 13.8mmol)를 건조한 톨루엔(50mL)에 용해시키고, 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(화합물 14-6)(9.95g, 27.6mmol)을 가한 다음, 비스트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드(967mg, 1.38mmol)를 가하고, 반응액을 110℃에서 12시간 동안 교반하고, 반응액에 포화 불화칼륨 수용액(200mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(200mL×1)로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하여 조질의 화합물 19-3을 수득하고, 직접 다음 단계에 사용하였다.
제3 단계
질소 가스의 보호 하에 화합물 19-3(2.98g, 13.8mmol)을 아세톤(90mL)에 용해시키고, 0℃에서 농염산(12M, 9.19mL)을 적가하고, 반응액을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 염기화하고, 에틸 아세테이트(200mL×2)로 추출하고, 포화 식염수(200mL×1)로 유기상을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 100/1 내지 10/1, V/V)로 분리하여 화합물 19-4를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3Cl) δ 8.06 - 7.97 (m, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.10 - 6.80 (m, 1H), 2.68 (d, J=4.8 Hz, 3H).
제4 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 19-4(1.85g, 9.83mmol)를 건조한 테트라하이드로푸란(50mL)에 용해시키고, 티타늄 테트라에톡사이드(8.97g, 39.3mmol)와 (R)-(+)-tert-부틸 술핀아미드(화합물 B-4)(2.38g, 19.7mmol)를 가하고, 반응액을 72℃에서 36시간 동안 교반하며, 0℃로 온도를 낮추고 포화 염화암모늄 수용액(20mL)을 적가한 다음, 에틸 아세테이트(20mL)를 가하고 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트(10mL)로 세척하고, 유기상을 포화 식염수(20mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 100/1 내지 4/1, V/V)로 분리하여 화합물 19-5를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 292이고, 실측값은 292였다.
제5 단계
화합물 19-5(2.33g, 8.00mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(20mL)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(303mg, 8.00mmol)을 가하고, 반응액을 25℃에서 1시간 동안 교반하며, 온도를 0℃로 낮추고 포화 염화암모늄 수용액(50mL)을 적가한 다음, 에틸 아세테이트(50mL)를 가하고, 유기상을 포화 식염수(50mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 감압 농축하여 화합물 19-6을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 294이고, 실측값은 294였다.
제6 단계
화합물 19-6(200mg, 0.682mmol)을 에틸 아세테이트(5mL)에 용해시키고, 25℃에서 염화수소 에틸 아세테이트 용액(4M, 5.00mL)을 적가하고, 반응액을 25℃에서 2시간 동안 교반하고, 반응액을 감압 농축하여 조질의 화합물 19-7의 염산염을 수득하고, 직접 다음 단계에 사용하였다.
제7 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 19-7의 염산염(200mg, 0.326mmol)을 디메틸설폭사이드(10mL)에 용해시킨 다음, 화합물 7(110mg, 0.490mmol)과 트리에틸아민(165mg, 1.63mmol)을 가하고, 반응액을 100℃에서 12시간 동안 교반하며, 반응액을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4μm, 이동상: 0.05%의 염산 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 25% 내지 55%, 9분)로 분리하여 화합물 19의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.30 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.15 - 6.85 (m, 1H), 6.00 (q, J=7.2 Hz, 1H), 4.84 - 4.58 (m, 1H), 4.51 - 4.20 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.74 - 3.49 (m, 3H), 3.48 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.76 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.65 - 1.44 (m, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 518이고, 실측값은 518이었다.
실시예 20
합성 경로:
제1 단계
화합물 18-5(121mg, 374μmol)를 다이옥세인(2mL)에 용해시키고, 탄산세슘(366mg, 1.12mmol)과 18-크라운-6(50mg, 187μmol)을 가하였다. 반응액을 80℃에서 36시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 15/1 내지 3/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 20-1의 염산염을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 284이고, 실측값은 284였다.
제2 단계
화합물 20-1(104mg, 367μmol)을 다이옥세인(1mL)에 용해시키고, 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 404μL)을 가하였다. 반응액을 25℃에서 6시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 20/1 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 20-2의 염산염을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 180이고, 실측값은 180이었다.
제3 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 20-2의 염산염(177mg, 288μmol)을 디메틸설폭사이드(2mL)에 용해시키고, 화합물 4-5(62mg, 346μmol)와 트리에틸아민(437mg, 4.33mmol)을 가하였다. 반응액을 90℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(3mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(3mL×3)와 디클로로메탄/메탄올 용액(8:1, 5mL)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4μm, 이동상: 0.05%의 염산 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 20% 내지 50%, 9분)로 분리하고 정제하여 화합물 20의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.23 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.74 -4.57 (s, 1H), 4.46 - 4.22 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.59 (t, J=12.4 Hz, 3H), 3.46 - 3.35 (s, 1H), 3.27 -3.15 (s, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.83 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.62 - 1.45 (m, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 508이고, 실측값은 508이었다.
실시예 21
합성 경로:
제1 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 21-1(1.00g, 5.00mmol)을 톨루엔(2mL)에 용해시킨 다음, 화합물 14-6(3.61g, 10.0mmol)과 비스트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드(351mg, 0.50mmol)를 가하고, 120℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 포화 불화칼륨 용액(10mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(5mL×2)로 추출하고 여과하며 여액을 감압 농축한 후 화합물 21-2를 수득하였다.
제2 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 21-2(950mg, 4.97mmol)를 아세톤(30mL)에 용해시킨 다음, 0℃에서 염산 용액(12M, 3.31mL)을 한 방울씩 적가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH를 8로 염기화하고, 에틸 아세테이트(30mL×2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 50/1 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 21-3을 수득하였다.
제3 단계
화합물 21-3(736mg, 4.51mmol)을 테트라하이드로푸란(15mL)에 용해시키고, 화합물 B-4(820mg, 6.77mmol)와 티타늄 테트라에톡사이드(3.09g, 13.5mmol)를 가하고, 80℃에서 14시간 동안 교반하면서 반응시켰다. -5℃에서 반응액에 수소화붕소나트륨(171mg, 4.51mmol)을 가한 다음, 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 얼음물에 붓고 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(10mL×2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(10mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 2/1 내지 1/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 21-4를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 269이고, 실측값은 269였다.
제4 단계
화합물 21-4(910mg, 3.39mmol)을 다이옥세인(8mL)에 용해시키고, 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 3.73mL)을 가하고, 25℃에서 6시간 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(2mL)로 교반하고 여과하며, 케이크를 수집하여 화합물 21-5의 염산염을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 165이고, 실측값은 165였다.
