PT105584B - Reagentes electrofílicos de alquilação, a sua preparação e usos - Google Patents

Abstract

A PRESENTE INVENÇÃO DESCREVE REAGENTES DE ALQUILAÇÃO ELECTROFÍLICOS E SEUS SAIS, MÉTODOS PARA A SUA PREPARAÇÃO E MÉTODOS PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ORGÂNICOS ALQUILADOS BIOLOGICAMENTE ACTIVOS USANDO ESSES REAGENTES.

Description

Descrição

Reagentes electrofílidos alçpa.i.lantes, a sua preparação e us o a

Introdução A a,igualação é a. transferência da um grupo alquilo de uma molécula para outra. 0 grupo alquilo pode ser transferido como um oaxbocatíio alquilo., um radical livre, um curboanião ou um carbono ;ou seus equivalentes), agentes de alquiiaçáo são geralmente utíiisádos eia química porque o grupo alquilo é provavelmente o grupo mais comum encontrado nas moléculas orgânicas, Muitas moléculas alvo biologicamente activas, ou os seus percursores, contêm um ou cais grupos funcionais específicos com uma determinada ordem de recetividade, A alueifação seieotiva, ou a adição a um grupo funcional decai edo, è usada, espêcialmente se nao houver um precursor disconxrei contendo o grupo alquilo, Agentes alguilantes são classificado» de acordo com o sea carácter nucleofilico ou electrof iiico [atJerry Maroh; 1985, ãdváneed Grgamc

Cltemisfry reactions, mechanisms and structare, 3 rd ed; $ té f án idafci s, (5,; Gayn, J. E . 1993, ”A 1 ky iatiOn ” , In doirn J, McKetca . Olemieai Processing H a nabo o k; ,

Os reagentes de aiqullacáo electrofillcoe clássicos têm associado u:m elevado risco de toxicidade (Boit, B, M.; Gansowendt, B- Crit, Rev, loxicoi, 1993:, 23, 233-253), 0 iodoto de met i Xo e outros haiogene tos de alquilo são caroinogénicos [ia) Pokísr, L. A.; Sfcouer, G> D,; Shimkin,, H. B» Cáneer Bee, 1975, 35, 1411, (b) Mo Caen> J,; Choi, E,; Yamasaki, É.j- Ames, Bi BC Proo, Meti- ÂCiãd* Saí, u,5. A., 1975, '12, 313 5] . O sulfato de diísetilo é um liquido extremamente perigoso o o seu vapor causa queimaduras nos pulmões e tecidos, podendo der fatal, que rui o ina lado. 0 cu rfoonuto de dimetílo é amigo do ambiente. f ia) Memoli S, Se I va H, Tendo P, Cbémospbeze 2001, 43> 115. Ço) Tundo, !>.; Seiva, M. Acú,

Chem. Peco 2002, 35, 703-7X0}> Na presença da DSO a carbonato de potássio é especialmente rsactivo, sendo uma das suas utilizações alquilar fendia [Shíen, $,-·£'«.; De 11, 0..; Rapic, O, >J, Org. Chem, 2002, 6?f 2188}, aras na presença de uni acolito de estrutura faujaeíte NaY, pode ser quimioseieetico para os ácidos carboxilicos , Sais de tet rametilamónio são outro tipo de reagentes alquilastes, são considerados não carcinogénicos e nao tolaieis, mus tem muito baixa recetividade. Outros tipos de reagentes ulguilantes que podam ser utilizados em sondardes ma is suaves ou neutras são os compostos diato tais como o diacometeuo s o tetramet.í1s i1i1diazomet a no \TMSD}<

