CN101500573A - 用于糖尿病治疗或者预防的作为二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基环己烷 - Google Patents

用于糖尿病治疗或者预防的作为二肽基肽酶-ⅳ抑制剂的氨基环己烷 Download PDF

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CN101500573A CNA2006800176568A CN200680017656A CN101500573A CN 101500573 A CN101500573 A CN 101500573A CN A2006800176568 A CNA2006800176568 A CN A2006800176568A CN 200680017656 A CN200680017656 A CN 200680017656A CN 101500573 A CN101500573 A CN 101500573A
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Abstract

本发明涉及新颖的作为二肽基肽酶－IV酶抑制剂(“DPP－IV抑制剂”)并且可以用于涉及二肽基肽酶－IV酶的疾病的治疗或者预防中的取代氨基环己烷，所述涉及二肽基肽酶－IV酶的疾病例如是糖尿病，并且特别是2型糖尿病。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在涉及二肽基肽酶－IV酶的疾病的预防或者治疗中的用途。

Description

用于糖尿病治疗或者预防的作为二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂的氨基环己烷
发明领域
本发明涉及新颖的作为二肽基肽酶-IV酶抑制剂(“DPP-IV抑制剂”)并且可以用于涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病的治疗或者预防中的取代氨基环己烷，所述涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病例如是糖尿病，并且特别是2型糖尿病。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病的预防或者治疗中的用途。
发明背景
糖尿病是指由多种病因因素导致的疾病过程，并且其特征在于，在禁食状态下或者在口服葡萄糖耐量试验期间给药葡萄糖之后，血浆葡萄糖水平升高或者血糖过多。持续或者无控的高血糖症与升高和过早的发病和致死相关。通常，异常的葡萄糖体内平衡与脂类、脂蛋白和脱脂蛋白代谢的变化以及其它新陈代谢和血液动力学疾病有着直接或者间接的联系。
因此，患有2型糖尿病的患者具有特别高的大血管和微血管并发症风险，包括冠心病、中风、末梢血管病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，葡萄糖体内平衡、脂类代谢和高血压的治疗学控制在糖尿病的临床管理和治疗中是至关重要的。
通常有两种公认的糖尿病形式。在I型糖尿病或者胰岛素-依赖型糖尿病(IDDM)中，患者产生很少或者不产生胰岛素，而胰岛素是用于调节葡萄糖的激素。在2型糖尿病或者非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中，患者通常具有与非糖尿病对象相同或者甚至更高的血浆胰岛素水平；然而，这些患者对主要的胰岛素敏感组织中的葡萄糖和脂类代谢产生刺激作用的胰岛素具有发展的抗性，所述胰岛素敏感组织为肌肉、肝和脂肪组织，而胰岛素水平虽然升高，但是不足以克服这种显著的胰岛素抗性。
胰岛素受体数目减少并不是引起胰岛素抗性的主要原因，主要原因是胰岛素后受体的结合缺陷，关于这一点尚未得到完全了解。这种对胰岛素响应的抗性导致肌肉中葡萄糖吸收、氧化和贮存的胰岛素活化不足，并且导致脂肪组织中脂解作用和肝脏中葡萄糖的形成和分泌的胰岛素抑制不足。
已经认识到，多年来基本没有发生改变的可以用于2型糖尿病的疗法存在局限性。虽然体育活动和饮食中卡路里的降低将显著改善糖尿病状况，但是对这种治疗的顺应性很差，这是因为长期建立的生活方式和过量的能量消耗，特别是含有高量的饱和脂肪的食物。通过给药刺激胰腺β细胞分泌更多胰岛素的磺酰脲(例如甲苯磺丁脲和格列甲嗪)或者美格列奈和/或通过注射胰岛素升高血浆胰岛素水平，当磺酰脲或者美格列奈变得无效时，会导致胰岛素浓度高至足以刺激所述胰岛素抵抗组织。然而，危险性的低血浆葡萄糖水平会由给药胰岛素或者胰岛素促泌剂(磺酰脲或者美格列奈)引起，和由更高血浆胰岛素水平引起的升高的胰岛素抵抗水平可能存在。双胍类药物升高胰岛素敏感性，从而对高血糖症有一些改善。然而，两种双胍，苯乙双胍和二甲双胍可以诱发乳酸性酸中毒和恶心/腹泻。相对于苯乙双胍，二甲双胍具有较低的副作用，因此通常被广泛作为治疗2型糖尿病的处方。
格列酮类药物(即5-苄基噻唑烷-2，4-二酮)是新近描述的一类具有改善多种2型糖尿病症状的潜在性的化合物。这些试剂显著地增强数种2型糖尿病动物模型中肌肉、肝脏和脂肪组织中的胰岛素敏感性，从而部分或者完全使得升高的血浆葡萄糖水平恢复正常，不会发生低血糖。当前市售的格列酮是过氧化物酶体增殖物活化受体，主要是PPAR-γ亚型(PPAR)的激动剂。通常认为，PPAR-γ激动作用主要负责改善在用格列酮治疗时观察到的胰岛素敏感性。正在试验用于治疗2型糖尿病的较新PPAR激动剂是α、γ或者δ亚型或者这些亚型的组合的激动剂，并且在许多情况下在化学上不同于格列酮(即，它们不是噻唑烷二酮)。使用一些格列酮，比如曲格列酮时，已经产生了严重的副作用(例如肝毒性)。
治疗这些疾病的其它方法仍在研究之中。最近已经提出或者仍在开发的新颖生物化学方法包括用α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖)和蛋白质酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制剂进行治疗。
作为二肽基肽酶-IV(“DPP-IV”)酶抑制剂的化合物正在作为可用于治疗糖尿病，尤其是2型糖尿病的药物，同样在研究之中。参见例如WO 97/40832、WO 98/19998、U.S.专利No.5,939,560，Bioorg Med.Chem.Lett.，6：1163-1166(1996)；和Bioorg.Med.Chem.Lett.，6：2745-2748(1996)。用于2型糖尿病治疗中的DPP-IV抑制剂基于DPP-IV在体内可以轻易使比如肽-1(GLP-1)和胃抑制肽(GIP)的胰高血糖素失活的事实。GLP-1和GIP是肠促胰岛素，在消耗食物时产生。肠促胰岛素刺激胰岛素的形成。DPP-IV的抑制作用导致肠促胰岛素失活的降低，这反过来导致肠促胰岛素在通过胰腺刺激胰岛素形成中产生升高的有效性。因此，DPP-IV抑制作用导致升高的血清胰岛素水平。有利地，因为仅仅当食物被消耗时身体产生肠促胰岛素，所以预期DPP-IV抑制作用并不能在不适当的时间升高胰岛素水平，比如在两餐之间，其可以导致过低的血糖(低血糖症)。因此，预期DPP-IV的抑制作用能升高胰岛素，同时不存在升高低血糖症的风险，该风险是与胰岛素促泌剂的使用相关的危险副作用。
DPP-IV抑制剂还具有本文中所述的其它治疗学应用。迄今为止，并未对DPP-IV抑制剂进行广泛研究，特别是除糖尿病之外的应用。由此，需要新化合物，以发现改良的DPP-IV抑制剂可以用于治疗台疗糖尿病和潜在的其它疾病和状况。DPP-IV抑制剂用于治疗2型糖尿病的治疗学可能性在以下文献中进行了论述：DJ.Drucker，Exp.Opin.Invest.Drugs，12：87-100(2003)和K.Augustyns等人，Exp.Opin.Ther.Patents，13：499-510(2003)。
发明概述
本发明涉及新颖的作为二肽基肽酶-IV酶抑制剂(“DPP-IV抑制剂”)并且可以用于涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病的治疗或者预防中的取代氨基环己烷，所述涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病例如是糖尿病，并且特别是2型糖尿病。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病的预防或者台疗中的用途。
发明详述
本发明涉及可以用作二肽基肽酶-IV抑制剂的取代氨基环己烷。本发明化合物由结构式I表示：
Figure A200680017656D00121
或者其药学上可接受的盐；
其中n各自独立地为0、1、2或者3；
X选自：
和
Figure A200680017656D00123
Ar为未被取代的苯基或被1～5个R1取代基取代的苯基；
每个R1独立地选自
卤原子，
氰基，
羟基，
C1-6烷基，其未被取代或者被1～5个卤原子取代，
C1-6烷氧基，其未被取代或者被1～5个卤原子取代，
羧基，
C1-6烷氧基羰基，
氨基，
NHR2，
NR2R2，
NHSO2R2，
NR2SO2R2，
NHCOR2，
NR2COR2，
NHCO2R2，
NR2CO2R2，
SO2R2，
SO2NH2，
SO2NHR2，和
SO2NR2R2；
每个R2独立地为C1-6烷基，其未被取代或者被1～5个独立地选自卤原子、CO2H和C1-6烷氧基羰基的取代基取代；
R3选自
氢，
羟基，
卤原子，
氰基，
CO2H，
NR4R5，
CONR4R5，
CH2CONR4R5，
OCONR4R5，
SO2NR4R5，
SO2R6，
NR7SO2R6，
NR7CONR4R5，
NR7COR6，
NR7CO2R6，
1H-四唑-5-基，
C1-6烷氧基羰基，
未被取代或者被羟基或1～5个卤原子取代的C1-6烷基，
未被取代或者被羟基或1～5个卤原子取代的C1-6烷氧基，
C1-6烷硫基，
C1-6烷基磺酰基，和
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未被取代或者被1～3个独立地选自卤原子、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被1～5个卤原子取代；
其中(CH2)n中的任何单个亚甲基(CH2)碳原子未被取代或者被1或2个独立地选自卤原子、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被1～5个卤原子取代；
R4和R5各自独立地选自
氢，
(CH2)n-苯基，
(CH2)n-C3-6环烷基，和
C1-6烷基，其中烷基未被取代或者被1～5个独立地选自卤原子和羟基的取代基取代，并且其中苯基和环烷基未被取代或者被1～5个独立地选自卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被1～5个卤原子取代；
或者R4和R5连同它们连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，并且其中所述杂环未被取代或者被1～3个独立地选自卤原子、羟基、C1-6烷基和和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被1～5个卤原子取代；
每个R6独立地为C1-6烷基，其中烷基未被取代或者被1～5个独立地选自卤原子和羟基的取代基取代；和
R7为氢或者R6。
在本发明化合物的一种实施方案中，R1各自独立地选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和三氟甲氧基。
在本发明化合物的第二实施方案中，提供了所示立体化学构型的结构式Ia和Ib的化合物，其在标记为*的两个立体属性的(stereogenic)环己烷碳原子处具有反式方向的Ar和NH2取代基：
其中Ar和X如上所述。
在本发明化合物该实施方案的第一类中，提供了所示绝对立体化学构型的结构式Ia化合物，其在标记为*的两个立体属性的环己烷碳原子处具有相反式方向的Ar和NH2取代基：
Figure A200680017656D00151
在本发明化合物的该实施方案的第二类中，提供了所示立体化学构型的结构式Ic和Id化合物，其在标记为*的三个立体属性的环己烷碳原子处具有反式方向的Ar和NH2取代基、顺式方向的Ar和X取代基和反式方向的NH2和X取代基：
Figure A200680017656D00152
在该类的亚类中，提供了所示绝对立体化学构型的结构式Ic化合物，其在标记为*的三个立体属性的环己烷碳原子处具有反式方向的Ar和NH2取代基、顺式方向的Ar和X取代基和反式方向的NH2和X取代基：
在该第二实施方案的第三类中，提供了所示立体化学构型的结构式Ie和If化合物，其在标记为*的三个立体属性的环己烷碳原子处具有反式方向的Ar和NH2取代基、顺式方向的Ar和X取代基和顺式方向的NH2和X取代基：
在该类的亚类中，提供了所示绝对立体化学构型的结构式Ie化合物，其在标记为*的三个立体属性的环己烷碳原子处具有反式方向的Ar和NH2取代基、顺式方向的Ar和X取代基和顺式方向的NH2和X取代基：
Figure A200680017656D00162
在本发明化合物的该亚类的小类中，提供了结构式Ig的化合物：
Figure A200680017656D00163
其中Ar和R3如上所述。
在本发明化合物的该亚类的另一小类中，提供了结构式Ih的化合物：
Figure A200680017656D00164
其中Ar和R3如上所述。
在式Ie化合物的类别中，R3选自
氢，
氰基，
CO2H，
1H-四唑-5-基，
C1-3烷氧基羰基，
CONR4R5，
CH2CONR4R5，
C1-3烷基，其中烷基未被取代或者被1～5个氟取代，
C1-3烷氧基，其中烷氧基未被取代或者被1～5个氟取代，和
C3-6环烷基，其中环烷基未被取代或者被1～3个独立地选自卤原子、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被1～5个卤原子取代。
可以用作二肽基肽酶-IV抑制剂的本发明化合物的非限制性实例是以下在三个立体属性的环己烷碳原子处具有所示绝对立体化学构型的结构：
Figure A200680017656D00171
Figure A200680017656D00181
Figure A200680017656D00191
及其药学上可接受的盐。
在本文中适用以下定义。“烷基”以及其它具有前缀“烷”的基团，比如烷氧基和烷酰基，除非对碳链进行了另外定义，是指可以为直链或者支链及其组合的碳链。烷基实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基等等。当碳原子的具体数目允许时，例如，C3-10时，术语烷基还包括环烷基基团，以及同环烷基结构相结合的直链或者支链烷基链的组合。当碳原子数目没有明确说明时，意指C1-6。
“环烷基”是烷基的子集，并且是指具有特定数目碳原子的饱和碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基等等。除非另有说明，环烷基基团通常是单环环烷基。除非另有说明，环烷基基团通常是饱和环烷基。
术语“烷氧基”是指指定碳原子数目(例如，C1-10烷氧基)或者在此范围内的任何数目[即，甲氧基(MeO-)、乙氧基、异丙氧基等等]的直链或者支链醇盐。