제5 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 21-5의 염산염(198mg, 291μmol)을 디메틸설폭사이드(2mL)에 용해시키고, 화합물 4-5(70mg, 249μmol)와 트리에틸아민(441mg, 4.36mmol)을 가하였다. 반응액을 90℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(3mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(3mL×3)와 디클로로메탄/메탄올 용액(8:1, 5mL)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Synergi C18 150×30mm×4μm, 이동상: 0.05%의 염산 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 20% 내지 50%, 9분)로 분리하고 정제하여 화합물 21의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.96 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.80 - 4.62 (m, 1H), 4.58 - 4.15 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.78 - 3.44 (m, 3H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.25 - 3.10 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.76 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.61 - 1.43 (m, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 493이고, 실측값은 493이었다.
실시예 22
합성 경로:
제1 단계
화합물 22-1(600mg, 4.13mmol)을 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시키고, 화합물 B-4(751mg, 6.20mmol)와 티타늄 테트라에톡사이드(2.83g, 12.4mmol)를 가하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하면서 반응시켰다. -5℃에서 반응액에 수소화붕소나트륨(156mg, 4.13mmol)을 가한 다음, 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 얼음물에 붓고 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트(5mL×2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(5mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 6/1 내지 1/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 22-2를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 251이고, 실측값은 251이었다.
제2 단계
화합물 22-2(500mg, 2.00mmol)를 다이옥세인(8mL)에 용해시키고, 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 2mL)을 가하고, 25℃에서 6시간 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(2mL)로 교반하고 여과하며, 케이크를 수집하여 화합물 22-3의 염산염을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 147이고, 실측값은 147이었다.
제3 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 22-3의 염산염(218mg, 319μmol)을 디메틸설폭사이드(2mL)에 용해시키고, 화합물 4-5(70mg, 383μmol)와 트리에틸아민(441mg, 4.36mmol)을 가하였다. 반응액을 90℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(3mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(3mL×3)와 디클로로메탄/메탄올 용액(8:1, 5mL)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Genimi NX C18 150×40mm×5μm, 이동상: 0.05%의 염산 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 1% 내지 30%, 10분)로 분리하고 정제하여 화합물 22의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.91 - 7.75 (m, 2H), 7.67 - 7.61 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.90 - 5.76 (s, 1H), 4.65 - 4.18 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.77 - 3.51 (m, 2H), 3.49 - 3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.65 - 1.32 (m, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 475이고, 실측값은 475였다.
실시예 23
합성 경로:
제1 단계
질소 가스의 보호 하에 화합물 23-1(1.00g, 4.61mmol)을 테트라하이드로푸란(15mL)에 용해시키고, 0℃에서 화합물 14-4(3M의 테트라하이드로푸란 용액, 7.68mL)를 적가하고, 25℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 포화 염화암모늄 용액을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL×2)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(50mL×2)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 10/1 내지 2/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 23-2를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3Cl) δ 7.59 - 7.50(m, 1H), 7.50 - 7.37(m, 1H), 7.06 - 6.97(m, 1H), 1.67 - 1.64(m, 6H).
제2 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 23-2(606mg, 2.60mmol)를 톨루엔(10mL)에 용해시킨 다음, 화합물 14-6(1.13g, 3.12mmol)과 비스트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드(182mg, 260μmol)를 가하고, 120℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 포화 불화칼륨 용액(20mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL×2)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하여 화합물 23-3을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 225이고, 실측값은 225였다.
제3 단계
질소 가스의 보호 하에 화합물 23-3(583mg, 2.60mmol)을 아세톤(6mL)에 용해시키고, 염산 용액(12M, 0.60mL)을 한 방울씩 적가하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH를 8로 염기화하고, 에틸 아세테이트(20mL×1)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20mL×1)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 10/1 내지 2/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 23-4를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3Cl) δ 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.20 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.68 - 2.63 (m, 3H), 1.70 - 1.67(m, 6H).
제4 단계
화합물 23-4(430mg, 2.19mmol)를 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시키고, 화합물 B-4(398mg, 3.29mmol)와 티타늄 테트라에톡사이드(1.00g, 4.38mmol)를 가하고, 80℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시킨 후, 반응액에 물(50mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL×1)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(50mL×1)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 10/1 내지 1/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 23-5를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3Cl) δ 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.58 - 7.41 (m, 1H), 7.16 (t, J=7.6 Hz, 1H), 1.68 - 1.66 (m, 6H), 1.32 (s, 9H), 1.24 (s, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 300이고, 실측값은 300이었다.
제5 단계
화합물 23-5(650mg, 1.85mmol)를 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화붕소나트륨(77.1mg, 2.04mmol)을 가하고, 20℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(50mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL×1)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(50mL×1)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 10/1 내지 1/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 23-6을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3Cl) δ 7.54 - 7.44 (m, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 1H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.69 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 6H), 1.61- 1.50 (m, 3H), 1.27 - 1.15 (m, 9H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 302이고, 실측값은 302였다.
제6 단계
화합물 23-6(116mg, 385μmol)을 다이옥세인(5mL)에 용해시키고, 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 96.2μL)을 가하고, 25℃에서 1시간 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄(5mL)으로 교반하고 여과하며, 케이크를 수집하여 화합물 23-7의 염산염을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 198이고, 실측값은 198이었다.
제7 단계
화합물 23-7의 염산염(69.0mg, 295μmol)을 디메틸설폭사이드(3mL)에 용해시키고, 화합물 4-5(199mg, 325μmol)를 가하고, 트리에틸아민(149mg, 1.48mmol)을 적가하고, 100℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 여과하고 감압 농축하였다. 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Genimi NX C18 150×40mm×5μm, 이동상: (0.04%의 암모니아 수용액+10mM의 탄산수소암모늄 수용액)-아세토니트릴, 구배: 아세토니트릴 30% 내지 60% 10분)로 분리하고 정제하여 화합물 23을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 1H), 5.91 - 5.77 (m, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 1H), 4.56 - 4.17 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.96 - 2.74 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 - 2.01 (m, 2H), 1.80 - 1.49 (m, 9H), 1.48 - 1.37 (m, 3H), 1.37 - 1.10 (m, 2H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 526이고, 실측값은 526이었다.