Hei: ilação é o tipo mais comum da alquilaçao, sendo associada ã transferência de um grupo metilo. 0 bromometano (ou também chamado de brometo de mati lo) é o reagente mais usado nas meu 11 ações par a preparar amimas terciárias ou sais de amónio quaternários presentes na estrutura de compostos biologicamente aotivos tais como, mas não limitado a: brometo de demeçarlo (dameoarium bromide) :f brometo da fenpiverini o í fanpiverinium bromida), brometo de fentonio (féntonium. bromide), brometo de hetoronrum {heteronium bromida), Prometo de mepensolato (mepenrolate bromide), brometo de tropenzilina (11open zi 1 ine broraide:· , fororneto de veouronio (vecuroh 1 um bromida) , brometo de propanteiina (propanthsiine bramida) , Prometo de timepedio (tirnepedium foromi.de) , brometo de paneuronio ipancurontum Promide), brometo de penfienato (penthienate: bromide) , brometo de pipeouronio (pipecuronium Oromide;, brometo de pipenzolafco (pipenzoiate bromide), brometo de tiotropio (tiotropium bromide) .. rua ti ibrometo de anisotropíne: (anisotropine methyibromidé; , brometo do hexafiuorenió (héxafluorenium bromids),. brometo de xprat ropio (ipratropium bromids}, brometo de 8-p-fení iberxslltropinío {8---p-''píminylberieyltrepiníum bromido) , brometo do omitefonio {oxitefobium bromido), e outroa, xam não limitado a. brometos. também podo sor usado na preparação de esteroidos, tais como: i 1OR, 13S, 1 7R) -metil 1) , 17-d.i tidroxi -1 D, 1 3-d.xme til -5-oxO" 5, 7 ,8, 9,10,11,11,13,14,15,16, 17-dodécabidro-38- c 1 c 1 op e nt a [ a ] f o a a n t rs no ~ 17 ~ c a r b ox 11 a t o. 10 O bromometano é um composto volátil com ama elevada velocidade de mi atara aá a tmosfera<. 0 bfbmometabo escapa to methyibromidé; , brometo facilmente para a atmosfera, onde contribui para a destruição cia camada de ozono. lie reage similarmente aos CFCs nas reacçces com o o tono molecular {Op . Ha és tratos fera a lar ϋ V do sol catalisa a quebra do brometo de meti lo formando o bromo elementar que reage com o ozono destruindo assim a camada de ozono. G bromomotano è 60 vezes mais destrutivo do que o cloro na es tratos fera. Coco tal está. sujeito aos requisitos de desoontinaaoáo do Protocolo de Montreal de 1987 para as substâncias que destroem a camada de ozono íODS) .. A aden da de Londres de .1990 adie i onoo o bromometano â lista de OGÈ para ser descontinuado. Em 2003 o '"Global Bnvironment Pacility" aprovou fundos para o projecto conjunto OHEP-OMDP para a descontinuaçâo total do bromometano em 7 paisas da Europa centrai e As la central que deveria ter terminado em 2007 [aí Merct Index, 11V!" Edltion, 5951; b} htu.p://wwer. onept 1 e . orq /ooonact ion /1 n forma ti on /mmc / l.ife de t a 11 . asp?r-3313? ei Pbbl, P. 1989. The eluafve replacemenos for CFCs. Science 242; 6661. a literatura refere ainda outro reagente de instilação, ítetildifeniisuifónio (Fórmula 1) que foi isolado como: sal de t ri flato (dl Asm Chem. Soo. 1993, 115, 5819-5820), sal de perclorato ÍHinsberg; Cliemische Be silente; voi, 69, 1936; 0,494), oal de hexafluorofosfate (Bear, Pefcer; Sniivan, Thomas A..,; Journal of tde American Chemical Society; vel. 104; nb. 10, 1989; p, 4450 - 443?) e como sal de tetrafIrorohorato, que è o único composto disponível comeroralmersle,

No entanto, este composto é preparado usando os reagentes de: mutilação descritos acima como perigosos ou ODS.

Por isso existe a necessidade de encontrar reagentes alternativos: para o fec tu ar reacções de mutilação e outras alquílaçdes em geral. Mós concluímos que se obtém compostos estáveis quando grupos a1quilos são íntxodncídos na molécula de formaia 1, e que para preparar estes novos compostos não é necessário usar o tipo de: reagentes perigosos acima descritos.

Surpreendentemente estes reagentes sao estireis e podem ser usados para efectuar aleuilações. é. presente invenção, apresenta novos, reagentes de aignilação eletrofilicoa que podem ser convertidos em sais diversos e podem, com êxito quaternitar amimas, produzindo sais de t r1 fia to eu tetrafluorobórato ou even tuoimente brometo ou outros sais, por troca tônica> Estes reagentes podem, ser aplicados na aignilação de átomos de oxigénio, enxofre e fósforo, a têm a vantagem de ser sólidos e de não destruírem a camada de ozono.