术语“烷硫基”是指指定碳原子数目(例如，C1-10烷硫基)或者在此范围内的任何数目[即，甲硫基(MeS-)、乙硫基、异丙硫基等等]的直链或者支链烷基硫化物。
术语“烷基氨基”是指指定碳原子数目(例如，C1-6烷基氨基)或者在此范围内的任何数目[即，甲基氨基、乙氨基、异丙氨基、叔丁氨基等等]的直链或者支链烷基胺。术语“烷基磺酰基”是指指定碳原子数目(例如，C1-6烷基磺酰基)或者在此范围内的任何数目[即，甲磺酰基(MeSO2-)、乙磺酰基、异丙基磺酰基等等]的直链或者支链烷基磺基。
术语“烷氧基羰基”是指指定碳原子数目(例如，C1-6烷氧基羰基)或者在此范围内的任何数目[即，甲氧基羰基(MeOCO-)、乙氧基羰基或者丁氧基羰基]的本发明羧酸衍生物的直链或者支链酯。
“芳基”是指含有碳环原子的单环或者多环芳环。优选的芳基是单环或者二环6-10元芳环系统。苯基和萘基是优选的芳基。最优选的芳基为苯基。
术语“杂环基”是指含有至少一个选自O、S和N的杂原子，进一步包括硫的氧化形式(即SO和SO2)的饱和或者不饱和非芳环系统。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、吗啉、1，4-二硫杂环己烷、哌嗪、哌啶、1，3-二氧杂环戊烷、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧杂硫杂环戊烷、二硫杂环戊烷、1，3-二氧杂环己烷、1，3-二硫杂环己烷、氧杂硫杂环己烷、硫代吗啉、吡咯烷酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、吡啶酮等等。
“杂芳基”是指含有至少一个选自O、S和N的环杂原子的芳香或者部分芳香杂环。杂芳基还包括稠合至其它种类的环上的杂芳基，所述其它种类的环比如芳基、环烷基和非芳香杂环。杂芳基的实例包括吡咯基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、吡啶基、2-氧代-(1H)-吡啶基(2-羟基-吡啶基)、噁唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、吡嗪基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、哒嗪基、吲唑基、异氮杂茚基、二氢苯并噻吩基、中氮茚基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、咔唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、喹喔啉基、嘌呤基、呋咱基、异苯并呋喃基(isobenzylfuranyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、异喹啉基、二苯并呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、[1，2，4-三唑并][4，3-a]吡啶基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、[1，2，4-三唑并][1，5-a]吡啶基、2-氧代-1，3-苯并噁唑基、4-氧代-3H-喹唑啉基、3-氧代-[1，2，4]-三唑并[4，3-a]-2H-吡啶基、5-氧代-[1，2，4]-4H-噁二唑基、2-氧代-[1，3，4]-3H-噁二唑基、2-氧代-1，3-二氢-2H-咪唑基、3-氧代-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑基等等。对于杂环基和杂芳基，包括含有3～15个原子的环状系统，其形成1～3个环。
“卤原子”是指氟、氯、溴和碘。通常优选氯和氟。当卤原子在烷基或者烷氧基上进行取代时，最优选氟(例如CF3O和CF3CH2O)。
本发明化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且由此可以以外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映体混合物和单一非对映异构体存在。特别是，在式Ia、Ib、Ic、Id、Ie和If中，本发明化合物具有标记为*的立体属性的碳原子不对称中心。取决于分子上多种取代基的本性，可以存在其它不对称中心。各个所述不对称中心将独立地形成两种光学异构体，意图将所有为混合物或者纯或部分纯化合物形式的可能光学异构体和非对映异构体包括在本发明范围内。本发明意图包括这些化合物的所有上述异构形式。
一些在此所述的化合物含有烯属双键，除非另有明确说明，是指包括E和Z几何异构体。一些在此所述的化合物可以作为互变异构体存在，伴随着一个或者双键的转移，其具有不同的氢连接点。例如，酮和它的烯醇形式为酮-烯醇互变异构体。单一互变异构体及其混合物都被包括在本发明化合物的范围内。
式I显示了不具有优选立体化学的化合物类别的结构。式Ia和Ib显示了在将NH2和Ar基团连接在环己烷环的立体属性的碳原子上的优选立体化学。式Ic、Id、Ie和If显示了在将NH2、Ar和X基团连接在相同环己烷环上的立体属性的碳原子上的优选立体化学。
如本领域技术人员所熟知，通过适当改变在此公开的方法，这些非对映异构体的独立合成或者它们的色谱分离可以得到实现。
它们的绝对立体化合物可以通过晶体产品或者衍生化晶体中间体的X-射线晶体衍射法进行确定，如果必要，使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂对其进行衍生化。
如果期望，可以对化合物的外消旋混合物进行分离，从而使得单个对映异构体得到分离。所述分离可以通过本领域熟知的方法进行，比如，使化合物的外消旋混合物与光学异构纯化合物偶联，从而形成非对映体混合物，随后通过标准方法，比如分级结晶或者色谱分离法分离单个非对映异构体。所述偶联反应通常使用光学异构纯的酸或者碱形成盐。然后，通过裂解加入的手性残基，可以将非对映衍生物转化成纯对映异构体。化合物的外消旋混合物还可以通过利用手性固定相的色谱法直接进行分离，该方法是本领域熟知的方法。
另外地，化合物的任何对映异构体可以通过使用异构构型的光学纯原料或者试剂，通过本领域熟知的方法进行立体选择性合成得到。
应当理解，在本文中使用的有关结构式I化合物还意指包括药学上可接受的盐以及当用作释放化合物或者它们药学上可接受的盐的前体时或者在其它合成操作中使用的非药学上可接受的盐。
本发明化合物还可以以药学上可接受的盐的形式进行给药。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或者酸(包括无机或者有机碱和无机或者有机酸)制备得到的盐。包含在术语“药学上可接受的盐”的范围内的碱性化合物的盐是指通常通过使游离碱与适宜的有机或者无机酸反应进行制备的本发明化合物的无毒盐。本发明碱性化合物的代表性盐包括但不限于以下：醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、棒酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、依地酸盐、estolate、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐、己基间苯二甲酸盐、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、硫酸二甲酯、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺铵盐、油酸盐、乙二酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、多聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式醋酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其适宜的药学上可接受的盐包括但不限于由无机碱衍生得到的盐，包括铝、铵、钙、铜、三价铁、亚铁、锂、镁、三价锰、锰、钾、钠、锌盐等等。特别优选铵、钙、镁、钾和钠盐。由药学上可接受的有机无毒碱衍生得到的盐包括伯胺盐、仲胺盐、叔胺盐、环胺盐和阳离子交换树脂，比如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺和氨基丁三醇等等的盐。
并且，在羧酸(-COOH)或者醇基团存在于本发明化合物中的情形中，可以使用药学上可接受的羧酸衍生物的酯，比如甲酯、乙酯或者新戊酰氧基甲酯，或者醇的酰基衍生物，比如O-乙酰基、O-新戊酰基、O-苯甲酰基和O-氨酰基。其中还包括那些本领域中已知用作缓释或者前药制剂的用于改性溶解或者水解特性的酯和酰基基团。
溶剂化物，并且特别是结构式I化合物的水合物也被包括在本发明范围内。
例证性说明本发明的是在实施例和本文中公开的化合物的用途。
本发明化合物可用于在需要所述抑制的患者(比如哺乳动物)中抑制二肽基肽酶-IV酶的方法，包括给药有效量的化合物。本发明涉及在此公开的化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的用途。
除了灵长类动物，比如人类之外，可以根据本发明方法对多种其它哺乳动物进行治疗。例如，可以治疗哺乳动物，包括但不限于牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、豚鼠、大鼠或者其它牛、绵羊、马、犬、猫、啮齿动物或者海洋动物物种。然而，这一方法也可在其它物种中实践，例如禽类(例如，鸡)。
本发明还涉及制造用于抑制人类或者动物中二肽基肽酶-IV酶活性的药物的方法，包括联合本发明化合物与药学上可接受的载体或者稀释剂。更特别而言，本发明涉及结构式I的化合物在制造用于治疗选自哺乳动物高血糖症、2型糖尿病、肥胖病和脂类疾病的状况中的药物的用途，其中所述脂类疾病选自血脂病症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL。
在本发明方法中治疗的对象通常是期望抑制二肽基肽酶-IV酶活性的哺乳动物，优选人类，男性或者女性。术语“治疗有效量”是指将引起组织、系统、动物或者人类生物反应或者药物反应的目标化合物的量，该量由研究人员、兽医、医疗医生或者其他临床医生进行探索。
在此使用的术语“组合物”意指包括含有特定量的特定成分的产品，以及任何由指定量的指定成分组合直接或者间接得到的产品。涉及药物组合物的该术语意指包括含有活性成分和组成载体的惰性成分的产品，以及任何由组合、配合或者聚集任何两种或更多种成分、分解一种或多种成分、或者由一种或多种成分的其它类型反应或相互作用直接或者间接得到的产品。据此，本发明的药物组合物包括任何通过混合本发明化合物和药学上可接受的载体而制备的组合物。“药学上可接受的”意指载体、稀释剂或者赋形剂必须与其它制剂成分相容并且对其受者无害。
术语“给药”化合物应当理解为将本发明化合物或者本发明化合物的前药提供给需要治疗的个体。
根据本发明的化合物作为二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的应用可以通过本领域已知的方法得到证实。
抑制常数确定如下。利用一种连续的荧光测试法，采用底物Gly-Pro-AMC进行，该底物通过DPP-IV裂解释放出荧光AMC离去基团。
描述该反应的动力学参数如下：Km＝50μM；kcat＝75s-1；kcat/Km＝1.5×106M-1S-1。一般反应含有大约50pM酶，50μM Gly-Pro-AMC和缓冲液(100mM HEPES，pH7.5，0.1mg/ml BSA)，总反应量为100μ1。在96孔板中，使用360nm激发波长和460nm发射波长对AMC的释放进行连续监控。在这些条件下，在25℃下，在30分钟后产生大约0.8μM AMC。在这些研究中使用的酶是在杆状病毒表达系统(Bac-To-Bac，Gibco BRL)中形成的可溶性(跨膜结构域和胞浆突出端除外)人类蛋白。发现Gly-Pro-AMC和GLP-I水解的动力学常数与天然酶的文献值一致。为了测量化合物的分解常数，将抑制剂的DMSO溶液加入到含有酶和基质的反应中(最终DMSO浓度为1％)。所有试验都在室温下使用如上所述的标准反应进行。为了确定分解常数(Kj)，通过非线性回归将反应速率拟合为用于竞争性抑制的Michaelis-Mentoii方程。再现分解常数的误差一般小于2倍。
特别是，在上述测定中，以下实施例的化合物具有抑制二肽基肽酶-IV酶的活性，其IC50通常约小于1μM。所述结果表明了这些化合物具有用作二肽基肽酶-IV酶活性抑制剂的内在活性。
二肽基肽酶-IV酶(DPP-IV)是与多种生物学功能存在联系的细胞表面蛋白。其具有广泛的组织分布(肠、肾、肝、胰腺、胎盘、胸腺、脾脏、上皮细胞、血管内皮、淋巴样和骨髓细胞、血清)和明显的组织与细胞类型表达水平。DPP-IV等同于T细胞活化标记物CD26，并且其可以在体外裂解多种免疫调节的、内分泌的和神经学的肽。这表明了这种肽酶在人类或者其它物种中多种疾病过程中的作用。
据此，目标化合物可以用于预防或者治疗以下疾病、病症和状况的方法中。
2型糖尿病和相关疾病：肠促胰岛素GLP-1和GIP在体内通过DPP-IV被迅速灭活得到了充分确认。用DPP-IV(-/-)缺乏小鼠进行的研究和初步临床试验表明DPP-IV抑制作用增加GLP-1和GIP的稳态浓度，导致改良的葡萄糖耐受性。照GLP-1和GIP进行类推，其它涉及葡萄糖调节的胰高血糖素家族肽同样可能通过DPP-IV(例如PACAP)被灭活。这些肽通过DPP-IV产生的失活还可能在葡萄糖的体内平衡中发挥作用。因此，本发明的DPP-IV抑制剂在II型糖尿病的治疗以及多种通常伴随II型糖尿病的状况的治疗和预防中具有用途，这些状况包括综合症X(亦称新陈代谢综合症)、反应性低血糖和糖尿病性血脂异常。以下讨论的肥胖病是另一种通常与响应本发明化合物处理的II型糖尿病一起发现的状况。
以下疾病、病症和状况与2型糖尿病相关，因此可以通过用本发明化合物进行处理得到治疗、控制或者在一些情形中得到预防：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐受性，(3)胰岛素抗性，(4)肥胖病，(5)脂类疾病，(6)血脂异常，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化症及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)过敏性肠综合征，(15)炎症性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，(16)其它炎性状况，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖病，(19)神经变性疾病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)综合症X，(24)卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合症)和其中胰岛素抵抗是组分的其它疾病。在综合症X，亦称新陈代谢综合症中，认为肥胖促进胰岛素抗性、糖尿病、血脂异常、高血压并且增加新血管疾病的风险。因此，DPP-IV抑制剂还可以用于治疗与该症状相关的高血压。