실시예 24
합성 경로:
제1 단계
화합물 7-2(200mg, 1.62mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.12ml, 8.08mmol)과 24-1(686mg, 3.23mmol)을 적가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(20mL)을 천천히 가하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20mL×3)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100/1 내지 10/1, V/V)로 정제하여 화합물 24-2를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 445이고, 실측값은 445였다.
제2 단계
화합물 24-2(425mg, 839μmol)를 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 화합물 1-3(305mg, 1.01mmol), 4-디메틸아미노피리딘(10.3mg, 83.9μmol) 및 트리에틸아민(350μl, 2.52mmol)을 가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100/1 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 24-3을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 711이고, 실측값은 711였다.
제3 단계
화합물 24-3(220mg, 309μmol)을 디메틸설폭사이드(5mL)에 용해시키고, 14-10의 염산염(116mg, 402μmol)과 트리에틸아민(129μL, 928μmol)을 가하고, 90℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(20mL)을 천천히 가하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20mL×5)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100/1 내지 10/1, V/V)로 정제하여 화합물 24-4를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 674이고, 실측값은 674였다.
제4 단계
화합물 24-4(224mg, 236μmol)를 에틸 아세테이트(5mL)에 용해시키고, 염화수소 에틸 아세테이트 용액(4mol/L, 3.53mL)을 가하고, 20℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하여 화합물 24-5의 염산염을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 574이고, 실측값은 574였다.
제5 단계
화합물 24-5의 염산염(130mg, 201μmol)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 24-6(145mg, 2.01mmol)을 가하고, 70℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시킨 후 트리아세톡시수소화붕소나트륨(213mg, 1.01mmol)을 가하고, 70℃ 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 온도를 실온으로 낮추고 여과하고 여액을 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex C18 80mm×40mm×3μm, 이동상: 0.05% 암모니아 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 40% 내지 70%, 8분)로 분리하고 정제하여 화합물 24를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 5.87 - 5.78 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 2H), 4.64 - 4.59 (m, 6H), 3.97 - 3.90 (m, 3H), 3.91 - 3.63 (m, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.63 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.33 - 1.27 (m, 6H), 1.23 - 0.86 (m, 4H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 630이고, 실측값은 630이었다.
실시예 25
합성 경로:
제1 단계
화합물 24-3(1.01g, 1.18mmol)을 디메틸설폭사이드(10mL)에 용해시키고, 19-7의 염산염(245mg, 1.30mmol)과 트리에틸아민(492μL, 3.54mmol)을 가하고, 90℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(20mL)을 천천히 가하고, 에틸 아세테이트(20mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(20mL×5)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100/1 내지 10/1, V/V)로 정제하여 화합물 25-1을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 616이고, 실측값은 616이었다.
제2 단계
화합물 25-1(675mg, 900μmol)을 에틸 아세테이트(10mL)에 용해시키고, 염화수소 에틸 아세테이트 용액(4mol/L, 13.5mL)을 가하고, 20℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Xtimate C18 150mm×40mm×5μm, 이동상: 0.05% 암모니아 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 35% 내지 65%, 10분)로 분리하고 정제하여 화합물 25를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.05 (s, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 1H), 7.43 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.29 - 7.09 (m, 2H), 7.10 - 6.81 (m, 1H), 5.87 - 5.73 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 - 3.50 (m, 2H), 3.15 - 2.70 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.62 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.40 - 1.05 (m, 2H), 1.01 - 0.84 (m, 2H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 516이고, 실측값은 516이었다.
실시예 26
합성 경로:
화합물 25(280mg, 476μmol)를 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 24-6(343mg, 4.76mmol)을 가하고, 70℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시킨 후 트리아세톡시수소화붕소나트륨(504mg, 2.38mmol)을 가하고, 70℃에서 1시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 온도를 실온으로 낮추고 여과하고 감압 농축한 후의 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Xtimate C18 150mm×40mm×5μm, 이동상: 암모니아 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 40% 내지 60%, 10분)로 분리하고 정제하여 화합물 26을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 1H), 7.28 - 7.08 (m, 2H), 7.08 - 6.75 (m, 1H), 5.86 - 5.70 (m, 1H), 4.74 - 4.54 (m, 5H), 3.93 (s, 3H), 3.89 - 3.63 (m, 2H), 3.62 - 3.46 (m, 1H), 2.69 - 2.43 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 1.62 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.39 - 1.08 (m, 2H), 1.04 - 0.86 (m, 2H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 572이고, 실측값은 572였다.
실시예 27
합성 경로:
제1 단계
질소 가스의 보호 하에, 화합물 27-1(6.00g, 23.3mmol)을 건조한 톨루엔(100mL)에 용해시키고, 화합물 14-6(12.6g, 34.9mmol)을 가한 다음, 비스트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드(1.63g, 2.33mmol)를 가하고, 반응액을 120℃에서 12시간 동안 교반하며, 온도를 실온으로 낮춘 후, 반응액에 포화 불화칼륨 수용액(100mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(100mL×2)로 추출하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하여 조질의 화합물 27-2를 수득하고, 직접 다음 단계에 사용하였다.
제2 단계
화합물 27-2(5.83g, 23.4mmol)를 아세톤(80mL)에 용해시키고, 0℃에서 농염산(12M, 9.96mL)을 적가하고, 반응액을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8로 염기화하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 포화 식염수(50mL×1)로 유기상을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 100/1 내지 4/1, V/V)로 분리하여 화합물 27-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 2.66 - 2.63 (m, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 222이고, 실측값은 222였다.
제3 단계
화합물 27-3(4.84g, 16.7mmol)을 건조한 테트라하이드로푸란(50mL)에 용해시키고, 티타늄 테트라에톡사이드(7.62g, 33.4mmol)와 화합물 B-4(3.04g, 25.1mmol)를 가하고, 반응액을 80℃에서 24시간 동안 교반하고, 온도를 0℃로 낮추고 물(50mL)을 반응액에 부은 다음, 에틸 아세테이트(50mL×1)로 세척하고, 유기상을 포화 식염수(50mL×1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 100/1 내지 2/1, V/V)로 분리하여 화합물 27-4를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 325이고, 실측값은 325였다.
제4 단계
화합물 27-4(4.68g, 11.8mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(60mL)에 용해시키고, 0℃에서 수소화붕소나트륨(535mg, 14.2mmol)을 가하고, 반응액을 25℃에서 1시간 동안 교반하며, 온도를 0℃로 낮추고 물(100mL)을 적가한 다음, 에틸 아세테이트(100mL×1)를 가하고, 유기상을 포화 식염수(200mL×1)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트, 1/1 내지 1/2, V/V)로 분리하여 화합물 27-5를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 327이고, 실측값은 327이었다.