Descrição da invenção

Esta invenção tem como obj ecf ivo evitas o uso de reagentes perigosos ou que destroem a camada de otono apresentando reagentes alternativos para efeotnar as reacçòes de alquíiaçao que sto menos problemáticos no seu uso. Censequerrtémente, num primeiro aspecto da invenção ê apresentado um composto de fórmula IX, e seus sais.

onde:

Ri é um: grupo ariio; R2 è um grupo alquilo?

Rs é um grupo leni lo substituído por um número de substituístes (nisuperior a 2; e

Ri é um anilo preferenciaImante tetrafluoroborato ou trixlato ou sulfato ou fosfato ou carbonato

Rreferenciaimenta, R; è um grupo ar tio CR., c opoionalmente substi tuido, e maia preferenc.iáu.mente R: é um: grupo fenilo opoionalmente substituído, tal como fenilo substituído por um ou ma is grupos alquilo (:0..4, dais preferonciaimente, R;. e um grupo fenilo ou p-toiilo,

Preferenoialmente, R:.; è um grupo alquilo G,,.* de cadeia linear ou ramífiçada, mais preferencialmente um grupo alquilo Cde cadeia linear ou ramificada e ainda mais preferenciaimente 'um grupo alquilo CR-4 de cadeia linear ou ramificada. Exemplos preferidos: de fq incluem meti lo, etii.o, n-propilo:, isopriío, n-butilo, sec-butiic, iso--butílo e tert-bútilo, Enemplos mais preferidos cc Eu incluem etilo e meti-Io.

Preferenciaimante R3 é um grupo ferdio substituído por um ou mais grupos alquilo, preferenciabaente dois ou mais grupos alqu ilo cq;_e de cadeia l inear ou raiai f icada a ainda na i a preferencia emente· dois ou caio grupos alquilo Cl.,,; de cadeia linear cu ramificada. Grupos substituinfces alquilo preferidos .·.nciuem o mei.ilo, etilo, n-propilo, isoprilo, n-outrio, sec~ butiio, is o-bui: lio e tcrt-burilo. Mais preferenciaXmentc os grupos snbstitaintes alquilo incluem, meti lo e etilo, particu 1 arrnente mel .1 lo. ? r e f ee.ao i a imo π l: e (n) é 2, 3,. 4 ou 5. liais preferenclalmenfe {n· é 2f 3 ou 4. Mais praferenciaX.mente fn; é 4 .

Maio preferenciaimente R4 é tetraf looroborato, triflato ou hex a fIuorof o s f a to, ti um aspecto preferido da invenção apresenta-se um subconjunto dos compostos de fórmula: II, com a fórmula III e seus sais;

onde;

Ri é: um grupo alquilo ou H;

Ra é um grupo alquilo;

Ra, ip, Be, Ra ou R >, que p o ciem ser iguais os diferentes, são independentemence seleccionados de um grupo alquilo ou H; e Rs é um anido preferenciaimente, tetrafluoroborato, trifiato, sul fato, fosfato ou carbonato

Quando B: é um grupo alquilo, este c de preferência grupo alquile (:1..4 ue cadeia linear ou ramificada tal oomo

•'SefcÍÍG:f: etiio, iso-fofotilo OU Γ; --- p r ορχ iO; ts:.ct---buuXlx:g iso---propli o, mals prafereí-cialms:Gt& n ---bu fc 1 1Õ, s e c “foi,· t .3,1 o í

O mOtllO

Hum aspecto preferido da inuengão, Ej. é B«

Frete tenelaxm.ebte:, 1E um è -grupo alquilo Coo ao cadeia linear ou ramificada, mais preferencialmante um grppfo alquilo €.5-¾ de cadeia linear ou ra:r i i coada. e ainda- maio prefsxenciaimente um grupo alquilo €5.-¾ de cadeia linear ou tatu.fioada, ãmemplos preferidos de % incluem o grupo meeilo, etiio, e-prfopilOf iso-propilo, n.-dyntiio, sec-butilo, xso~ bat.ild- e teri-hutxio, foxetploe mais preferidos de H? incluem me tilo e etiio.