肥胖病：DPP-IV抑制剂可以用于治疗肥胖病。这基于GLP-1和GLP-2对食物摄入和胃排空的抑制作用的发现。外源性给药人体GLP-1能显著地降低食物摄取并且减慢胃排空(Am.J.Physiol..277：R910-R916(1999))。在大鼠和鼠中ICV给药GLP-1也对食物摄取具有深远的影响(Nature Medicine，2：1254-1258(1996))。在GLP-1R(-/-)小鼠中并未发现这种喂食的抑制作用，表明这些影响通过大脑GLP-1受体介导。与GLP-1类似，GLP-2也很可能由DPP-IV调节。GLP-2的ICV给药同样抑制食物摄取，这类似于使用GLP-1观察到的作用(Nature Medicine，6：802-807(2000))。此外，使用DPP-IV缺失小鼠的研究表明这些动物对食物诱发的肥胖病和相关的疾病(例如，高胰岛素血症)具有抗性。
心血管疾病：已经表明，当在急性心肌梗塞后给药患者时，GLP-1是有益的，其导致改善的左心室功能和初期血管成形术后降低的致死率(Circulation，109：962-965(2004))。GLP-1给药还可以用于治疗患有扩张性心肌病和具有缺血诱发的左心室功能障碍的狗的左心室心脏收缩功能障碍，由此可以证实其可以用于治疗患有心力衰竭的患者(US2004/0097411)。期望DPP-IV通过它们稳定内源性GLP-1的能力表现出类似的作用。
生长激素不足：DPP-IV抑制作用可以用于治疗生长激素缺乏，这基于生长激素释放因子(GRF)，一种刺激生长激素从垂体前叶中释放的肽，在体内被DPP-IV酶裂解的假设(WO 00/56297)。以下数据提供了GRF是内源性基质的证据：(1)GRF在体外被有效裂解，从而产生非活性产品GRF[3-44](BBA1122：147-153(1992))；(2)GRF在血浆中迅速被降解成GRF[3-44]；这可以通过DPP-IV抑制剂双质子A得到预防；和(3)GRF[3-44]被发现于人类GRF转基因的猪的血浆中(J.Clin.Invest.，83：1533-1540(1989))。由此，DPP-IV抑制剂可以用于已经考虑生长激素促泌剂的适应症的相同范围内。
肠损伤：使用DPP-IV抑制剂处理肠损伤的可能性，由表明胰高血糖素样肽-2(GLP-2)(DPP-IV的可能内源性基质)可以对肠上皮显示出营养作用的研究结果提出(Regulatory Peptides，90：27-32(2000))。GLP-2的给药导致啮齿类动物中产生升高的小肠质量和在患有结肠炎和肠炎的啮齿类模型中产生减弱的肠损伤。
免疫抑制作用：DPP-IV抑制作用可以用于调节免疫反应，这基于涉及DPP-F/酶在T细胞活化和在趋化因子过程中的研究，以及DPP-IV抑制剂在体内疾病模型中的效力的基础上。已经表明，DPP-IV等同于活化免疫细胞的细胞表面标记物CD26。CD26的表达通过免疫细胞的分化和活化状态调节。一般认为，CD26在T细胞活化的体外模型中起共刺激分子的作用。多种趋化因子在倒数第二位含有脯氨酸，推测通过非特异性氨基肽酶防止降解。已经表明这些中的很多参与DPP-IV处理过程。在数种情形中(RANTES、LD78-β、MDC、嗜酸细胞活化趋化因子、SDF-1α)，裂解导致在化学活性物质运载剂和信号测定中产生改变的活性。在一些情形中，受体选择性也显示发生了改变(RANTES)。在体外细胞培养系统中已经鉴定了多种趋化因子的多N-末端截断的形式，包括预期的DPP-IV水解产品。
在移植和关节炎的动物模型中，DPP-IV抑制剂已经被证实是有效的免疫抑制剂。异丙二苯哌啶(Pro-Pro-二苯基-磷酸盐)，一种不可逆的DPP-IV抑制剂，对7-14日大的大鼠表明具有双重心脏移植存活率(Transplantation，63：1495-1500(1997))。DPP-IV抑制剂已经在胶原蛋白和烷基二胺诱发的鼠关节炎中进行测试，结果表明在该模型中，后足肿胀存在统计学的减弱作用[Int.J.Immunopharmacology，19：15-24(1997)和Immunopharmacology，40：21-26(1998)]。DPP-IV在多种自身免疫疾病中被正调节，所述疾病包括风湿性关节炎、多发性脑硬化、格雷夫斯氏病和桥本氏甲状腺炎(Immunology Today，20：367-375(1999))。
HIV感染：DPP-IV抑制作用可以用于治疗或者预防HIV感染或者AIDS，因为多种抑制HIV进入细胞的趋化因子都是潜在的DPP-IV基质(Immunology Today 20：367-375(1999))。在SDF-1 α的情形中，裂解降低抗病毒活性(PNAS，95：6331-6(1998))。由此，通过抑制DPP-IV而产生的SDF-1 α稳定作用预期可以降低HIV传染性。
造血作用：DPP-IV作用可以用于治疗或者预防造血作用，因为DPP-IV可能与血细胞生成相关。DPP-IV抑制剂，Val-Boro-Pro，在环磷酰胺诱发的中性白细胞减少鼠模型中刺激造血作用(WO 99/56753)。
神经元疾病：DPP-IV抑制作用可以用于治疗或者预防多种神经元或者精神疾病，因为许多涉及多种神经元过程的肽都在体外被DPP-IV裂解。由此，DPP-IV抑制剂在神经元疾病的治疗中可能具有治疗学益处。内吗啡肽-2、β-酪朊吗啡肽和P物质都被证实是DPP-IV的体外基质。在所有情形中，体外裂解都高度有效，kcat/Km约为106M-1S-1或者更高。在大鼠止痛的电击跳跃试验模型中，DPP-IV抑制剂表现出独立于外源性内吗啡肽-2的显著作用(Brain Research.815：278-286(1999))。DPP-IV抑制剂的神经保护和神经再生性作用同样被这些抑制剂的保护运动神经元避免发生兴奋神经毒性死亡的能力、当与MPTP同时给药时保护纹状体对多巴胺能神经元的支配能力、和在MPTP治疗之后以治疗学方式给予时促进纹状体神经分布密度恢复的能力得到证实[参见Yong-Q.Wu，等人，＂Neuroprotective Effects of Inhibitors of DipeptidylPeptidase-IV In Vitro and In Vivo，＂Int.Conf.Qn DipeptidylAminopeptidases：Basic Science and Cliciual Applications，September26-29，2002(Berlin，Germany)]。
焦虑：天然缺乏DPP-IV的大鼠具有抗焦虑表型(WO 02/34243；Karl等人，Physiol.Behav.2003)。使用Porsolt和明/暗模型，DPP-IV缺乏鼠同样具有抗焦虑表型。由此，可以证实DPP-IV抑制剂可以用于治疗焦虑和相关病症。记忆力和认知：During等人(Nature Med.9：1173-1179(2003))证实，GLP-1激动剂在学习(被动逃避，Morris水迷宫)和神经元损伤(红藻氨酸盐诱发的神经元细胞程序死亡)模型中具有活性。该结果表明了GLP-1在学习和神经元保护中的生理学作用。预期由DPP-IV抑制剂产生的GLP-1稳定作用表现出类似的作用。
心肌梗塞：在急性心肌梗塞之后给药至患者时，GLP-1已经被证实具有有益作用(Circulation，109：962-965(2004))。期望DPP-IV通过它们稳定内源性GLP-1的能力表现出类似的作用。
肿瘤侵入和转移：DPP-IV抑制作用可以用于治疗或者预防肿瘤侵入和转移，因为在正常细胞向恶性表型转化过程中已经观察到几种外肽酶(包括DPP-IV)表达的升高或者降低(J.Exp.Med..190：301-305(1999))。这些蛋白质的上调或者下调都表现出组织和细胞类型的特异性。例如，升高的CD26/DPP-IV表达已经在T细胞淋巴腺癌、T细胞急性淋巴母细胞性白血病、源于细胞的甲状腺癌、基底细胞癌和乳腺癌中观察到。由此，DPP-IV抑制剂可能在所述癌症的治疗中具有用途。
良性前列腺肥大：DPP-IV抑制作用可以用于治疗良性前列腺肥大，因为升高的DPP-IV活性已经在患有BPH的患者前列腺组织中得到表明(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem..30：333-338(1992))。
精子活力/雄性避孕：DPP-IV抑制作用可以用于改变精子活力和雄性避孕，因为在精液中，前列腺素体，对精子活力非常重要的前列腺衍生的细胞器具有非常高水平的DPP-IV活性(Eur.J.Clin.Chem.Clin.Biochem.，30：333-338(1992))。
牙龈炎：DPP-IV抑制作用可以用于治疗牙龈炎，因为在齿龈沟液中和与牙周病严重程度相关的研究中发现了DPP-IV活性(Arch.OralBiol..37：167-173(1992))。
骨质疏松症：DPP-IV抑制作用可以用于治疗或者预防骨质疏松症，因为GIP受体存在于成骨细胞中。
干细胞移植：DPP-IV对给体干细胞的抑制作用已经显示出会引起它们的骨髓复位效率和移入的增强和小鼠存活率的升高(Christopherson等人，Science，305：1000-1003(2004))。由此，DPP-IV抑制剂用于骨髓移植。
本发明化合物在一种或者多种以下状况或者疾病的治疗或者预防中具有用途：(1)高血糖症，(2)低葡萄糖耐受性，(3)胰岛素抵抗，(4)肥胖病，(5)脂类疾病，(6)血脂异常，(7)高脂血症，(8)高甘油三酯血症，(9)高胆固醇血症，(10)低HDL水平，(11)高LDL水平，(12)动脉粥样硬化症及其后遗症，(13)血管再狭窄，(14)过敏性肠综合征，(15)炎症性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎，(16)其它炎性状况，(17)胰腺炎，(18)腹部肥胖病，(19)神经变性疾病，(20)视网膜病，(21)肾病，(22)神经病，(23)综合症X，(24)卵巢雄激素过多症(多囊卵巢综合症)，(25)2型糖尿病，(26)生长激素缺乏，(27)中性白细胞减少，(28)神经元疾病，(29)肿瘤转移，(30)良性前列腺肥大，(32)牙龈炎，(33)高血压，(34)骨质疏松症和其它可以通过抑制DPP-IV进行治疗或者预防的状况。
目标化合物进一步可以与其它试剂组合用于预防或者治疗上述疾病、病症和状况的方法中。
本发明化合物可以与其它药物组合用于治疗、预防、压制或者改善式I化合物或者其它药物可以应用的疾病或者症状，其中这些药物联用比任何一种药物单独使用更为安全或者更为有效。所述其它药物可以以对此通常使用的途径和剂量与式I化合物同时或者顺序给药。当式I化合物与一种或者多种其它药物同时使用时，优选在单位剂型中含有所述其它药物和式I化合物的药物组合物。然而，所述联合疗法还可以包括在不同的重叠日程中给药式I化合物和一种或者多种其它药物的疗法。还可以预期，当与一种或者多种其它活性成分协同使用时，本发明化合物和其它活性成分可以以低于各自单独使用时的剂量的剂量使用。据此，本发明的药物组合物除了式I化合物之外，还含有一种或者多种其它活性成分。
可以与式I化合物组合给药并且或者分开给药或者在相同药物组合物中给药的其它活性成分的实例包括但不限于：
(a)其它二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂；
(b)胰岛素敏化剂，包括(i)PPAR γ激动剂，比如格列酮(例如，曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、罗格列酮、巴格列酮等等)和其它PPAR配体，包括PPARα/γ二元激动剂，比如KRP-297、莫格他唑、naveglitazar、tesaglitazar、TAK-559，PPARα激动剂，比如非诺贝酸衍生物(吉非贝酸、氯苯丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)和选择性的PPARγ调节剂(SPPARγM′s)，比如公开于WO02/060388、WO02/08188、WO2004/019869、WO2004/020409、WO2004/020408和WO2004/066963中的那些；(ii)双胍，比如二甲双胍和苯乙双胍，和(iii)蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；
(c)胰岛素或者胰岛素模拟物；
(d)磺酰脲和其它胰岛素促泌剂，比如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列甲嗪、格列美脲和美格列奈，比如那格列奈和瑞格列奈；
(e)α-葡糖苷酶抑制剂(比如阿卡波糖和米格列醇)；
(f)胰高血糖素受体拮抗剂，比如公开于WO 97/16442、WO98/04528、WO 98/21957、WO 98/22108、WO 98/22109、WO 99/01423、WO 00/39088和WO 00/69810、WO 2004/050039和WO 2004/069158中的那些拮抗剂；
(g)GLP-1、GLP-1类似物或者模拟物和GLP-1受体激动剂，比如exendin-4(艾赛那肽)、liraglutide(NN-2211)、CJC-1131、LY-307161和公开于WO 00/42026与WO 00/59887中的那些；
(h)GIP和GIP模拟物，比如公开于WO 00/58360中的那些，和GIP受体激动剂；
(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体激动剂，比如公开于WO 01/23420中的那些；
(j)降胆固醇试剂，比如(i)HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、伊伐他汀和罗苏伐他汀和其它抑制素)，(ii)多价螯合剂(胆苯烯胺、考来替泼和交联右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)，(iii)烟醇、烟酸或者其盐，(iv)PPARα激动剂，比如非诺贝酸衍生物(吉非罗齐、氯苯丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)，(v)PPARα/γ二元激动剂，比如naveglitazar和莫格他唑，(vi)胆固醇吸收抑制剂，比如β-谷甾醇和依泽替米贝，(vii)脂肪酰辅酶A：胆固醇酰基转移酶抑制剂，比如阿伐麦布，和(viii)抗氧化剂，比如丙丁酚；
(k)PPAR δ激动剂，比如公开于WO 97/28149中的那些；
(l)抗肥胖化合物，比如苯氟拉明、右旋苯氟拉明、苯丁胺、西布茶明、奥利司他、神经肽Y1或者Y5拮抗剂、CB1受体反向激动剂和拮抗剂、β3肾上腺素能受体激动剂、黑皮质素受体激动剂(特别是黑皮质素-4受体激动剂)、ghrelin拮抗剂、铃蟾素受体激动剂(比如铃蟾素受体亚型-3激动剂)、缩胆囊素1(CCK-1)受体激动剂和黑色素-浓缩激素(MCH)受体拮抗剂；
(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；
(n)用于炎性状况的试剂，比如阿斯匹林、非甾族抗炎药物(NSAIDs)、肾上腺糖皮质激素、柳氮磺胺吡啶和选择性环加氧酶2(COX-2)抑制剂；
(o)抗高血压药，比如ACE抑制剂(依那普利、赖诺普利、卡托普利、喹那普利、培哚普利)、A-II受体阻断剂(洛沙坦、坎地沙坦、伊贝沙坦、缬沙坦、替米沙坦和伊普罗沙坦)、β阻断剂和钙通道阻断剂；
(p)葡糖激酶活化剂(GKAs)，比如公开于WO 03/015774、WO04/076420和WO 04/081001中的那些；
(q)11β-羟基甾族脱氢酶1型抑制剂，比如公开于美国专利No.6,730,690、WO 03/104207和WO 04/058741中的那些；