제5 단계
화합물 27-5(2.16g, 6.62mmol)를 다이옥세인(30mL)에 용해시키고, 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 16.6mL)을 적가하고, 반응액을 20℃에서 2시간 동안 교반하며, 반응액을 감압 농축한 후 20℃에서 디클로로메탄(5mL)을 가하고 10분 동안 교반하고 여과하며, 케이크를 수집하고 건조시켜 중간체 27-6의 염산염을 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 223이고, 실측값은 223이었다.
제6 단계
화합물 4-5(100mg, 163μmol)를 디메틸설폭사이드(3mL)에 용해시키고, 27-6의 염산염(43.5mg, 196μmol)과 트리에틸아민(68.1μL, 490μmol)을 가하고, 90℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 온도를 실온으로 낮추고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Xtimate C18 150mm×25mm×5μm, 이동상: 0.05%의 염산 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 5% 내지 35%, 10분)로 분리하고 정제하고, 다음으로 분취용 SFC(분리 컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD 250mm×30mm×10μm, 이동상: 초임계 CO2-0.1% 암모니아수의 에탄올 용액; 구배: 0.1% 암모니아수의 에탄올 용액: 35% 내지 35%)로 분리하여 화합물 27을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.92 - 5.81 (m, 1H), 4.29 - 4.07 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.55 - 3.39 (m, 1H), 3.31 - 3.03 (m, 4H), 2.94 - 2.72 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.70 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 551이고, 실측값은 551이었다.
실시예 28
합성 경로:
제1 단계
화합물 28-1(10.0g, 49.9mmol)을 메탄올(100mL)에 용해시키고, 포름알데히드 수용액(20.3g, 250mmol, 순도: 37%), 나트륨 시아노수소화붕소(9.41g, 150mmol)와 아세트산(15.0g, 250mmol)을 가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(200mL)을 가하고, 디클로로메탄(200mL×3)으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(200mL×1)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100/1 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 28-2를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.27 - 4.13 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 1H), 2.77 - 2.69 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.24 (d, J=6.8 Hz, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 215이고, 실측값은 215였다.
제2 단계
화합물 28-2(6.00g, 28.0mmol)를 다이옥세인(50mL)에 용해시키고, 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 20.0mL)을 적가하고, 반응액을 25℃에서 12시간 동안 교반하며, 반응액을 감압 농축하여 조질의 화합물 28-3의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.89 - 3.74 (m, 3H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.31 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H).
제3 단계
화합물 28-3의 염산염(2.65g, 14.1mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(4.77g, 47.1mmol)과 화합물 7-2(3.5g, 9.43mmol)를 적가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100/1 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 28-4를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 347이고, 실측값은 347이었다.
제4 단계
화합물 28-4(500mg, 1.44mmol)를 디클로로메탄(15mL)에 용해시키고, 화합물 1-3(525mg, 1.73mmol), 4-디메틸아미노피리딘(17.6mg, 144μmol) 및 트리에틸아민(438mg, 4.33mmol)을 가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(50mL)을 가하고, 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(50mL×1)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 100/1 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 28-5를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 613이고, 실측값은 613이었다.
제5 단계
화합물 28-5(360mg, 523μmol)를 디메틸설폭사이드(10mL)에 용해시키고, 14-10(194mg, 784μmol)과 트리에틸아민(159mg, 1.57mmol)을 가하고, 90℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(50mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(50mL×5)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex C18 150×40mm×5μm; 이동상: 0.05%의 염산 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 5% 내지 35%, 10분)로 분리하고 정제하여 화합물 28의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.41 (s, 1H), 7.61 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.01 - 5.99 (m, 1H), 4.73 - 4.58 (m, 1H) 4.51 - 4.20 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.63 - 3.56 (m, 3H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.25 - 3.18 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.74 (d, J=7.2 Hz, 3H), 1.57 - 1.47 (m, 3H), 1.29 (s, 6H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 576이고, 실측값은 576이었다.
실시예 29
합성 경로:
제1 단계
화합물 29-1(10.0g, 49.9mmol)을 메탄올(100mL)에 용해시키고, 포름알데히드 수용액(20.3g, 250mmol, 순도: 37%), 나트륨 시아노수소화붕소(9.41g, 150mmol)와 아세트산(15.0g, 250mmol)을 가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(300mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(200mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(100mL×3)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 1/0 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 29-2를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.21 - 4.18 (m, 1H), 3.82 - 3.79 (m, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 1H), 2.74 - 2.70 (m, 1H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.29 (d, J=7.2 Hz, 3H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 215이고, 실측값은 215였다.
제2 단계
화합물 29-2(7.25g, 33.8mmol)를 다이옥세인(50mL)에 용해시키고, 염화수소 다이옥세인 용액(4M, 67.6mL)을 적가하고, 반응액을 25℃에서 12시간 동안 교반하며, 반응액을 감압 농축하여 조질의 화합물 29-3의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.82 - 3.73 (m, 3H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.31 (m, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.47 (d, J=7.2 Hz, 3H).
제3 단계
화합물 29-3의 염산염(811mg, 5.39mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.64g, 16.2mmol)과 화합물 7-2(1.00g, 2.69mmol)를 적가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 20/1 내지 1/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 29-4를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 347이고, 실측값은 347이었다.
제4 단계
화합물 29-4(254mg, 733μmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 화합물 1-3(333mg, 1.10mmol), 4-디메틸아미노피리딘(8.96mg, 73.3μmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(284mg, 2.20mmol)을 가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(50mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(40mL×5)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(100mL×2)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올, 1/0 내지 10/1, V/V)로 분리하고 정제하여 화합물 29-5를 수득하였다. MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 613이고, 실측값은 613이었다.
제5 단계
화합물 29-5(154mg, 251μmol)를 디메틸설폭사이드(5mL)에 용해시키고, 14-10(93.2mg, 377μmol)과 트리에틸아민(76.3mg, 754μmol)을 가하고, 90℃에서 12시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 반응액에 물(50mL)을 가하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 포화 식염수(50mL×5)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 감압 농축하며, 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Xtimate C18 150×40mm×5μm, 이동상: 0.05%의 염산 수용액-아세토니트릴; 구배: 아세토니트릴 5% 내지 30%, 10분)로 분리하고 정제하여 화합물 29의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.40 (s, 1H), 7.61 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.01 - 5.99 (m, 1H), 4.93 - 4.86 (m, 1H) 4.68 - 4.22 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.62 - 3.55 (m, 4H), 3.23 - 3.19 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.74 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.57 - 1.48 (m, 3H), 1.29 (s, 6H). MS-ESI 계산값은 [M+H]+ 576이고, 실측값은 576이었다.