Frei ereneialmente:, um ou dois grupou seXeocionados de

Hm: E» Bm ! ir ou R: sao E e cada um do e restantes subsfcifoaintee, que pedem ser 0 meamo: ou difer en t ea, é um grupo alquilo, de preferência um grupo alquilo C .:.,,¾ de cadeia linear op rami: ficada, tal como meti.lo, etiio, n--p -repilo, ISO- propilo, 0---000110, ®pc~ bueiro, iso-feutilo ou tert---formiio, P a rtrc u ia rm e o t e me tid.ee

Wuxrs aspecto part.veniarmente preferido da invenção oò.da em de i-q, pç, e iu, que podem ser o mesmo -ou diferentes, é um: g rupo alquilo, de preferência um grupo alquilo 00:.,¾ de cadeia linear ou remi fiem·: da, e um de % e E-; é H asado o outro um grupo alquilo, preferonol aumente um grupo alquilo Cd.a de cadeia li.rve-a.r- ou ramificada, par t icei,armenfe íaetiio. dum outro aspecto preferido da invenção, cada um de ip, !gf R.s a E; é um grupo alquilo, de preferência um grupo alquilo 11,,,: de cadeia linear ou ramificada, particuiermente me ti lo, e R-? è E.

Ma is prefereneialmente 1¾ é um tetratiuorofoorato, trx flato ou ixexaf1aorolosfato<

Ma compostos pariieularmente preferidos da presente i nvençEó xncluem:

Trif.la.to de d~metíl---d'~fenii"-2í 3:f A, a-met remeti 1 fenil sulfònio Tetrafiuorotearafo de dmsetil-n-fenii-r, 3:?d; 5~ieferamétil ien.1 1 euIf óni.o

Hexafluorofosxato de d~met ii-d-feni1"2'- 3,4, 3- cetrunetil fenil sulfònio

Triflato de meti] Ç2y 3, 4, 5-metranecilfenil) íp-toir]} sulfònio Tetrafluoroborato de rmsfcii Í2,3·, if S~metrametilfeníi) ip-tolll ) sulfdnla T r 1 fiar o de S-etil-S-(i-raetí 1) fe.n.il~2, 3, 4 , S-tétrametil fenil suifòbio T e t r a f i u o r o fo o r a t o S-er.il -l··· feni i-2,3,4, 5~fet.ramet.il .fenil sul ión Io

HerafXuorofosfato de d-etii-d-fenil-d,3,i,S-tetrametí1 fenil eulfanda

Croipostos orgânicos ò.í o I.ogí comente activoe podem ser obtidos pela renegue de aIçaiiação entre eudetrerae orelaicoe ocm compostos de Formula. IX ou de preferência compostos de Fórmula 121. dor ''compostos orgânicos biologicamente acro voa*' quererão a diqer um composto orgânico que é de uso médica ou terapêutico no sentido mals l-ato, Tipicamente, ou compostos orgânicos biologicamente sor: iva a são compostos farmacêuticos a. o t ioas.

Os reagentes alqaIXantos da presente invenção, cio acorda com a Fórmula 11 e Formula 1:11, podem ser cousen ieηf emerrte preparados numa reaogâo som isolar os intormediâríos, Isolando cada intermédio on combinando: reacções o isolando apenas alguns dos rntermeoaários.

For Oonsegniòte·,. num aspecto adicional da presente invenção apresenta.-se um processo para a preparação de ma composto de Fórmula 11, ou :am sen sai,

R i Ag eR4 ΪΪ oncie :

Ri. é uxti grupo· 3i i 1 o; % ê um grupo alquilo; ΓΟ è um grupo fenilo substituído por um numero do sub.stit-ul.nter m) superior a 2; e R4 é i® anilo prcferencialmente: tetraf luorobo3?ato ou triflato ou sulfato ou fosfato ou carbonato; processo osso que compreende (í.j resoção de no oomposto de f cu mu I a IV, % ~S p-G) ^B:2 (XY) onde Ri e R; são tal como definidos na Fórmula II, com um derivado feni .1 i co s ui> s t í t u ido- a d equ ad o; U-i) reaocão co composto assim formado com ama fonte de an.i.ão dequado; é, opcicoaimeute, depois disso íiiiç conversa o de um composto de Formula 11 em outro > exemplos de compostos adequados de fórmula IV incluem use til fendi su Ifámido e eti 1 fop.il. suifévi de-. Os o •omposfos de Formula I? e: afio disp.on.lv ais comerciaimenie ou podem ser preparados a partir do s soco precursores sulfuratoe c o r r e a p on den t e s ftal comó sulf ereto de meti 1- ou de etil fendi n, utl 1 irando métodos convencionais ;on teci dos na arte, como o xeo p1X f. Λ '·;η v.··*. >.·. <*S ·ν. v·.·.. loa do noa me todos dos Fxen ípios i e ? desta X-aàV x.v\.-riò.· v cmempios de derivados: feniliocs snin ící tuioo s adequados incluem. 1, .2;, 3,i-tetrameri 1benceno, i .,· 2 .. 3 -1 r ime t i i benzer; o.. 1 < 2, t S''•tetoaontllbenocno .