(r)胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂，比如托彻普；和
(s)果糖1，6-二磷酸酶抑制剂，比如公开于美国专利Nos.6,054,587、6,110,9036,284,748、6,399,782和6,489,476中的那些。
可以与结构式I的化合物联合使用的二肽基肽酶-IV抑制剂包括公开于以下文献中的那些：美国专利No.6,699,871；WO 02/076450(2002年10月3日)；WO03/004498(2003年1月16日)；WO 03/004496(2003年1月16日)；EP1258476(2002年11月20日)；WO 02/083128(2002年10月24日)；WO 02/062764(2002年8月15日)；WO 03/000250(2003年1月3日)；WO 03/002530(2003年1月9日)；WO 03/002531(2003年1月9日)；WO 03/002553(2003年1月9日)；WO 03/002593(2003年1月9日)；WO 03/000180(2003年1月3日)；WO 03/082817(2003年10月9日)；WO 03/000181(2003年1月3日)；WO 04/007468(2004年1月22日)；WO 04/032836(2004年4月24日)；WO 04/037169(2004年5月6日)；和WO 04/043940(2004年5月27日)。具体的DPP-IV抑制剂化合物包括异亮氨酸噻唑烷(P32/98)、NVP-DPP-728、维格列汀(LAF 237)、P93/01和saxagliptin(BMS 477118)。
可以与结构式I的化合物组合使用的抗肥胖化合物包括苯氟拉明、优选苯氟拉明、苯丁胺、西布茶明、奥利司他、神经肽Y1或者Y5拮抗剂、类大麻醇CB1受体拮抗剂或者反向激动剂、黑皮质素受体激动剂(特别是黑皮质素-4受体激动剂)、ghrelin拮抗剂、铃蟾素受体激动剂和黑色素浓缩激素(MCH)受体拮抗剂。对于可以与结构式I的化合物联合使用的抗肥胖化合物的综述，参见Chaki等人，＂Recent advancesin feeding suppressing agents：potential therapeutic strategy for thetreatment of obesity＂，Expert Opin.Ther.Patents.11：1677-1692(2001)；D.Spanswick和K.Lee，＂Emerging antiobesity drugs＂，Expert OpinEmerging Drugs，8：217-237(2003)；和J.A.Fernandez-Lopez等人，＂Pharmacological Approaches for the Treatment of Obesity＂，Drugs，62：915-944(2002)。
可以与结构式I的化合物组合使用的神经肽Y5拮抗剂包括公开于美国专利No.6,335,345(2002年1月1日)和WO 01/14376(2001年3月1日)中的那些拮抗剂；和确定为GW59884A、GW569180A、LY366377和CGP-71683A的具体化合物。
可以与式I化合物联合使用的类大麻醇CB1受体拮抗剂包括那些公开于以下文献中的拮抗剂：PCT公开WO 03/007887；美国专利No.5,624,941，比如利莫那班；PCT公开WO 02/076949，比如SLV-319；美国专利No.6,028,084；PCT公开WO 98/41519；PCT公开WO 00/10968；PCT公开WO 99/02499；美国专利No.5,532,237；美国专利No.5,292,736；PCT公开WO 03/086288；PCT公开WO 03/087037；PCT公开WO 04/048317；PCT公开WO 03/007887；PCT公开WO 03/063781；PCT公开WO 03/075660；PCT公开WO 03/077847；PCT公开WO03/082190；PCT公开WO 03/082191；PCT公开WO 03/087037；PCT公开WO 03/086288；PCT公开WO 04/012671；PCT公开WO 04/029204；PCT公开WO 04/040040；PCT公开WO 01/64632；PCT公开WO01/64633；和PCT公开WO 01/64634。
可以用于本发明中的黑皮质素-4受体(MC4R)激动剂包括但不限于那些公开于以下文献中的激动剂：US6,294,534、US6,35O,760、6,376,509、6,410,548、6,458,790、US6,472,398、US5837521、US6699873，它们的全部内容在此引入作为参考；和公开于以下文献中的激动剂；US专利申请公开Nos.US2002/0004512、US2002/0019523、US2002/0137664、US2003/0236262、US2003/0225060、US2003/0092732、US2003/109556、US2002/0177151、US2002/187932、US2003/0113263，它们的全部内容在此引入作为参考；和在以下文献中的那些激动剂：WO 99/64002、WO 00/74679、WO 02/15909、WO 01/70708、WO01/70337、WO 01/91752、WO 02/068387、WO 02/068388、WO 02/067869、WO 03/007949、WO 2004/024720、WO 2004/089307、WO 2004/078716、WO 2004/078717、WO 2004/037797、WO 01/58891、WO 02/070511、WO 02/079146、WO 03/009847、WO 03/057671、WO 03/068738、WO03/092690、WO 02/059095、WO 02/059107、WO 02/059108、WO02/059117、WO 02/085925、WO 03/004480、WO 03/009850、WO03/013571、WO 03/031410、WO 03/053927、WO 03/061660、WO03/066597、WO 03/094918、WO 03/099818、WO 04/037797、WO04/048345、WO 02/018327、WO 02/080896、WO 02/081443、WO03/066587、WO 03/066597、WO 03/099818、WO 02/062766、WO03/000663、WO 03/000666、WO 03/003977、WO 03/040107、WO03/040117、WO 03/040118、WO 03/013509、WO 03/057671、WO02/079753、WO 02//092566、WO 03/-093234、WO 03/095474和WO03/104761。
用于治疗糖尿病的葡糖激酶(GKAs)的安全和有效活化剂的潜在应用论述于J.Grimsby等人，＂Allosteric Activators of Glucokinase：Potential Role in Diabetes Therapy＂，Science.301：370-373(2003)中。当本发明化合物与一种或者多种其它药物同时使用时，优选除了本发明化合物之外还含有所述其它药物的组合物。据此，本发明药物组合物包括除了本发明化合物之外，还含有一种或者多种其它活性成分的那些药物组合物。
本发明化合物与第二活性成分的重量比可以变化，这将取决于各种成分的有效剂量。通常将使用各种制剂的有效剂量。由此，例如，当本发明化合物与其它试剂组合使用时，本发明化合物与其它试剂的重量比通常将是约1000:1～约1:1000，优选约200:1～约1:200。
本发明的化合物与其它活性成分的联合通常也在上述范围内，但是在各种情况中，应使用每一种活性成分的有效剂量。
在所述组合物中，本发明化合物和其它活性剂可以单独给药或者组合给药。此外，一种组分的给药可以在其它试剂给药之前、同时或者之后进行。
本发明化合物可通过口服、非肠道(例如肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌输、皮下注射或植入)，通过吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部给药途径给药，并且可以单独或一起配制在含有适合于各种给药途径的常规非毒性药学上可接受的载体、助剂和赋形剂的合适剂量单位制剂中。除了治疗恒温动物，比如鼠、大鼠、马、牛、绵羊、家犬、猫、猴子等等之外，本发明化合物可以有效用于人类治疗。
用于给药本发明的化合物的药用组合物合意地存在于剂量单元形式中并且可通过药学领域熟知的任何方法制备。所有方法都包括使上述活性成分与构成一种或者多种助剂的载体缔合的步骤。通常，药物组合物通过以下方式进行制备：将活性成分均匀和密切地与液体载体或者细碎的固体载体或者二者缔合，随后，如果必要，将所述产品成型为期望的制剂。在药物组合物中，活性目标化合物以足以对疾病过程或者症状产生预期效果的量包含在其中。在本文中使用的术语“组合物”意图包括含有指定量的指定成分的产品以及任何由指定量的指定成分的组合物直接或者间接得到的产品。
含有所述活性成分的药物组合物可以为适用于口服应用的形式，例如，为片剂、药片、锭剂、水或者油混悬剂、可分散性粉剂或者粒剂、乳剂、硬或者软胶囊、或者糖浆剂或者酏剂。设计用于口服应用的药物组合物可以根据本领域制造药物组合物的任何已知方法进行制备，并且为了提供药学上精美和可口的制剂，所述组合物可以含有一种或者多种选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂的试剂。片剂含有与适合制造片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以为，例如惰性稀释剂，比如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或者藻酸；粘合剂，例如淀粉、凝胶或者阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。所述片剂可以无包衣或者它们可以通过已知的工艺进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供较长时间的持续作用。例如，可以使用延时物质(比如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯)。它们也可通过美国专利4256108、4166452和4265874中描述的技术包衣，以形成用于控制释放的渗透治疗片剂。
用于口服应用的制剂还可以作为硬胶囊存在，其中将活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土)进行混合，或者作为软胶囊存在，其中将活性成分与水或者油类介质(例如花生油、液体石蜡或者橄榄油)进行混合。
含水混悬剂含有与适合制造含水混悬剂的赋形剂混合的活性物质。所述赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍树胶和阿拉伯树胶；分散剂或者润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或者氧化烯与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸盐)或者氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(例如十七烯-氧基鲸蜡醇)或者氧化乙烯与衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇的缩合产物(比如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)或者氧化乙烯与衍生于脂肪酸的偏酯和己糖醇酸酐的缩合产物(例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)。所述水混悬剂还可以含有一种或者多种防腐剂，比如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸正丙酯；一种或者多种着色剂；一种或者多种增香剂；和一种或者多种甜味剂，比如蔗糖或者糖精。
油混悬剂可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油)或者悬浮在矿物油(比如液体石蜡)中而得到制备。所述油混悬剂可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或者鲸蜡醇。可以将比如如上所列举的甜味剂和增香剂加入其中，从而提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂(比如抗坏血酸)进行保存。
可分散性粉剂和适用于通过加入水制备含水悬浮液的粒剂提供了与分散剂或者润湿剂、助悬剂和一种或者多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散剂或者润湿剂和助悬剂的例证如上所述。还可以存在其它赋形剂，比如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物还可以为水包油乳化剂的形式。所述油相可以为植物油(比如橄榄油或者花生油)、矿物油(比如液体石蜡)或者它们的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯树胶或者黄蓍树胶；天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂；和由脂肪酸和己糖醇酸酐衍生得到的酯或者偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯；和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。。所述乳剂还可以含有甜味剂和增香剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(比如甘油、丙二醇、山梨醇或者蔗糖)进行配制。所述制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。
本发明化合物的药物组合物可以为无菌可注射的含水混悬剂或者无菌可注射油质混悬剂。所述混悬剂可以利用上述的适宜分散剂或者润湿剂和助悬剂根据本领域已知的方法进行配制。所述可注射的无菌制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或者溶剂中的可注射无菌溶液或者悬浮液，例如为1，3-丁二醇溶液。在可接受的赋形剂和溶剂中，可以使用的为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常将无菌、固定油类用作溶剂或者悬浮介质。基于上述目的，任何无味的固定油都可以使用，包括合成的甘油单酸酯或者甘油二酸酯。此外，在可注射制剂中可以应用比如油酸的脂肪酸。
本发明化合物还可以为用于直肠给药药物的栓剂形式。这些组合物可以通过将药物与在常温下为固体但是在直肠温度下为固体并且由此将在直肠中熔化从而释放药物的适宜无刺激性赋形剂混合来制备。所述物质为可可脂和聚乙二醇。