생물학적 활성:
실험예 1: KRAS(G12C) 및 SOS1의 결합 실험
실험 원리:
소분자 화합물은 SOS1의 촉매 부위에 결합하여 SOS1과 KRAS(G12C)의 결합을 억제한다. 형광 표지된 SOS1 단백질과 형광 표지된 KRAS(G12C) 단백질의 결합이 억제되면 방출되는 형광이 변화된다. SOS1과 KRAS(G12C)의 결합을 방지하는 소분자의 능력은 형광 변화를 검출하여 시험할 수 있다. 균질 시간 분해 형광(HTRF)을 사용하고 시험과 결합하여 SOS1과 KRAS(G12C)의 상호 결합을 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 검출한다.
실험 재료:
KRAS(G12C) 단백질은 Wuhan AtaGenix Biotechnology Co., Ltd.에서 발현하고 정제하고, SOS1 교환 도민(564-1049) 단백질(인간 재조합)은 Cytoskeleton에서 구입하고, Mab Anti 6HIS-XL665 및 Mab Anti GST-Eμ 크립테이트는 Cisbio에서 구입하였다. 다기능 마이크로플레이트 판독기 Nivo5는 PerkinElmer에서 구입하였다.
실험 방법:
1X 완충액의 조제(사용할 때 조제): Hepes: 5mM; NaCl: 150mM; EDTA:10mM; Igepal: 0.0025%, KF: 100mM; DTT:1mM; BSA: 005%;
다중 채널 피펫을 사용하여 시험 화합물을 DMSO로 8번째 농도까지 5배 희석시키고, 즉 1mM에서 0.064μM로 희석시켰다.
시험 화합물을 1X 완충액으로 DMSO가 2%인 작업 용액으로 희석시키고, 상응한 웰에 5μL/웰을 가하고, 상응한 농도 구배는 20μM 내지 0.00128nM이고, 이중 복합 웰 실험을 설치하였다. 1000rpm으로 1분 동안 원심분리하였다.
1X 완충액으로 KRAS(G12C)(200nM) 및 Mab Anti GST-Eμ 크립테이트(1ng/μL)의 혼합 작업 용액을 조제하고, 상기 혼합 작업 용액을 25℃에서 5분 동안 배양하고, 상응한 웰에 2.5μL/웰을 가하였다.
1X 완충액으로 SOS1(80nM) 및 Mab Anti 6HIS-XL665(8g/μL)의 혼합 작업 용액을 조제하고, 상응한 웰에 2.5μL/웰을 가하고, 블랭크 웰에 2.5μL의 Mab Anti 6HIS-XL665(8g/μL) 희석액을 가하고, 이때 화합물의 최종 농도 구배는 10μM에서 0.64nM까지 희석되는 것이고, KRAS(G12C)(500nM), MAb Anti GST-Eu 크립테이트(0.25ng/μL), SOS1(20nM), Mab Anti 6HIS-XL665(2g/μL)이며, 반응계를 25℃에서 60분 동안 반응하도록 방치하였다. 반응이 종료된 후 다중 라벨 분석기를 사용하여 HTRF를 판독하였다.
데이터 분석:
방정식 (Sample-Min)/(Max-Min)×100%를 사용하여 원시 데이터를 억제율로 환산하면 IC50 값은 4개 매개변수를 통해 곡선 피팅을 수행하여 수득될 수 있다(GraphPad Prism에서 log(inhibitor) vs. response -- Variable slope모델에 의해 수득). 표 1은 KRAS(G12C) 및 SOS1 결합에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성을 제공한다.
표 1 KRAS(G12C) 및 SOS1 결합에 대한 본 발명의 화합물의 IC 50 값 시험 결과
실험 결론: 본 발명의 화합물은 KRAS(G12C) 및 SOS1의 결합에 대해 유의한 억제 효과를 갖는다.
실험예 2: H358 세포의 3D 증식 억제 활성 시험
실험 원리:
KRAS(G12C) 돌연변이된 H358 세포에서 KRAS 신호 경로가 비정상적으로 활성화된다. 소분자 SOS1 억제제는 SOS1과 RAS 단백질의 결합을 억제하는 것을 통해 GEF 활성을 감소시키며 활성화 상태인 RAS-GTP의 비율을 감소시킨다. RAS 다운스트림의 MEK/ERK 경로의 인산화 수준을 더 한층 하향 조절하여 세포 증식을 억제하는 효과를 달성한다. 3D 공간에서 소분자와 H358 세포를 공동 배양한 다음, 세포 판독값으로 H358 세포에 대한 SOS1 억제제의 증식 억제 활성을 간접적으로 반영한다.
실험 재료:
RPMI1640 배지, 소 태아 혈청, 페니실린/스트렙토마이신 항생제는 Wisent회사에서 구입하고, 저융점 아가로스는 Sigma에서 구입하였다. 알라마르 블루(Almar blue) 시약은 Invitrogen에서 구입하였다. NCI-H358 세포주는 Nanjing Cobioer Biosciences Co., Ltd에서 구입하였다. Nivo 다중 모드 마이크로플레이트 리더(PerkinElmer).
실험 방법:
H358 세포를 96웰 U자형 플레이트에 접종하고, 먼저 저융점 아가로스를 2%의 모액으로 조제하고, 사용 시 먼저 아가로스 모액을 전자레인지에 가열하여 완전히 녹인 후, 42℃의 수조에 넣어 아가로스를 액체 상태로 유지하였다. 혈청이 함유된 배지에 겔을 가하여 겔 농도가 0.6%인 하단층 겔을 만든 후, 96웰 U자형 플레이트에 웰당 50μL씩 도말하였다. 하단층 겔이 굳은 후, 세포를 함유한 배지에 2% 겔을 가하여 겔 농도가 0.4%인 세포를 함유한 상단층 겔을 조제하고, 세포 밀도는 4×104세포/ml이며, 하단층 겔로 도말된 96웰 U자형 플레이트에 웰당 75μL를 가하고, 세포밀도는 웰당 3000개였다. 상단층 겔이 굳은 후 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에 넣어 밤새 배양하였다.