Tais compostos estão oomercialmente blsptmmvels ou podem ser preparados utiXiaaado .métodos conee.neiooai a conhecidos ná arte»:

Exemplos da íootoe de acides adequados incluem anldrido trifiuorco-etanossnifdeieOí tetraframronorato de séddo s ácido eexarluoaof osf órico- dai a compostos estão comer eiaimaete disposicels ou podem ser preparados utí iisasdo métodos convsnczona ...s conhecidos na arte» ia reaeçõea para. preparar coiro os tos de Fórmulas II e III a a o.» do preferência realizadas a partir de ou composto orgânico do tipo deseri to na Tabeia 1*

Tabela. X - Matérias-primas

(¾ compostos de Formule Vf VI e d XI a do comam o ia. Imo ate disponiueis ou podem: sgv preparados por métodos ootesocionsis corshooidoa Pa arte.

Pop comseguiute, num aspecto adicionai da presente istmnçSo i apresentado um oro ca o o o par d a prepnrucáo da um composto de Fmrmula II ou. Fórmula 111,· pr occaso este que cmmpreentíe o passo de prepataqSo de um composto da Formula Ff VI ou VIX,

q ||

He-'"" '""Re

Cvxi) OPdO:,:

Hr, Bi:; ds:í Uí c ru, que podem, sor iguais ou diroreotes, são selecoionsdos Indepéndsntemonfce entre H, a 1 q o lio, atilo, a.Icomi a na 1 ogènro;

Bu é um. grupo alquilo·;: o R::v é nafta..lene* opcionaldento substituído. ôs uma resina polimóríca,

Os termos "alquilo" e "ar lio" cit alisados cora raf erência a compostos cie Farpai as V, VI e VII têm os mesmes sígrtí ficados tal co:uo asai antcriormente definidos coo. referência a: compostos de Formula: II <- 0 termo f!alcoxií! ro; Êuta-s® d:® preferência a um grupo f.l d. 1,0 X .1 V.. i-à de cadeia linear ou ramificada, maís proferenciaime íUtO: S: um gr no o a i coe i de cadeia linear ou raaut içada, e mais pr®ferenoialmoo t® a tos grupo a fcoei C de cadeia linear ou ramrsicad .a. t)s osomp tos preteriaos oe grupos a1coei ineiuér s mor oxi t et o XX, p3:000X1 e ouroxi . Q termo: !!ha logdueo" Si.qn itica F, C1, Br ou I, de preferência ff L eu Br .. Quando R;i representa um naftaie: no substituído, exemplem proferidos: iní rtuem i-metiinaftalene. 2-met i1naftsI® no *

Quando Rí;; representa aòa resina, exemplos preferidos Incluem poli {estlr:eno---co-oálvinildenseno}, e outras resinas conter rcas.

As reaeçôos para preparar compostos de Foros.1.as II ο III pocier, sor roa li radas a irra temperatura aa gama entre cerca de -70 ° C ate oorop: da TO ° C,· de preferência entre cerca de ~ 1.0 * € até cérca do ff 5 C„

As reaoçoes para preparar os compostos de Fórmulas II e III são topicamente efestuadas na presença o o em solvente orgânico adequado, sxempios de solventes adequados incluem, mas nâo estão limitados a, diciorometand, éter dxeoiiico, e acetonitriamo A reaoção podo também ser realirada na rrocenoa de um. catraii sador orgânico OU inorgânico, limompios de cataiisadorss adequa Cios Incluem, ma s não estão limitados a cata lis adores .metálicos, de prevterênoia: metais de tramai cão e comprados do metais da transição.