对于局部应用，可以使用含有本发明化合物的乳膏、油膏、胶状物、溶液或者混悬剂等等。(对于这种应用的目的，局部应用应当包含漱口剂和含漱剂。)
本发明药物和方法可以进一步含有在本文中指出的通常用于治疗上述病理学症状的其它治疗活性化合物。
在需要抑制二肽基肽酶-IV酶活性的状况的治疗或者预防中，适当的剂量水平通常将是约0.01～500毫克/kg患者体重/天，可以以单剂量或者多个剂量给药。优选所述剂量水平为约0.1～约250mg/kg/天；更优选为约0.5～约100mg/kg/天。适宜的剂量水平可以为约0.01～250mg/kg/天、约0.05～100mg/kg/天或者约0.1～50mg/kg/天。在此范围内的剂量可以为0.05～0.5、0.5～5或者5～50mg/kg/天。对于口服给药，所述组合物优选以含有1.0～1000mg活性成分，特别是1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0mg活性成分的片剂形式进行提供，以对进行治疗的患者进行症状调节。所述化合物可以按照每天给药1～4次的方案给药，优选每天给药一次或者两次。
当治疗或者预防糖尿病和/或高血糖症或者高甘油三酯血症或者其它需要式I化合物的疾病时，当本发明化合物以约0.1mg～约100mg/千克动物体重的每日剂量进行给药时，优选以单一剂量或者每天剂量分为2～6次给药，或者以缓释形式给药时，通常可以获得令人满意的结果。对于大多数哺乳动物，总日剂量为约1.0mg～约1000mg，优选约1mg～约50mg。对于70kg成年人的情形，所述总日剂量将通常为约7mg～约350mg。可以对此剂量方案进行调节，从而提供最佳的治疗学响应。
然而，应当立即，对于任何具体患者，具体的剂量水平和剂量给药频率可以不同，并且这将取决于多种因素，包括：使用的具体化合物的活性、所述化合物的新陈代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物联用、具体症状的严重程度和经受治疗的客体。
将制备本发明化合物的数种合成方法举例说明于以下方案和实施例中。原料可以市场购买到或者可以根据本领域已知的方法进行制备或者如本文举例说明的那样进行制备。
本发明化合物可以由比如式II和III的那些中间体，利用标准还原氨基化条件随后进行脱保护进行制备。这些中间体的制备描述于以下方案中。
Figure A200680017656D00371
其中Ar和R3如上所定义，和P为适宜的氮保护基，比如叔丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(Cbz)和9-芴基甲氧羰基(Fmoc)。
方案1
式II化合物在文献中已知或者可以合意地通过多种本领域熟练技术人员熟知的方法进行制备。一种通用路线图解于方案1中。将适当取代的溴或者碘苯1用镁处理，从而形成相应的格氏试剂，或者用比如叔丁基锂的试剂进行锂化，然后用环己酮2处理，从而形成醇3。对醇3进行脱水，例如通过用三氯氧磷进行处理或者通过用对甲苯磺酸在甲苯中处理，同时共沸除去水，从而提供苯乙烯4。通过在比如在碳上的钯催化剂存在下，用氢气处理进行还原，得到4-芳基取代的环己烷5。在酸性条件下脱保护，给出环己酮6，然后使用本领域熟练技术人员熟知的试剂和方法将其转化为甲硅烷基烯醇醚，比如三异丙基甲硅烷基烯醇醚7。通过用亚碘酰苯和三甲基甲硅烷基叠氮化物处理烯醇醚7而形成叠氮基环己烯8，将该化合物用氢化铝锂或者其它文献中已知的还原剂还原成胺，得到胺9，为顺式和反式异构体的混合物形式。对所得胺进行保护，例如通过用二碳酸二叔丁酯处理保护以其BOC衍生物形式进行保护，给出10。用氟离子源处理10，除去甲硅烷基基团，给出中间体IIa。
方案2
制备中间体II的另一方法示于方案2中。将市售的酮2用碳酸二甲酯进行处理，从而形成酮酸酯11，然后通过用三氟甲磺酸酐处理，将其转化为烯醇三氟甲磺酸酯12。用适当取代的芳基硼酸13处理12，得到芳基环己烯14。通过使用比如Mg的甲醇溶液的试剂，14的还原可以轻易得到实现，从而提供作为顺式和反式异构体混合物的酯15。通过在比如甲醇的溶剂中用比如甲醇钠的碱进行处理，向热力学更稳定的反式异构体16的转化可以得到实现。用比如氢氧化锂的碱水解该酯，从而形成酸17，随后，例如在比如苄醇的醇存在下使其进行Curtius重排，给出作为其苄基氨基甲酸酯衍生物的胺18。通过在二噁烷中用比如硫酸的酸进行处理来将缩酮脱保护，提供中间体IIb。
方案3
Figure A200680017656D00401
式III化合物在文献中已知或者可以合意地通过多种本领域熟练技术人员熟知的方法进行制备。一种通用路线图解于方案3中。可以将三苯甲基或者Boc保护的吡咯烷醇通过多种方法，比如本领域技术人员通常熟知的Swern方法进行氧化，从而给出酮20，通过用二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行处理和加热，给出21。然后，通过在比如乙醇的溶剂中，在加入或者不加入比如乙醇钠的碱的情况下，加热21的溶液与脒22，可以轻易地制备期望的中间体III。相关的化学方法描述在国际专利公开WO 2003/000657(2003年1月3日)中。
方案4
Figure A200680017656D00402
如方案4中所图解，其中X为6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶的本发明式I化合物可以通过以下方法进行制备，在胺III存在下，在比如二氯甲烷、四氢呋喃或者甲醇的溶剂中使用比如氰基硼氢化钠、癸硼烷或者三乙酰氧基硼氢化钠的试剂对中间体II进行还原氨基化，从而提供中间体IV。该反应在路易斯酸(比如四氯化钛或者四异丙醇钛)存在或者不存在下进行。该反应还可以通过加入比如乙酸的酸而得到促进。在一些情形中，中间体III可以为盐，比如盐酸盐或者三氟乙酸盐，以及在这些情形中，可以合意地将碱(通常为N，N-二异丙基乙胺(Hunig′s碱))加入到反应混合物中。然后，将保护基除去，例如在Boc的情形中使用三氟乙酸或者甲醇化氯化氢，或者在Cbz的情形中使用钯碳和氢气或者三甲基甲硅烷基碘，从而给出期望的胺I。如果必要，该产品可以通过重结晶、研制、制备薄层色谱法、在硅胶上进行快速色谱法(比如使用
Figure A200680017656D0041130550QIETU
装置)或者HPLC进行纯化。通过HPLC纯化的化合物可以被分离为其相应的盐。中间体的纯化按照相同的方式实现。
方案5
Figure A200680017656D00411
如方案5所图解，其中X为6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶的式Ih化合物可以通过以下方式进行制备：在比如钯碳的试剂存在或者不存在下，将其中X为6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶的中间体IV或者化合物I的溶液暴露于空气，或者用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)进行处理。在中间体IV的情形中，如先前实施例所述除去保护基，提供化合物I。
在一些情形中，可以对以上方案图解的式I化合物或者合成中间体进行进一步改变，例如，通过对Ar或者X上的取代基进行处理。所述处理包括但不限于，本领域熟练技术人员通常熟知的还原、氧化、烷基化、酰基化和水解反应。
在一些情形中，可以对进行上述反应方案的次序进行改变，从而促进反应或者避免不必要的反应产品。提供以下实施例，以便可以对本发明进行更充分地理解。这些实施例仅仅是例证性地，不应当以任何方式将其视为对本发明的限制。
中间体1
Figure A200680017656D00421
[(1S，2R)-5-氧代-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
步骤A：8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇
在氮气气氛下，将含有Mg切屑(9.8g)的三颈烧瓶(2L)搅拌15分钟，将四氢呋喃(90mL)加入其中并且继续另外搅拌15分钟。将1-溴-2，4，5-三氟苯(85g)溶于四氢呋喃(340mL)中。将部分该溶液(75mL)加入到搅拌的镁切屑中，然后将其加热至50℃。将剩余溶液加入其中，并且在相同温度下继续另外搅拌1小时。将反应混合物冷却至40℃，将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(57.3g)的四氢呋喃(275mL)溶液加入其中，并且继续搅拌10小时。将反应混合物倾倒入饱和的氯化铵水溶液(970mL)中并且用甲苯(700mL)提取。将所得有机层用水(3×700mL)洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和蒸发，从而得到为红橙色油的标题化合物，其不需要进一步纯化即可用于下一步骤中。
步骤B：8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
在氮气气氛下，向装配有Dean-Stark阱的圆底烧瓶(3L)中加入甲苯(mL)、对甲苯磺酸一水合物(p-TSA)(1g)和8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[45]癸-8-醇(94.2g)，并且将所得混合物回流过夜。将另外的p-TSA(1g)加入其中。继续回流过夜，然后在室温下将反应另外搅拌两天。将反应混合物用0.1N氢氧化钠水溶液(500mL)处理并且用庚烷(500mL)进行提取。将所得有机层用水(3×500mL)洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和蒸发，从而得到粗产品，通过柱色谱(硅胶，梯度2％～40％乙酸乙酯的庚烷溶液)对其进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤C：8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
将8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯的甲醇(240mL)和乙酸乙酯(5mL)溶液用10％钯/碳(7.0g)进行处理，并且在氢气气氛(40psig)下将其搅拌过夜。将反应混合物滤过硅藻土。对所得滤液进行浓缩和色谱分离(硅胶，梯度：5-7％乙酸乙酯的己烷溶液)，从而得到标题化合物。
步骤D：4-(2，4，5-三氟苯基)环己酮
将8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(19g)加入到1，4-二噁烷(600mL)、水(160mL)和浓硫酸(160mL)溶液中，并且将所得混合物搅拌1小时。然后将所得溶液与水(1L)混合并且用二氯甲烷(1L)进行提取。将所得有机层用水洗涤、用无水硫酸镁干燥、进行过滤和蒸发，从而得到为白色固体的标题化合物。
步骤E：三异丙基{[4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]氧基}硅烷
在氮气气氛下，将含有搅拌的4-(2，4，5-三氟苯基)环己酮(15.8g)的二氯甲烷(160mL)溶液的三颈烧瓶(1L)冷却至0℃，然后用三乙胺(22mL)处理，随后用三氟甲磺酸三异丙基甲硅烷基酯(25.4g)进行处理，同时保持温度在5℃以下。在0℃下将上述反应溶液搅拌30分钟，然后在0.5小时时间内使其升温至环境温度。然后，用饱和氯化铵水溶液对其进行处理。将有机层分离、用无水硫酸镁干燥并且对其进行蒸发。对所得粗产品进行色谱分离(硅胶，3％醚的己烷溶液)，从而得到标题化合物。
步骤F：{[3-叠氮基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]氧基}(三异丙基)硅烷
在三颈烧瓶中，将搅拌的三异丙基{[4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]氧基}硅烷(26.06g，0.068mol)的二氯甲烷(260mL)溶液冷却至-15℃，并且将亚碘酰苯(19.5g，0.089mol)分成四份对上述溶液进行处理，随后用叠氮基三甲基硅烷(24mL，0.116mol)处理，同时保持温度在-10℃以下。继续搅拌1.5小时。将反应混合物短暂地升温至室温，然后将其再次冷却至-15℃和对其进行过滤。在25℃以下，在真空中对所得滤液进行蒸发，从而给出标题化合物，其直接用于下一步骤。
步骤G：反式-6-(2，4，5-三氟苯基)-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环己-2-烯-1-胺
在0℃下，向三颈烧瓶(1L)中的搅拌的{[3-叠氮基-4-(2，4，5-三氟苯基)环己-1-烯-1-基]氧基}(三异丙基)硅烷(48.2g)的醚(280mL)溶液中加入氢化铝锂(1M醚溶液，85mL)，同时保持温度在5℃以下。完全加入氢化物之后，使反应混合物升温至室温。将所得混合物转入含有一些饱和氯化铵水溶液的冰中，并且对其进行过滤。将所得残余物用乙酸乙酯(1L)洗涤，将有机层分离、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和浓缩。对所得残余物进行色谱分离(硅胶，梯度：10-35％乙酸乙酯的庚烷溶液)，从而得到洗脱较快的顺式-和洗脱较慢的反式6-(2，4，5-三氟苯基)-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环己-2-烯-1-胺。
步骤H：反式(6-(2，4，5-三氟苯基)-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环己-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯
向含有溶于二氯甲烷(80mL)中的反式-6-(2，4，5-三氟苯基)-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环己-2-烯-1-胺(8.77g)的圆底烧瓶(500mL)中加入三乙胺(3.5mL)和二碳酸二叔丁酯(1.0M四氢呋喃溶液，25ml)。将上述反应混合物搅拌过夜。第二天，对溶液进行蒸发，并且对浓缩的红色残余物进行色谱分离(硅胶，梯度25-85％二氯甲烷-己烷)，从而得到期望的产品。
步骤I：[(1S，2R)5-氧代-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
向含有溶于四氢呋喃(100mL)的反式(6-(2，4，5-三氟苯基)-3-[(三异丙基甲硅烷基)氧基]环己-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(10.7g)的圆底烧瓶(500mL)中加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，26mL)，并且将所得混合物搅拌1小时。将上述溶液浓缩成暗褐色油，并且通过色谱法(硅胶，梯度：20％-40％乙酸乙酯的己烷溶液)对其进行纯化，从而得到为对映异构体混合物的产品。进行使用手性AD柱(12％异丙醇的庚烷溶液)的HPLC分离，得到为较慢洗脱的异构体的标题化合物。LC/MS 227.1(M+1).