화합물을 가한 당일, 세포가 도말된 96웰 U자형 플레이트에 85μL의 액체 배지를 가하였다. 다중 채널 피펫을 사용하여 시험 화합물을 9번째 농도까지 3배 희석시키고, 즉 6mM에서 0.9μM까지 희석시키고 이중 복합 웰 실험을 설치하였다. 중간 플레이트에 97μL의 배지를 가한 다음, 상응한 위치에 따라 웰당 2.5μL의 구배 희석된 화합물을 중간 플레이트에 옮기고, 균일하게 혼합한 후 웰당 40μL를 세포 플레이트로 옮겼다. 세포 플레이트로 옮긴 화합물의 농도 범위는 30μM 내지 4.5nM였다. 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에 넣어 7일 동안 배양하고, 8일째에 다중 채널 피펫을 사용하여 시험 화합물을 9번째 농도까지 3배 희석시키고, 즉 6mM에서 0.9μM까지 희석시키고, 이중 복합 웰 실험을 설치하였다. 중간 플레이트에 198μL의 배지를 가한 다음, 상응한 위치에 따라 웰당 2μL의 구배 희석된 화합물을 첫 번째 중간 플레이트에 옮긴 다음, 두 번째 중간 플레이트에 100μL의 배지를 가하고, 100μL의 균일하게 혼합된 첫 번째 중간 플레이트의 화합물을 가하고, 균일하게 혼합한 후 웰당 40μL를 세포 플레이트로 옮겼다. 세포 플레이트로 옮긴 화합물의 농도 범위는 30μM 내지 4.5nM였다. 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에 넣어 7일 동안 더 배양하였다. 화합물과 세포를 14일 동안 공동 배양한 후, 세포 플레이트에 웰당 20μL의 알라마르 블루 검출 시약을 가하고, 염료를 가한 플레이트를 수평 진탕기 위에 놓고 15분 동안 진탕한 다음, 발광 신호가 안정되도록 플레이트를 실온에서 5시간 동안 배양하였다. 다중 모드 마이크로플레이트 리더를 사용하여 판독하였다.
데이터 분석:
방정식 (Sample-Min)/(Max-Min)×100%를 사용하여 원시 데이터를 억제율로 환산하면 IC50 값은 4개 매개변수를 통해 곡선 피팅을 수행하여 수득될 수 있다(GraphPad Prism에서 log(inhibitor) vs. response -- Variable slope모델에 의해 수득).
실험 결론: 본 발명의 화합물은 3D 조건에서 H358 세포의 증식을 억제할 수 있다.
실험예 3: DLD-1 세포의 p-ERK 증식 억제 활성 시험
실험 재료:
DLD-1 세포는 Nanjing Cobioer Biosciences Co., Ltd에서 구입하고; 1640 배지는 Biological Industries에서 구입하고; 소 태아 혈청은 Biosera에서 구입하고; Advanced Phospho-ERK1/2(THR202/TYR204) 키트는 Cisbio에서 구입하였다.
표 2 Advanced Phospho-ERK1/2(THR202/TYR204) 키트 성분 목록
실험 방법:
DLD-1 세포를 투명한 96웰 세포 배양 플레이트에 접종하고, 웰당 80μL의 세포를 현탁시키고, 웰당 8,000개의 DLD-1 세포가 포함되며, 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에 넣고 37℃에서 밤새 배양하였다.
시험 화합물을 100% DMSO를 사용하여 2mM로 희석시켜 첫 번째 농도로 한 다음, 피펫을 사용하여 8번째 농도까지 5배 희석시키고, 즉 2mM에서 0.026μM으로 희석시켰다. 78μL의 세포 기아 배지에 2μL의 화합물을 가하고, 균일하게 혼합한 후, 20μL의 화합물 용액을 상응한 세포 플레이트 웰에 가하고, 세포 플레이트를 이산화탄소 인큐베이터에 다시 넣고 1시간 동안 계속하여 배양하며, 이때 화합물 농도는 10μM 내지 0.128nM이고, DMSO 농도는 0.5%이었다.
배양을 종료한 후, 세포 상청을 제거하고 웰당 50μL의 세포 용해액을 가하고, 실온에서 30분 동안 흔들면서 배양하였다.
검출 완충액을 사용하여 Phospho-ERK1/2 Eu 크립테이트 항체와 Phospho-ERK1/2 d2 항체를 20배 희석시켰다.
웰당 16μL의 세포 용해물 상청을 취하여 새로운 384 백색 마이크로 플레이트에 가한 다음, 2μL의 Phospho-ERK1/2 Eu 크립테이트 항체 희석액과 2μL의 Phospho-ERK1/2 d2 항체 희석액을 가하고, 상온에서 4시간 동안 배양하였다.
배양을 종료한 후, 다중 모드 마이크로플레이트 리더를 사용하여 HTRF excitation: 320nm, emission:615nm, 665nm을 판독하였다.
데이터 분석:
방정식 (Sample-Min)/(Max-Min)×%를 사용하여 원시 데이터를 억제율로 환산하면 IC50 값은 4개 매개변수를 통해 곡선 피팅을 수행하여 수득될 수 있다(GraphPad Prism에서 log(inhibitor) vs. response -- Variable slope모델에 의해 수득).
Max 웰: 양성 대조군 웰의 판독값은 1× 용해액이었다.
Min 웰: 음성 대조군 웰의 판독값은 0.5% DMSO 세포 웰 세포 용해액이었다.
표 3은 DLD-1 세포에서 p-ERK에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성을 제공한다.
표 3 DLD-1 세포의 p-ERK 증식에 대한 본 발명 화합물의 IC 50 값 시험 결과
실험 결론: 본 발명의 화합물은 DLD-1 세포의 p-ERK 증식에 대해 유의한 억제 효과를 갖는다.