As teacçoes podem ser real iradas; rc prateara da outros eompsdSOs gui micos, tais como:; agentes oxidaotes (tal como percri.de de oxigénio; , agentes redutivos (tal o eco hidrogénio) bater orgânicas: ou .inorgânicas o/ou agentes de na iogenacao (tal como cloreto de tionilo e pentacioreto de iósioro) v Oo reagentes podou tasibét; ror preparados come sais,

Or carpos tos .-dó Fòrunlas XI e III podem sor isolados por cri staliração directa a partir da mistura reacoionalí pela .adição do um ant i ~scd,tento duo pode ser Um solve rd: o orgânico o o água, ou água oom a cr do, ou água com base; ou peia adição de égua, oo água som ácido, ou água com uma base à rvlotura reaociodal; por oxtracudo oóm solvente orgânico e/ou concentração (as taros orgânicas podou sor lavados com agua, e./ou bases, e/ou acides, e/ou ag entes rede coros e/ou pedem sor secar usando agentes de secagem) mor teor letal inação em solvente ergâoicoí e/ou por cromatograiia em coluna, iambéu podara ser usados resinas o/ou carvão aetieado durante: o oork” up para purificar o reagente do aiquilação, produto finai,

Qs ma serialo de partida podem sea utirisados como descrito ao,ima (isto á, em "forma ϋνχβ”} ou podem: ser ligados a um suporte de fase solido adequado, tai como uma ::esi.ea, Quando os reagentes estão ligados a um suporte de fase sólida esta ripioamenté facilita a remoção dos subprodutos da. mistura de reaccáo.

Um aspecto desta invenção dia respeito a métodos para a prépãfáçao da compostos orgânicos a).ge ilados MdidfXcamenie ectívos, atilisando os reagentes de alguiiação descritos acima e/ou os seus caia.

Assim, num aspecto da presente invenção é apresentado o uso de um composto de Fórmula IX o a tòrmuia XXi, os um sou t.3 sal, como um reagente de aiquxi.agâe, da preferência para a alquilaçdo 1« um composto orgânico biologicamente: aotlvo, tal coma um composr o farmacêutico aotieo,

Mum outro aspecto da invenção, ê aproa catado a s utrli ração- de ura composto de Fórmula. 11 ou de Fórmula XIX, ou am sou sal, paro a preparação de am composto orgânico biologicamente acr i vo, tal coco am compus to ra rmsoêut;.co acrivo. doo outro aspecto da íaeeoedo, é apresentado um método ro do Xabriço: de em composto orgânico bioi ogicaménse actieo compreendendo pelo mero a um passo de alquilaçâe, em que o reagente de aiquilaçâo é ue composto de Fórmula. XX ou um seu sal .

Os compostos orgânicos alquilados biologicarente aetivos as podem ser preparados por reacção dos reagentes aiqa.iiantes (de Fórmulas: IX e ΙΧΓ5 com nm substrato apropriado, Emempios de sunstra tos adequados incluem, mas tão estão limitados a, N-demetiltiotropio ( (soopina da (2-tiuni 1} glícolato] ou ácido i I0R, los, X1R) -11, l?~dd“Pid:rPR:i~XO, 1 l~cu.nmt i 1-i-o.so-to a, d, Bf 9f IQf IX, XX , 13, Xá., Xo, 16,11 ••dòddcáhidro^S.H-òío.lopeúu.a ia] íennntrooc - 11 -carboxi i ico .

Rs te acodas pera preparar compostos, orgânicos alquilados biologicamente actiaos: podem ser real iradas a uma temperatura na gama entre cerca de “10 ° C a cerca de 73 ° Ç, de 05 proferênoia entre cerca de -la C a cerca de 15 !> 1,

Tais rcacedes são tipicamente preparadas ua presença de uai sei venta orgânico adequado. Elempios de solventes adequados idclueso mas na o éstão limitados a, aoetonitrilo, heptano, henano, cicio-hexano, éter metal~tért~buti.i. (MTBE) , ao dimet 1.1 formam ida fÓMfJ , toloensg X, l-diclorometano, a, oq .om trlfXuorototuexto, tetrabidrofurano (TRF; , met il-TBF, 1,2-dimetoxietano e niiaturas dos mesmos.

As reaocoes podem também ser efec tua cias rm, presença d© «fi! Catalisador orgânico ou inorgân; ca, tãis como metais, da preimuvénola, da transição: e ocmnlesos da matais de transição.