中间体2
Figure A200680017656D00451
[(1S，2R)-5-氧代-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸苄基酯
步骤A：8-氧代-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯
在室温下，向搅拌的1，4-环己二酮单亚乙基缩酮(1.00g，64mmol)的碳酸二甲酯(6mL)溶液中加入氢化钠(0.31g，7.7mmol)。在80℃下将上述混合物加热20分钟，然后用无水甲苯(20mL)进行稀释。在80℃下将混合物另外搅拌3小时，冷却至室温，用水猝灭，然后用二氯甲烷进行提取。将所得有机相用无水硫酸钠干燥和进行蒸发，从而得到粗产品，通过色谱法(硅胶，乙酸乙酯在己烷中的梯度为30-42％)进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤B：7-(甲氧羰基)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-4-氧杂-1-氧鎓螺[4.5]癸-7-烯
在-78℃下，向搅拌的8-氧代-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯(2.14g，10mmol)的二氯甲烷(22mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(8.5mL，mmol)。10分钟之后，将三氟甲磺酸酐(2.0mL，12mmol)滴加加入其中。将所得混合物搅拌过夜，同时使温度升温至室温。将所得混合物用乙酸乙酯进行稀释并且用10％棕檬酸水溶液洗涤。所得有机相用无水硫酸钠干燥并且进行蒸发，从而得到标题化合物。
步骤C：8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-7-甲酸甲酯向搅拌的溶于N，N-二甲基甲酰胺(190mL)的7-(甲氧羰基)-8-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-4-氧杂-1-氧鎓螺[4.5]癸-7-烯(5.65g，16.0mmol)溶液中加入碳酸钠水溶液(2.0M，20mL，39.0mmol)和2，4，5-三氟苯基硼酸(4.11g，23.4mmol)。对所得混合物进行脱气并且用PdC12(dppf)([1，1′-二(二苯膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的配合物(1:1)，1274mg)进行处理。在室温下，在氮气气氛下将所得混合物搅拌过夜、滤过硅藻土、用乙酸乙酯稀释并且用水洗涤。将所得有机相用无水硫酸钠干燥、进行蒸发和在系统上通过色谱分离(硅胶，乙酸乙酯在己烷中的梯度为30-50％)对所得粗产品进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤D：8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯
向搅拌的8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-7-甲酸甲酯(1.93g，5.9mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入镁(1.43g，59mmol)，并且在氮气气氛下将所得混合物回流过夜。将形成的白色沉淀滤过硅藻土，并且在减压下将滤液蒸发，从而得到标题化合物。
步骤E：反式8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯
向搅拌的8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯(1.95g，5.9mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入甲醇钠(0.5M甲醇溶液，14.2ml，7.1mmol)，在氮气气氛下将所得溶液回流过夜，冷却至室温并且进行蒸发，从而得到粗产品，在系统上通过色谱法(硅胶，乙酸乙酯在己烷中的梯度为25-54％)对其进行纯化，从而得到含有一些顺式异构体的标题化合物。
步骤F：反式8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸
将搅拌的溶于四氢呋喃(11mL)和甲醇(22mL)的得自于步骤F的反式8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸甲酯(1.82g，5.5mmol)溶液用氢氧化锂水溶液(1.0M，18.5mL)进行处理，并且在室温下将所得混合物搅拌过夜。用盐酸(1N)将上述反应溶液酸化至pH1，并且用乙酸乙酯进行提取。将所得有机相用饱和盐水溶液洗涤、用无水硫酸钠干燥并且进行蒸发，从而得到标题化合物。
步骤G：[8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]氨基甲酸苄基酯
在室温下，在氮气气氛中，将搅拌的反式8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸(500mg，1.29mmol)的甲苯(20mL)溶液用二苯基磷酰基叠氮化物(0.33mL，1.55mmol)、三乙胺(0.22mL，1.55mmol)和无水苄醇(0.33mL，3.2mmol)处理。在90℃下加热2天之后，在减压下对反应混合物进行蒸发，并且所得残余物用乙酸乙酯进行稀释和用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤。将所得有机相用无水硫酸钠干燥和进行蒸发，从而得到粗产品，在系统上通过色谱法(硅胶，乙酸乙酯在己烷中的梯度为25-40％)进行纯化，从而得到标题化合物。
步骤H：[(7S，8R)-8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]氨基甲酸苄基酯
通过使用手性AD柱的HPLC(13％异丙醇的庚烷溶液)对[8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]氨基甲酸苄基酯(528mg)进行拆分，从而得到作为较慢洗脱的对映异构体的[(7S，8R)-8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]氨基甲酸苄基酯。
步骤I：[(1S，2R)-5-氧代-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸苄基酯
向搅拌的[(7S，8R)-8-(2，4，5-三氟苯基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-基]氨基甲酸苄基酯(315mg，0.75mmol)的硫酸(15mL，1:1水溶液)溶液中加入1，4-二噁烷(30mL)。在室温下将上述混合物搅拌1小时。将所得混合物倾倒入水(70mL)中并且用二氯甲烷进行提取。将所得有机层用无水硫酸钠干燥并且进行蒸发，从而得到标题化合物。LC/MS378.0(M+1).
中间体3
Figure A200680017656D00471
[(1S，2R)-5-氧代-2-(2，5-二氟苯基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物由1-溴-2，5-二氟苯大概遵循中间体1合成所示的方法进行制备。LC/MS 209.1(M+1).
中间体4
Figure A200680017656D00481
2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶
步骤A：1-三苯甲基吡咯烷-3-酮
向在具有温度计的三颈烧瓶中的搅拌的无水二氯甲烷(35.0mL)溶液中加入草酰氯(1.5mL)，并且将所得溶液冷却至-60℃。在10分钟时间内将二甲亚砜(2.6mL)的二氯甲烷(7.5mL)溶液加入其中，然后在10分钟时间内将(3R)-1-三苯甲基吡咯烷-3-醇(5.0g)的二氯甲烷(15.0mL)溶液加入其中。在-60℃下将所得溶液搅拌15分钟，然后在5分钟时间内将三乙胺(10.6mL)加入其中。形成白色沉淀。5分钟之后，将冷却浴除去并且使得混合物升温至室温。将水(45mL)加入其中。将所得混合物另外搅拌30分钟，然后用二氯甲烷进行提取。将所得有机相用5％棕檬酸水溶液洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和浓缩，从而得到标题化合物。LC-MS＝243.1(M+1).
步骤B：4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-三苯甲基吡咯烷-3-酮
在氮气气氛下，通过在80℃下加热10分钟，得自于步骤A的1-三苯甲基吡咯烷-3-酮(49g)的无水DMF(36.0mL)悬浮液得到溶解。将所得透明溶液用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(18.0mL)处理并且在80℃下加热12小时。在减压下对所得暗褐色溶液进行蒸发。在系统上对所得残余物进行色谱分离(硅胶，梯度50％～100％乙酸乙酯的己烷溶液)，从而得到标题化合物。LC-MS＝243.1(M+1).
步骤C：2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶
在氮气气氛下，将盐酸乙脒(12.8g，135mmol)和乙醇钠(59mL，157.5mmol)的无水乙醇(400mL)溶液搅拌15分钟，并且将得自于步骤B的4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-三苯甲基吡咯烷-3-酮(17.2g，45mmol)加入其中。在85℃下将所得混合物加热3.5小时，用5％柠檬酸水溶液(50mL)猝灭并且将其蒸干。将所得残余物溶于乙酸乙酯(500mL)中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。在水层和有机层之间存在一些不溶性固体物质，将其滤过硅藻土垫片和用乙酸乙酯洗涤。将合并的水层用乙酸乙酯提取两次。
将有机层合并，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥并且对其进行浓缩。在Biotage 
Figure A200680017656D0049130746QIETU
系统上通过色谱法(硅胶，10～75％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度)对获得的残余物进行纯化，从而得到期望产品的N-三苯甲基保护的衍生物。将部分三苯甲基保护的产品(1.9g，5.0mmol)溶于4N甲醇化氯化氢(20mL)中并且在室温下将其搅拌2.5小时。将溶液蒸发，在Biotage 
Figure A200680017656D0049130746QIETU
系统上通过色谱法(二氧化硅，4.5-14％梯度的10％浓氢氧化铵的甲醇/二氯甲烷溶液)对所得残余物进行纯化，从而得到期望的产品。LC-MS＝136.0(M+1).
中间体5
Figure A200680017656D00491
2-环丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶
通过基本上遵循在中间体4步骤C中所述的方法，由环丙基胍盐酸盐(16.28g，135mmol)和4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-三苯甲基吡咯烷-3-酮(17.2g，45mmol)制备2-环丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶，从而得到期望的产品。LC-MS＝162.1(M+1).
中间体6
Figure A200680017656D00492
2-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶
步骤A：3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷酮(4.10g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(30.0mL)溶液加热至140℃ 1小时。将所得混合物冷却至室温并且在减压下对其进行浓缩。将所得残余物再溶解于少量二氯甲烷中并且用己烷研制，从而得到黄色沉淀。LC-MS＝241.1(M+1).
步骤B：2-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶
向得自于步骤A的产品(500mg)的无水乙醇(25mL)溶液中加入乙醇钠(2.33mL，21％乙醇溶液)。搅拌5分钟之后，将三氟乙脒(700mg)加入其中，并且将所得混合物加热回流1小时。将反应混合物冷却至室温并且用乙酸乙酯进行稀释。将所得有机层用5％柠檬酸水溶液和盐水进行顺序洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和浓缩，从而得到粗产品，通过将其溶于甲醇型氯化氢中1小时对其进行脱保护。
对所得溶液进行浓缩并且在系统上对其进行色谱分离(硅胶柱体，梯度10％～18％的10％浓氢氧化铵的甲醇/二氯甲烷溶液)，从而得到标题化合物。LC-MS＝190.0(M+1).
中间体7
6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶
在氮气气氛下，向甲脒盐酸盐(190mg)的无水乙醇(25.0mL)溶液中加入乙醇钠(在乙醇中21％wt，1.2mL)和4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-三苯甲基吡咯烷-3-酮(300mg，如中间体4步骤B所述进行制备)。在80℃下将上述混合物回流8小时。将上述反应混合物冷却至环境温度并且用乙酸乙酯进行稀释。将所得有机层用5％棕檬酸水溶液和盐水顺序洗涤、用无水硫酸钠干燥、进行过滤和浓缩。通过用4N甲醇化的氯化氢处理2.5小时，所得粗残余物被去保护。对混合物进行浓缩，并且在系统上通过色谱法(二氧化硅，梯度15％～25％的10％浓氢氧化铵的甲醇/二氯甲烷溶液)对所得残余物进行纯化，从而得到标题化合物。LC-MS＝243.1(M+1)
中间体8
Figure A200680017656D00511
[(1S，2R，5S)-5-[2-(甲基磺酰基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸苄基酯
步骤A：2-(甲硫基)-6-三苯甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶
向4.83g(12.63mmol)4-[(二甲基氨基)亚甲基]-1-三苯甲基吡咯烷-3-酮的无水乙醇(50mL)溶液中加入乙醇钠(11.8mL，在乙醇中为21％)。搅拌5分钟之后，将3.51g(25.25mmol)2-甲基-2-硫代拟脲硫酸盐加入其中，并且在回流温度下将反应混合物加热1小时。将混合物冷却至环境温度，并且将3.51g(25.25mmol)2-甲基-2-硫代拟脲硫酸盐加入其中，随后将11.8mL(在乙醇中为21％)乙醇钠加入其中。将上述反应混合物回流1小时，并且将其冷却至环境温度。将该工艺另外重复两次，此时在真空中对反应混合物进行蒸发，用200mL乙酸乙酯和饱和盐水的1:1混合物进行稀释。将各层分离，将所得水相用每份100mL的乙酸乙酯提取三次。将合并的有机相用硫酸镁干燥、进行过滤并且在真空中进行蒸发。在系统上对所得残余物进行色谱分离(硅胶，0～25％乙酸乙酯/己烷梯度)，从而得到为白色固体的标题化合物。LC/MS＝410.3(M+1).