실험예 4A: 화합물의 약동학 평가
실험 재료:
CD-1 마우스(수컷, 7 내지 9주령, Shanghai SLAC LABORATORY ANIMAL Co., Ltd)
실험 작업:
화합물을 정맥 주사 및 경구 투여 후의 설치류 약동학적 특성을 표준 프로토콜로 시험하고, 실험에서 후보 화합물은 맑은 용액으로 조제하여, 마우스에게 단일 정맥 주사 및 경구 투여하였다. 정맥 주사 및 경구 투여 용매는 10% 디메틸설폭사이드와 90%의 10% 하이드록시프로필사이클로덱스트린으로 조제된 혼합 용매였다. 해당 실험은 네 마리의 암컷 CD-1 마우스를 사용하고, 두 마리의 마우스에게 1mg/kg의 투여량으로 정맥 주사하고, 투여 후 0.033, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12h의 혈장 시료를 수집하고; 다른 두 마리의 마우스에게 2mg/kg의 투여량으로 경구 투여하고, 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 12h의 혈장 시료를 수집하며 4℃ 하에 3,200xg에서 10분 동안 교반하고, 상청을 분리하여 혈장 시료를 수득하고, 내부 표준물질이 포함된 메탄올 용액을 20배 체적으로 가하여 단백질을 침전시키고, 12,000xg에서 15분 동안 교반하고, 4℃에서 원심분리하여 50μL의 상청액을 취하여 96-웰 플레이트에 옮기고 2차 원심분리하고 상청을 취하여 주입하고, LC-MS/MS 분석법으로 혈장 약물 농도를 정량분석하며, 피크 농도(Cmax), 제거율(CL), 반감기(T1/2), 조직 분포(Vdss), 약물 시간 곡선 아래 면적(AUC0-last), 생체이용률(F) 등 약동학 매개변수를 계산하였다.
실험 결과는 표 4에 나타낸 바와 같다.
표 4 본 발명의 화합물의 약동학 시험 결과
실험 결론: 본 발명의 화합물은 양호한 경구 생체이용률, 경구 노출량, 반감기 및 제거율 등을 비롯한 양호한 약동학 특성을 갖는다.
실험예 4B: 화합물의 약동학 평가
실험 재료:
Balb/c 마우스(수컷, Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.)
실험 작업:
화합물을 정맥 주사 및 경구 투여 후의 설치류 약동학적 특성을 표준 프로토콜로 시험하고, 실험에서 후보 화합물은 맑은 용액으로 조제하여, 마우스에게 단일 정맥 주사 및 경구 투여하였다. 정맥 주사 및 경구 투여용 용매는 5% 디메틸설폭사이드, 5% 솔루톨 및 90% 물로 조제된 혼합 용매이다. 해당 실험은 네 마리의 수컷 Balb/c 마우스를 사용하고, 두 마리의 마우스에게 10mg/kg의 투여량으로 정맥 주사하고, 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12h의 혈장 시료를 수집하고; 다른 두 마리의 마우스에게 50mg/kg의 투여량으로 경구 위내 투여하고, 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24h의 혈장 시료를 수집하며, 혈액 시료를 채취하여 얼음 위에 놓고, 1시간 이내에 원심분리하여 혈장을 분리하였다(원심분리 조건: 6000g, 3분, 2 내지 8℃). 혈장 시료를 분석 전까지 -80℃인 냉동고에 보관하였다. LC-MS/MS 분석법으로 혈장 약물 농도를 정량분석하고, 피크 농도(Cmax), 제거율(CL), 반감기(T1/2), 조직 분포(Vdss), 약물 시간 곡선 아래 면적(AUC0-last), 생체이용률(F) 등 약동학 매개변수를 계산하였다.
실험 결과는 표 5에 나타낸 바와 같다.
표 5 본 발명의 화합물의 약동학 시험 결과
실험 결론: 본 발명의 화합물은 양호한 경구 생체이용률, 경구 노출량, 반감기 및 제거율 등을 비롯한 양호한 약동학 특성을 갖는다.
실험예 5: Miapaca2 누드 마우스 종양 이식 모델에서 화합물의 체내 약효 평가
세포 배양:
인간 췌장암 세포(Miapaca2)를 체외에 부착하여 단층으로 배양하며, 배양 조건은 DMEM 배지에 10% 소 태아 혈청을 가하고, 37°C, 5%CO2 인큐베이터에서 배양하는 것이다. 주 2회 내지 3회 트립신-EDTA를 사용하여 통상적인 소화 처리하고 계대배양하였다. 세포의 포화도가 80% 내지 90%이고 수량이 요구 사항에 도달하면 세포를 수집하고 계수하며 접종하였다.
실험 동물:
Balb/c 누드 마우스, 암컷, 6 내지 7주령, Shanghai SIPPR-BK Lab Animal Co., Ltd.에서 구입하였다.
모델 제조:
0.2mL(5×106개)의 Miapaca2 세포(마트리겔을 첨가, 체적비는 1:1)를 각 마우스의 오른쪽 등쪽에 피하 접종하고, 평균 종양 체적이 118mm3에 도달하였을 때 군별로 투여하기 시작하였다.
투여 요법은 표 6에 나타낸 바와 같다.
표 6. 실험 동물의 군 나누기 및 투여 요법
종양 측정 및 실험 지표:
종양의 직경을 주 2회 버니어 캘리퍼스로 측정하고, 종양의 체적을 입방 밀리미터 단위로 측정하며, 다음의 공식으로 계산하였다. V=0.5a×b2, 여기서 a와 b는 각각 종양의 장경과 단경이다. 시험 화합물의 종양 억제 효능은 TGI(%)로 평가하였다. TGI(%)는 종양 성장 억제율을 나타낸다. TGI(%)=[(1-(어느 한 처리군의 투여 종료 시 평균 종양 체적-해당 처리군의 투여 시작 시 평균 종양 체적)/(용매 대조군의 치료 종료 시 평균 종양 체적-용매 대조군의 치료 시작 시 평균 종양 체적]×100%.
실험 결과는 표 7에 나타낸 바와 같다.
표 7 Miapaca2 누드 마우스 종양 이식 모델에서 본 발명의 화합물의 항종양 효능 평가
(투여 후 22일째의 종양 부피를 기준으로 계산)
실험 결론: Miapaca2 누드 마우스 이식 종양 모델에서 본 발명의 화합물과 AMG-510의 병용 요법은 우수한 종양 억제 효과를 나타내었다.