As reaemôes podem também. ser eteptusda na presença da outros compostos químicos, tais como; agentes onidantes (tais como peróuido de onigsnio;; , agentes redutores (tal como hidrogénio}, .bases orgânicas ou inorgânicas Ctai como· uma base fraca, em. particular carbonato de césio, carfxmtQ de sódio, carbonato de potássio e/ou misturas dos mesmos), e/ou agentes de naioqenaoáo (tal como cloreto óe tionilo e pentacloreto de fósforo!.

Os compostos: orgâuieds alquilados biologicamente actavos obtidos podem: ser isolados por oristalinação a partir da mistura da remoção ca por adição de am aufi-molvanta para a miotura da remoção, 0 auto-solvente podo ser nm solvente orgânico ou: água, água com ácido ou água com base, Os compostos orgânicos alquilados biologicamente aotiuos podam também ser rsolados pôr adição do água â mistura de reacçãô (ou água coes ácido, ou. água com. base) , Eles podem também ser isolados por exrracçâo com um solsanta orgânico e/ou concentraoâo, Citando os compostos orgânicos alquilados biologicamente actives: sâo isoladas por e.atraoçâo, as fases orgânicas podem ser lavados com água e/ou da base, e cu ácido·,, e ou solução de am agente redutor. Depois ou durante as .11vagens, as fases orgânicas podem ser secas cem agenv.es de secagem:,: t usina o ca rvâo aotimado, podem também ser usados durante o ao ri -up para puri ficar o a eme tactos orgânicos. Os compostos orgânicos eiguiledos biologicamente activos isolados a partir das reaeçbss, como descrito acima, podem ser purificados por reoristaiisagâb ou por oromatografím em coluna e podem ser isolados como um pó por secagem por atomiraçâo ou líofilisaglo.

Exemplos de compostos orqânimos alquilados fóiodoqieampftte actreop que podem set preparados utilirando os reagentes de aXqutlaçâo de Eórraulas XX e III incluem* mos .nao estão limitados a:: brometo de demeeatio (desteça r.: um bromide > , brometo de fenpiverluio {reopireri.ruum bromide; * brometo: de fentonio {ieuv.on.turs bromide) , brometo de deteroaxo çheteronium bromide)f brometo de mepenrolato (mepenrolate brosd.de) * brometo de troperrsí lins (t.ropenriline bromi.de) * brometo de reouronio ;oecurorium bromide}* brometo do propaatelína: (propantheline bromide), brometo de tímepedio (time pedi um bromide; , brometo de paneuronio (pancuroninm bromide): * brometo de pent.ie.neto (pentbienate bromide) * brometo do pipecuronro: (pipecuron i u.m bromide)* brometo de pi.penaolatd (pipenrolat e bromide) .. brometo de tiotropio (tiotcopiam bromi.de) * metiIbrometo de ao i.sot ropv.na ianisotropine methyibromide; * brometo de hexafluorerio íhexafluorendum bromide), brometo de ipratropio C xpratropium bromide) , brometo tíe S -)1- i en .11.ben s 111 roo mio í t-''p~pheX'ylbenryltropíruum bromide) , brometo, de oxitefcmio (oxiteioMem bromide) * e outros .

De preterênoia* os compostos a serem preparados usando reagentes· dc alqoiiação de Eórmuias 11 e III incluem: brometo de tietrôpio* metilbromete de anisetrepita, brometo de tenpiver inio* brometo de fentonio, brometo de hexafluoreuio, brometo de ipratropio* brometo de S-padenilbeuriltrObieio e mais prerereuciaimente brometo da tiotropio e o brometo de ipratropio. A rsaopso de a iqo.il aça o a especialmen te adequado par a reacpbes de aiqnilsção em que o qrupo alquilo tem: um número baixo de carbonos a os compostos orgânicos bí o loqi mamente: actieos obtidos sâo por exemplo compostos metilados ou et i lados:, 16 A. csucção da a Iqu.ilação da presente invenção não está limitada apenas para a alquiiaçâo de a tonos de aioto, mas também é aplicável a algallacso de compostos em outros hetormatomoa, tais como átomos de enxofre,. ou átomos de oxigénio, ixcmp:on do compos tor biologicamente estivos coo podem ser posta? te os desta maneira tnclue?m mas não estão limitados a, otisul® Cdietr Iditioi isoltaiato} o Siim.ovnld: íepimestroi) -

Os compostos orgânicos alquilados b i o; os; A cnment o aetivos obtidos podem sor cc 11.1 ?ados coso ingredientes iatsiioêu ticos ãctivos, fcrmuladoa de cm modo conhecido e ucliixados fio tratamento de várias condições medicas:.