步骤B：2-(甲硫基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶
向1.5g得自于步骤A的产品中加入15mL(在1，4-二噁烷中为4.0M)盐酸，将所得溶液搅拌1小时，然后在真空中对其进行浓缩。在系统上对所得粗残余物进行色谱分离(硅胶，0～50％甲醇/乙酸乙酯，1％氢氧化铵)，从而得到为白色固体的标题化合物。LC/MS 167.3(M+1).
步骤C：[(1S，2R，5S)-5-[2-(甲硫基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸苄基酯
向717mg(1.9mmol)中间体2和318mg(1.9mmol)得自于步骤B的产品的13mL甲醇溶液中加入77mg(0.63mmol)癸硼烷。将上述反应混合物搅拌18小时，在真空中浓缩，并且在系统上对所得残余物进行色谱分离(硅胶，0～70％己烷/乙酸乙酯)，从而给出为白色固体的标题化合物。LC/MS 529.3(M+1).
步骤D：[(1S，2R，5S)-5-[2-(甲基磺酰基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸苄基酯
向112mg(0.21mmol)得自于步骤C的产品的4mL乙酸乙酯和异丙醇1:1混合物的溶液中加入0.8mL(在1，4-二噁烷中为4.0M)无水盐酸。搅拌10分钟之后，将0.3mL(在水中为30％)过氧化氢加入其中，并且将所得反应混合物搅拌2小时。将上述反应混合物用15mL乙醚稀释，并且将其倾倒入22mL 1:5:5饱和硫代硫酸钠溶液/饱和碳酸氢钠水溶液/饱和盐水的冰冷混合物中。将各层分离，所得水相用每份5mL乙醚提取三次。将合并的有机相用硫酸镁干燥、进行过滤并且在真空中进行浓缩，不需要进一步纯化即可使用。LC/MS 561.1(M+1).
中间体9
Figure A200680017656D00521
6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-腈
步骤A：3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在140℃下，将1-(叔丁氧羰基)-3-吡咯烷酮(4.10g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(30.0mL)的溶液加热1小时。将所得混合物冷却至室温并且在减压下对其进行浓缩。将所得残余物再溶解于少量二氯甲烷中并且用己烷研制，从而得到为黄色沉淀的期望产品。LC-MS＝241.1(M+1).
步骤B：2-(甲硫基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯在0℃下，向2-甲基-2-硫代拟脲硫酸盐(3.5g，25mmol)的乙醇溶液中加入乙醇钠溶液(9.6mL，21％)。搅拌10分钟之后，将3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.0g，8.32mmol)的乙醇溶液加入其中，并且在80℃下将混合物加热1小时。将另外的2-甲基-2-硫代拟脲硫酸盐(3.5g，25mmol)和乙醇钠(9.6mL，21％)加入其中，并且在80℃下将其加热1小时。在减压下将乙醇除去，将所得残余物用乙酸乙酯(400mL)稀释、用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、用盐水洗涤、用硫酸钠干燥和进行浓缩。在Biotage硅胶柱体(梯度10-35％乙酸乙酯的己烷溶液)上对所得残余物进行纯化，从而得到2-(甲硫基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯。
步骤C：2-(甲磺酰基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
在0℃下，向2-(甲硫基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(868mg，3.25mmol)的无水二氯甲烷(16mL)溶液中加入3-氯过氧苯甲酸(2.67g，60％，9.28mmol)。在0℃下将所得混合物搅拌5小时。然后，将冰浴除去，将所得粗产品用二氯甲烷稀释并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将所得有机相用硫酸钠干燥并且进行浓缩，从而得到期望的产品。LC-MS＝300.2(M+1).
步骤D：2-氰基-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
向得自于步骤C的甲基砜(1.2g，4.0mmol)的二氯甲烷溶液总加入四丁基氰化铵(1.13g，4.2mmol)。在室温下将上述所得混合物搅拌过夜。然后，用二氯甲烷(100mL)和1N氢氧化钠(100mL)对其进行稀释。将所得水层用乙酸乙酯(200mL)提取，将合并的有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥并且进行浓缩。在Biotage硅胶柱体(梯度35-55％乙酸乙酯的己烷溶液)上对所得残余物进行纯化，从而得到2-氰基-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯。
步骤E：6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-腈
将2-氰基-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(150mg)的三氟乙酸和二氯甲烷(1:1，1mL)溶液搅拌1小时，并且对其进行蒸发。通过快速色谱法(二氧化硅，含有10％氢氧化铵的0-4％甲醇的二氯甲烷溶液)对所得残余物进行纯化，从而得到6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-腈。
中间体10
Figure A200680017656D00541
2-(1H-四唑-5-基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶
向2-氰基-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸甲酯(中间体9，步骤D)(71mg，0.29mmol)的甲苯溶液中加入叠氮基三甲基锡(596mg，2.9mmol)。在110℃下将上述所得混合物加热过夜。在减压下除去溶剂之后，通过反相硅胶色谱法(含有0.1％TFA的梯度5-50％乙腈的水溶液)对所得残余物进行纯化，从而得到2-(1H-四唑-5-基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯。如中间体9步骤E所述对产品进行处理，从而得到标题化合物。
中间体11
6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-甲酰胺
在80℃下，将2-氰基-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(中间体9，步骤D)(190mg，0.77mmol)的4.8N氯化氢(3mL)溶液加热2小时。在减压下将溶剂除去之后，通过制备-TLC对所得残余物进行纯化，用含有1N氨的13％甲醇的二氯甲烷溶液进行洗脱，从而得到2-(氨基羰基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯。如中间体9步骤E所述对产品进行处理，从而得到标题化合物。
中间体12
Figure A200680017656D00551
2-(6.7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-2-基)乙酰胺
在0℃下，向乙酸胺脒盐酸盐(773mg，5.6mmol)的乙醇悬浮液中加入乙醇钠溶液(2.2mL，21％)。搅拌15分钟之后，将3-[(二甲基氨基)亚甲基]-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(450mg，1.9mmol)的乙醇溶液加入其中，并且在85℃下将混合物加热4小时。在减压下将乙醇除去，将所得残余物用乙酸乙酯(150mL)稀释、用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、用盐水洗涤、用硫酸钠干燥和进行浓缩。在Biotage硅胶柱体上对所得残余物进行纯化(含有0.1％乙醇和0.01％氢氧化铵的梯度10-35％乙酸乙酯的己烷溶液)。如中间体9步骤E所述对产品进行处理，从而得到标题化合物。
实施例1
Figure A200680017656D00552
[(1S，2R，5S)-5-[2-甲基-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]胺
在氮气中，向[(1S，2R)-5-氧代-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸苄基酯(中间体2,800mg)的无水甲醇(20mL)溶液中加入2-甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶(中间体4，286mg)和癸硼烷(77mg)。在室温下搅拌过夜之后，将反应混合物进行浓缩和在Biotage 系统(硅胶，60-80％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度，随后4-6.5％ 10％浓氢氧化铵的甲醇/二氯甲烷梯度)上进行色谱分离。将较慢洗脱的N-Cbz保护的化合物(430mg)溶于甲醇(13mL)中，并且在氢气气氛下用氢氧化钯/碳(86mg)处理2小时。对所得混合物进行过滤和浓缩，并且通过制备薄层色谱法(TLC，二氧化硅，1:11:88氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷)对由此获得的残余物进行纯化，从而得到期望的化合物。LC-MS＝363.1(M+1).
实施例2
Figure A200680017656D00561
[(1S，2R，5S)-5-[2-环丙基-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]胺二盐酸盐
在氮气中，向(1S，2R)-5-氧代-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(中间体1，464mg)的无水甲醇(19.0mL)溶液中加入2-环丙基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶(中间体5，218mg)和癸硼烷(11mg)。在室温下搅拌过夜之后，对反应混合物进行浓缩和使用
Figure A200680017656D0056131008QIETU
系统(硅胶，4-8％ 10％浓氢氧化铵的甲醇/二氯甲烷溶液)进行色谱分离。对较慢洗脱的期望化合物进行回收，以及在1N甲醇化盐酸中进行脱保护40分钟，并且对其进行浓缩。通过制备TLC(二氧化硅，1:8:91氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷)进行纯化，从而提供标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：关键的共振：δ 3.99(s，2H)，4.07(s，2H)，8.45(s，IH).LC-MS＝389.1(M+1).通过将其溶解在1N甲醇化盐酸中和在减压下进行蒸发，游离碱被转化为其二盐酸盐。
实施例3
Figure A200680017656D00562
[(1S，2R，5S)-5-[2-(三氟甲基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]胺
步骤A：[(1S，2R，5S)-5-[2-(三氟甲基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气中，向[(1S，2R)-5-氧代-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸叔丁酯(中间体1,100mg)的无水甲醇(4.0mL)溶液中加入2-(三氟甲基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶(中间体6，55mg)和癸硼烷(11mg)。在室温下搅拌过夜之后，对反应混合物进行浓缩和通过制备TLC(硅胶，1:6:93氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷)进行色谱分离。对较慢洗脱的期望异构体进行回收。
步骤B：[(1S，2R，5S)-5-[2-(三氟甲基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]胺
将得自于步骤A的化合物溶于4N氯化氢的1，4-二噁烷溶液中1小时，进行浓缩和通过制备TLC(二氧化硅，1:9:90氢氧化铵/甲醇/二氯甲烷)进行纯化，从而得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)：关键的共振：δ 4.16(s，2H)，4.20(s，2H)，8.80(s，IH).LC-MS＝363.1(M+1).
基本上按照对于实施例1-3所实施的方法，制备了表1中所列的化合物。
表1
Figure A200680017656D00571
 
实施例 R 1 R 2 MS(M+1)
4 2-F，5-F Me 345.2
5 2-F，5-F 环丙基 371.2
6 2-F，5-F CF3 399.2
7 2-F，4-F，5-F H 349.1
实施例8
Figure A200680017656D00581
[(1S，2R，5S)-5-[2-(三氟甲基)-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]胺
将[(1S，2R，5S)-5-[2-(三氟甲基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸苄基酯(265mg)和DDQ(111mg)的4mL二噁烷溶液搅拌4小时，并且在Biotage 
Figure A200680017656D0058131109QIETU
系统(二氧化硅，梯度10-35％乙酸乙酯/二氯甲烷)上对所得产品进行纯化，从而得到标题化合物。LC-MS 549.3(M+1).将该产品部分(20mg)溶于乙腈(2mL)中，用三甲基甲硅烷基碘(0.2mL)处理、搅拌30分钟和用甲醇(2mL)猝灭。将期望的产品通过制备TLC(二氧化硅，1:9:90氢氧化铵:甲醇:二氯甲烷)进行纯化。LC-MS 415.3.
实施例9
[(1S，2R，5S)-5-[2-环丙基-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]胺
将描述在实施例2中的[(1S，2R，5S)-5-[2-环丙基-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]胺(30.0mg)的甲醇(6mL)溶液与10％钯/碳(6mg)一起搅拌七天，通过制备TLC(二氧化硅，7∶93甲醇/二氯甲烷)对所得产品进行纯化，从而给出标题化合物。LC-MS 387.3(M+1).
实施例10
Figure A200680017656D00591
[(1S，2R，5S)-5-[2-(2-氟乙氧基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)-环己基]胺，二(三氟乙酸)盐
步骤A：[(1S，2R，5S)-5-[2-(2-氟乙氧基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)-环己基]氨基甲酸苄基酯
向106mg(0.19mmol)中间体8的6.3mL乙腈溶液中加入0.11mL(1.9mmol)2-氟乙醇和309mg(0.95mmol)碳酸铯。将反应混合物回流5分钟并冷却至0℃，用2mL乙酸乙酯稀释并进行过滤。将所得滤液用2mL乙酸乙酯洗涤两次，以及在真空中对合并的洗涤液进行浓缩。
使用
Figure A200680017656D0059131139QIETU
1500微米板(乙酸乙酯)，通过制备薄层色谱法对所得残余物进行纯化，从而给出为白色固体的标题化合物。LC/MS 545.2(M+1).
步骤B：[(1S，2R，5S)-5-[2-(2-氟乙氧基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)-环己基]胺，二(三氟乙酸)盐
在0℃下，向44mg(0.08mmol)得自于步骤A的产品的2mL乙腈溶液中加入0.11mL(0.8mmol)三甲基甲硅烷基碘。立即将冰浴除去，将反应混合物升温至环境温度并且搅拌45分钟。然后将反应混合物冷却至0℃和用1mL甲醇进行缓慢稀释、在真空中浓缩和通过反相HPLC(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，0％～65％乙腈/水，含有0.1％ TFA)对所得残余物进行纯化，从而提供为白色固体的标题化合物。LC/MS411.1(M+1).
实施例11
Figure A200680017656D00601
[(1S，2R，5S)-5-[2-甲氧基-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]胺，二(三氟乙酸)盐
步骤A：[(1S，2R，5S)-5-(2-甲氧基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]氨基甲酸苄基酯
向43mg(0.076mmol)中间体8的2mL甲醇溶液中加入99mg(0.3mmol)碳酸铯。在环境温度下将上述反应混合物搅拌1小时，用5mL乙酸乙酯稀释和将其倾倒入5mL饱和盐水溶液中。将各层分离，将所得水相用每份5mL的乙酸乙酯提取三次。合并的有机层用硫酸钠干燥、进行过滤和在真空中进行浓缩。通过使用
Figure A200680017656D0059131139QIETU
1500微米板(乙酸乙酯)的制备薄层色谱对所得残余物进行纯化，从而给出为白色固体的标题化合物。LC/MS 513.0(M+1).