Claims (31)

  1. 식(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    ,
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴에서 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C3-12사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴 및 5원 내지 10원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Ra에 의해 임의로 치환되고;
    또는, R1, R2는 이들에 연결된 질소 원자와 함께 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Rb에 의해 임의로 치환되며;
    R3은 H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노에서 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rc에 의해 임의로 치환되고;
    R4는 H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, -C(=O)-O-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬 및 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬에서 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, -C(=O)-O-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬 및 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rc에 의해 임의로 치환되고;
    R5는 H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노에서 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시 및 C1-6알킬아미노는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rc에 의해 임의로 치환되고;
    또는, R4, R5는 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 을 형성하고, 여기서 는 1, 2, 3 또는 4개의 Rd에 의해 임의로 치환되며;
    T1은 CR6 및 N에서 선택되고;
    R6은 -OCH3, -CN 및 -S(=O)2-CH3에서 선택되고;
    Ra는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, =O, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, -C(=O)-O-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C6-10아릴 및 -O-5원 내지10원 헤테로아릴에서 선택되며, 여기서 상기C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, -C(=O)-O-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C6-10아릴 및 -O-5원 내지10원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R에 의해 임의로 치환되고;
    Rb는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, =O, C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, -C(=O)-O-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C6-10아릴 및 -O-5원 내지10원 헤테로아릴에서 선택되며, 여기서 상기 C1-6알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬아미노, -C(=O)-O-C1-6알킬, C3-10사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, C6-10아릴, 5원 내지 10원 헤테로아릴, -O-C6-10아릴 및 -O-5원 내지10원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R에 의해 임의로 치환되고;
    Rc는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, -COOH, =O, -C(=O)H, -C(=O)-NH2, C1-3알킬, C1-3알콕시 및 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서 선택되며, 여기서 상기 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R에 의해 임의로 치환되고;
    Rd는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, -COOH, =O, -C(=O)H, -C(=O)-NH2 및 C1-3알킬에서 선택되고,
    R은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, -COOH, =O, -C(=O)H, -C(=O)-NH2 및 C1-3알킬에서 선택되며;
    상기 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로아릴 및 -O-5원 내지 10원 헤테로아릴에서, “헤테로”는 1, 2, 3 또는 4개의 각각 독립적으로 -O-, -NH-, -S- 및 -N-에서 선택되는 헤테로 원자 또는 헤테로 원자단을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 식(Ⅱ-1)으로 표시되는 구조를 가지고,

    상기 식에서, T1, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제1항에 정의된 바와 같고;
    “*”를 가진 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 단일 거울상 이성질체 형태 또는 하나의 거울상 이성질체가 풍부한 형태로 존재하는 카이랄 탄소 원자인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R은 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 =O에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Rb는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, =O, C1-3알킬, C1-3알킬아미노 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬에서 선택되며, 여기서 상기 C1-3알킬, C1-3알킬아미노 및 3원 내지 6원 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R에 의해 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    Rb는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, NH2, -CH3, -CH2-CH3, 및 에서 선택되며, 여기서 상기 -CH3, -CH2-CH3, 및 는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R에 의해 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    Rb는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, NH2, -CH3, -CH2-CH3, , , 및 에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Rc는 각각 독립적으로 F, Cl, Br, -OH, -OCH3 및 에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Rd는 각각 독립적으로 F, Cl 및 Br에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3은 H, F, Cl, Br 및 -NH2에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R4는 H, F, Cl, Br, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 및 -CH2CH(CH3)2에서 선택되며, 여기서 상기 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 및 -CH2CH(CH3)2는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rc에 의해 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제10항에 있어서,
    R4는 H, F, Cl, Br, -CN, , , , 및 에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제11항에 있어서,
    R4는 H, F, Cl, Br, -CN, , , , , 및 에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R5는 H, F, Cl, Br 및 -CH3에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1, R2는 이들에 연결된 질소 원자와 함께 5원 내지 11원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 5원 내지 11원 헤테로사이클로알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 Rb에 의해 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제14항에 있어서,
    구조 단위 는 , , , , , , , 및 에서 선택되며, 여기서 상기 , , , , , , , 및 는 각각 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개의 Rb에 의해 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제15항에 있어서,
    구조 단위 는 , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제6항 또는 제16항에 있어서,
    구조 단위 는 , , , , , , , , , , , , , , 및 에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    구조 단위 는 에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제18항에 있어서,
    구조 단위 는 에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 식(Ⅱ-2) 또는 식(Ⅱ-3)으로 표시되는 구조를 가지고,
    또는 ,
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제1항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 화합물은 식(I-2)으로 표시되는 구조를 가지고,
    ,
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제20항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 화합물은 식(I-3)으로 표시되는 구조를 가지고,
    ,
    상기 식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 제21항에 정의된 바와 같으며;
    “*”를 가진 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 단일 거울상 이성질체 형태 또는 하나의 거울상 이성질체가 풍부한 형태로 존재하는 카이랄 탄소 원자인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 식(I-4), 식(I-5), 식(I-6) 또는 식(Ⅲ-1)으로 표시되는 구조를 가지고,
    , ,
    또는 ,
    상기 식에서,
    T와 V는 각각 독립적으로 CH2, NH 및 O에서 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3 및 4에서 선택되고;
    n, p, q, r 및 s는 각각 독립적으로 0, 1 및 2에서 선택되고;
    또한 p+q≤3이며;
    W는 NH, -CH2-CH2- 및 -O-CH2-에서 선택되고;
    Y는 N 및 CH에서 선택되고;
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -OH, -NH2, -CN, =O 및 C1-3알킬에서 선택되고;
    또는, R7, R8은 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 C3-4사이클로알킬을 형성하며;
    R3, R4, R5 및 Rb는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제23항에 있어서,
    R7 및 R8은 각각 독립적으로 H 및 CH3에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제23항에 있어서,
    R7, R8은 이들에 연결된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제23항에 있어서,
    상기 화합물은 식(I-7), 식(I-8), 식(I-9) 또는 식(Ⅲ-1A)으로 표시되는 구조를 가지고,
    , , 또는 ,
    상기 식에서, T, V, W, Y, m, n, p, q, r, s, R3, R4, R5, Rb, R7 및 R8은 제23항에 정의된 바와 같고;
    “*”를 가진 탄소 원자는 (R) 또는 (S) 단일 거울상 이성질체 형태 또는 하나의 거울상 이성질체가 풍부한 형태로 존재하는 카이랄 탄소 원자인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 화합물은 식(I-10), 식(I-11), 식(I-12) 또는 식(Ⅲ-2)으로 표시되는 구조를 가지고,
    , , 또는 ,
    상기 식에서, T, V, W, Y, m, n, p, q, r, s, R3, R4, R5 및 Rb, R7 및 R8은 제26항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 하기 식의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
  29. 제28항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 식인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
    , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용 가능한 염은 염산염인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. KRAS 돌연변이 고형 종양 질환을 치료하는 약물의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
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