步骤B：[(1S，2R，5S)-5-(2-甲氧基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]胺，二(三氟乙酸)盐
向22mg(0.04mmol)得自于步骤A的产品中加入2mL(在乙酸中为33％)氢溴酸。在环境温度下将反应混合物搅拌30分钟，然后在真空中浓缩和通过反相HPLC(YMC Pro-C18柱，梯度洗脱，0％～65％乙腈/水，含有0.1％ TFA)对所得残余物进行纯化，从而提供为黄色固体的标题化合物。LCMS 379.1(M+1).
实施例12
Figure A200680017656D00602
[(1S，2R，5S)-5-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]胺，二盐酸盐
步骤A：2-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶
向2-(甲磺酰基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯(300mg)的无水乙腈(20mL)溶液中加入2，2，2-三氟乙醇(1.8mL)和碳酸铯(815mg)。将所得混合物在室温下搅拌1小时通过过滤将沉淀除去。对所得溶液进行蒸发，并且在Biotage 
Figure A200680017656D0061131212QIETU
系统(二氧化硅，梯度35-65％乙酸乙酯的己烷溶液)上对所得残余物进行纯化。在浓缩之后，将2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯用HCl(4M甲醇溶液)处理1小时。使所得残余物通过离子交换树脂(Strata-X-CTM)和用含有10％氢氧化铵的甲醇洗脱，从而得到为标题化合物的2-(2，2，2-三氟乙氧基)-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶。LC/MS220.0(M+1).
步骤B：[(1S，2R，5S)-5-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)-5，7-二氢-6H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-(2，4，5-三氟苯基)环己基]胺，二盐酸盐
通过按照基本上与实施例2所述的还原氨基化和脱保护方法相同的方法，制备了标题化合物。LC-MS 447.00(M+1).
按照基本上与对实施例1-12所述相同的方法，制备了以下表2中所列举的其它实施例。
表2
Figure A200680017656D00611
 
实施例 R 2 MS(M+1)
13 -OCH2CHF2 429.0
14 -CN 374.4
15 1H-四唑-5-基 417.3
16 -CH2CONH2 407.5
17 -CONH2 392.4
18 -CO2H 393.1
19 -CO2CH2CH3 421.1
20 -CONHtBu 448.2
21 -OCH2CH2OH 409.4
22 -OCH2CH3 393.3
药物制剂实施例
作为口服药物组合物的具体实施方案，100mg效能片剂包括100mg实施例1-22中的任何化合物、268mg微晶纤维素、20mg交联的羧甲纤维素钠和4mg硬脂酸镁。首先将活性成分、微晶纤维素和交联的羧纤维素混合。然后，通过硬脂酸镁对所得混合物进行润滑和将其冲压成片剂。
虽然参考某些具体实施方案对本发明进行了描述和说明，但是本领域熟练技术人员应当理解，可以对所述方法和方案进行多种修改、改变、变型、替换、删除或者添加，这并不背离本发明的精神和范围。例如，由于本发明上述化合物治疗任何症状时接受治疗的哺乳动物响应发生了变化，因此可以应用不同于如上所述具体剂量的有效剂量。同样，所观察到的具体药理学响应可以根据和取决于所选择的具体活性化合物或者是否存在药物载体以及所应用的制剂类型和给药模式变化而变化，由此产生的预期变体或者差异被认为是与本发明的目的和实践相一致。因此，本发明意图通过随后的权利要求的范围进行限定，应当将这些权利要求解释为合理宽的范围。

Claims (15)

1.结构式I的化合物：
Figure A200680017656C00021
或者其药学上可接受的盐；
其中n各自独立地为0、1、2或者3；
X选自：
Figure A200680017656C00022
和
Figure A200680017656C00023
Ar为未被取代的苯基或者被1～5个R1取代基取代的苯基；
每个R1独立地选自
卤原子，
氰基，
羟基，
C1-6烷基，其未被取代或者被1～5个卤原子取代，
C1-6烷氧基，其未被取代或者被1～5个卤原子取代，
羧基，
C1-6烷氧基羰基，
氨基，
NHR2，
NR2R2，
NHSO2R2，
NR2SO2R2，
NHCOR2，
NR2COR2，
NHCO2R2，
NR2CO2R2，
SO2R2，
SO2NH2，
SO2NHR2，和
SO2NR2R2；
每个R2独立地为C1-6烷基，其未被取代或者被1～5个独立地选自卤原子、CO2H和C1-6烷氧基羰基的取代基取代；
R3选自
氢，
羟基，
卤原子，
氰基，
CO2H，
NR4R5，
CONR4R5，
CH2CONR4R5，
OCONR4R5，
SO2NR4R5，
SO2R6，
NR7SO2R6，
NR7CONR4R5，
NR7COR6，
NR7CO2R6，
1H-四唑-5-基，
C1-6烷氧基羰基，
未被取代或者被羟基或1～5个卤原子取代的C1-6烷基，
未被取代或者被羟基或1～5个卤原子取代的C1-6烷氧基，
C1-6烷硫基，
C1-6烷基磺酰基，和
(CH2)n-C3-6环烷基，其中环烷基未被取代或者被1～3个独立地选自卤原子、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被1～5个卤原子取代；
其中(CH2)n中的任何单个亚甲基(CH2)的碳原子未被取代或者被1或2个独立地选自卤原子、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的基团取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被1～5个卤原子取代；
R4和R5各自独立地选自
氢，
(CH2)n-苯基，
(CH2)n-C3-6环烷基，和
C1-6烷基，其中烷基未被取代或者被1～5个独立地选自卤原子和羟基的取代基取代，并且其中苯基和环烷基未被取代或者被1～5个独立地选自卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被1～5个卤原子取代；
或者R4和R5连同它们连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，并且其中所述杂环未被取代或者被1～3个独立地选自卤原子、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被1～5个卤原子取代；
每个R6独立地为C1-6烷基，其中烷基未被取代或者被1～5个独立地选自卤原子和羟基的取代基取代；和
R7为氢或R6。
2.权利要求1的化合物，其中每个R1独立地选自氟、氯、溴、甲基、三氟甲基和三氟甲氧基。
3.结构式Ia和Ib的权利要求1的化合物，它在两个用*标记的立体属性的环己烷碳原子处具有所示的立体化学构型：
Figure A200680017656C00041
4.结构式Ia的权利要求3的化合物，它在两个用*标记的立体属性的环己烷碳原子处具有所示的绝对立体化学构型：
Figure A200680017656C00051
5.结构式Ic和Id的权利要求3的化合物，它在三个用*标记的立体属性的环己烷碳原子处具有所示的立体化学构型：
Figure A200680017656C00052
6.结构式Ic的权利要求5的化合物，它在三个用*标记的立体属性的环己烷碳原子处具有所示的绝对立体化学构型：
7.结构式Ie和If的权利要求3的化合物，它在三个用*标记的立体属性的环己烷碳原子处具有所示的立体化学构型：
8.结构式Ie的权利要求7的化合物，它在三个用*标记的立体属性的环己烷碳原子处具有所示的绝对立体化学构型：
Figure A200680017656C00061
9.结构式Ig的权利要求8的化合物：
Figure A200680017656C00062
10.结构式Ih的权利要求8的化合物：
Figure A200680017656C00063
11.权利要求8的化合物，其中R3选自：
氢，
氰基，
CO2H，
1H-四唑-5-基，
C1-3烷氧基羰基，
CONR4R5，
CH2CONR4R5，
C1-3烷基，其中烷基未被取代或者被1～5个氟取代，
C1-3烷氧基，其中烷氧基未被取代或者被羟基或者1～5个氟取代，和C3-6环烷基，其中环烷基未被取代或者被1～3个独立地选自卤原子、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未被取代或者被1～5个卤原子取代。
12.权利要求11的化合物，其结构式选自：
Figure A200680017656C00071
  R 1 R 2 2-F，5-F Me 2-F，5-F 环丙基 2-F，5-F CF3 2-F，4-F，5-F H 2-F，4-F，5-F Me 2-F，4-F，5-F 环丙基 2-F，4-F，5-F CF3 2-F，4-F，5-F H 2-F，4-F，5-F -OCH2CH2F 2-F，4-F，5-F -OCH3 2-F，4-F，5-F -OCH2CF3 2-F，4-F，5-F -OCH2CHF2 2-F，4-F，5-F -CN 2-F，4-F，5-F 1H-四唑-5-基 2-F，4-F，5-F -CH2CONH2 2-F，4-F，5-F -CONH2
或者其药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，其包括权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
14.根据权利要求1的化合物在制造用于在哺乳动物中治疗2型糖尿病的药物中的用途。
15.权利要求13的药物组合物，其另外包含二甲双胍。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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ATE540950T1 (de) 2005-05-25 2012-01-15 Merck Sharp & Dohme Aminocyclohexane als dipeptidylpeptidase-iv- hemmer zur behandlung bzw. prävention von diabetes
CA2619111C (en) 2005-08-26 2013-04-09 Merck & Co., Inc. Fused aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN101263107A (zh) * 2005-08-30 2008-09-10 艾博特公司 作为二肽基肽酶-iv(dpp-iv)抑制剂的药物组合物
CA2631737C (en) 2005-12-14 2013-03-26 Merck & Co., Inc. Fused aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1978804B1 (en) * 2006-01-25 2014-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1986652B1 (en) 2006-02-15 2013-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
TW200806669A (en) 2006-03-28 2008-02-01 Merck & Co Inc Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2007136603A2 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
KR20090047458A (ko) 2006-08-08 2009-05-12 사노피-아벤티스 아릴아미노아릴-알킬-치환된 이미다졸리딘-2,4-디온, 이의 제조방법, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이의 용도
WO2008060488A1 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Merck & Co., Inc. Tricyclic heteroaromatic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US8653059B2 (en) * 2007-08-21 2014-02-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
AR072707A1 (es) 2008-07-09 2010-09-15 Sanofi Aventis Compuestos heterociclicos, procesos para su preparacion, medicamentos que comprenden estos compuestos y el uso de los mismos
JO2870B1 (en) 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
WO2011023754A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi-Aventis Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
EP2473047B1 (en) 2009-09-02 2014-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
WO2011037793A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
EP2538783B1 (en) 2010-02-22 2016-06-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminotetrahydrothiopyrans and derivatives thereof as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011146358A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted seven-membered heterocyclic compounds as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
US8691832B2 (en) 2010-12-06 2014-04-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic heterocycles useful as dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
US9108972B2 (en) * 2011-03-03 2015-08-18 Cadila Healthcare Limited Salts of DPP-IV inhibitor
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8901114B2 (en) 2011-03-08 2014-12-02 Sanofi Oxathiazine derivatives substituted with carbocycles or heterocycles, method for producing same, drugs containing said compounds, and use thereof
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
MX2013014892A (es) 2011-06-29 2014-02-17 Merck Sharp & Dohme Procesos para preparar inhibidores de la dipeptidil peptidasa-iv quiral.
EP2729468A4 (en) 2011-07-05 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme TRICYCLIC HETEROCYCLES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2814485A4 (en) 2012-02-17 2015-08-26 Merck Sharp & Dohme DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF DIABETES
EP2874626A4 (en) 2012-07-23 2016-03-23 Merck Sharp & Dohme TREATMENT OF DIABETES BY ADMINISTRATION OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IV INHIBITORS
EP2874622A4 (en) 2012-07-23 2015-12-30 Merck Sharp & Dohme TREATMENT OF DIABETES WITH DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS
TWI500613B (zh) 2012-10-17 2015-09-21 Cadila Healthcare Ltd 新穎之雜環化合物
IN2015DN03795A (zh) 2012-10-24 2015-10-02 Inserm Inst Nat De La Santé Et De La Rech Médicale
WO2016014324A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
EP3273981B1 (en) 2015-03-24 2020-04-29 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of diabetes
WO2016183741A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrimidinone amide compounds as pde2 inhibitors
CN107200744A (zh) * 2017-05-31 2017-09-26 湖南华腾制药有限公司 一种制备吡咯并嘧啶盐酸盐的方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
CA2112165C (en) 1992-12-25 2003-04-08 Makoto Takemura Bicyclic amine derivatives
UA74912C2 (en) * 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
EP1761532B1 (en) * 2004-06-21 2013-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
JP4797021B2 (ja) 2004-10-01 2011-10-19 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療または予防用のジペプチジルペプチダ−ゼ−ｉｖ阻害剤としてのアミノピペリジン
JP4999698B2 (ja) 2004-11-29 2012-08-15 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 糖尿病の治療または予防用のジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤としての縮合アミノピペリジン
ATE540950T1 (de) 2005-05-25 2012-01-15 Merck Sharp & Dohme Aminocyclohexane als dipeptidylpeptidase-iv- hemmer zur behandlung bzw. prävention von diabetes
CA2619111C (en) 2005-08-26 2013-04-09 Merck & Co., Inc. Fused aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
EP1978804B1 (en) 2006-01-25 2014-07-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminocyclohexanes as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes

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