Os seguintes exemplos apresentados abaixo, são meaumente ilustrativos da invenção e não pretendem limitar: da qualquer forma o âmbito da invenção..

Os produtos obtidos nestes exemplos foram caraoterísados/anaiisades esaudo os seguintes ecuroamentos: * Os espectros de Mi fíMR foram registados num espcctròmciro Brnkar avance li 4 00 PHr

* Os espectros de IV foram registados mim espectromet.ro Mattson Research Series FTIR « Qs pontos de fusão foram medidos num Buchi Meiting Foínt B-540 * Os crooatogramus de HRLC foram: registados num bater 600 controller; injector estere 717plus autosampier; doteotor «aters 096 (FAD)

® O DSC foi medido num TA instrnment, DSC Q20O * O HS foi regratado num LC - baters Ai I rance 2690 com detector de PDA datara 996; PS: Micromass, Quat.tro. LC ou no LC - date r. s AXilance 269B com de toe ror PDA datars 2996; MS: Micronass, Quat.tr o micro

Exemplos;

Exemplo 1 Preparação do metil fenil solfóxid©

I l visssvpasfco :ív s 0 metil fenil eulfóxido (18.9 mi, 159.12 mmol.} foi dissolvido em diolot orne ta no (129 ml.) e a solução foi arrefecida a uma tempera lura entre 5 °C e 0 °C Adí cionoir-ae à solução anterior «ma mistura de metanol (100 ml) e á.gua- (20 ml). Adícionou-se IBS (28,7 g, 1,01 ed) em pequenas porções ia mantendo o me amo intervalo de temperatura, d mistura reaecionai foi agitada a mesma temperatura até estar completa^ de seguida foi interrompida por adição de uma sol ação oe Ma:>SCn : 10%, 150 mL) - 0 pH da mistura foi. ajustado: a uru valor entre 7 e 8 por adição de uma solução saturada de is NaHCO;;. A mistura resultante foi extraída com diclorometano í2x 100 ml) , A fase orgânica combinada foi soca com da^SCn anidro e concentrada. Adicionou-se heptano (30 ml) e a solução foi novamente concentrada. Obteve--se 19,7 g do produto desejado sob a forma de um líquido incolor, to Exemplo 2

Preparação de fcriflato do E-motil-S-fonil~2,3,4,5-fceirametil fanil salfónio y\/ KC-

o D met i 1 teni I suIfô x ido (§, 4 5 g, 67,-40 ramoi} foi disoolvrdo em éter etílico ceco (50 mi.;, sob atmosfera de asoto. Adrcionou-se 1,2,3,4- tetrametilbenceno (10,1 mL, 1,0 eq) à solucao anterior e de segaida a mistura foi arrefecida a uma s temperatura entre 5 cC e 0 °G> Após estabilixar a temperatura, adicionou-se lentamente anidrido tri-fiuorometanoanifónico (11,3.6 mL, 1,0 eq; mantendo a mesma temperatura, A mistura foi agitada até a reacçâo estar completa, O sai trifiate precipitado foi isolado per 10 filtração, lanado com éter etílico a 0 PC e seco. Obteve-se 22,26 g do produto desejado sob a forma de um de solido branco (i •'ÃtiTlQ, . i 13,672; ; m.p.: 136-137 «C ; Hi DMR (solvente C DG ls, 400 MMcj : 6 7,78-7.1 7 {2H, m), 7,65- 7.5 9 (3H, m) , 7,50 UH, s 3: , 61 ; :3h, St, 2,4: 3 (3H, a;, 2,39 (3 H, s) , 2:, 2 7 (3H, s) , 2. 2 6 { 3 H, S } y% ÍCDCIP, 100 MHx) : δ 143.1, 138.8, 132,5, 13 í 6 , 1, 1 33. 81 131,3, 129,4, 1.26.7, 1 26, ij , 119.9, 28,5, 20.9, 17. ,3 , 1 6 , 8, 16,7, FT -IR: ÍKBr): 3014, 2931, 1477:, .1. 4 4; 3 t 12 6 5, 17? Í4, f 1149, 1031 em?" d

Eremplo 3 20 Preparação do totxaflooroborato do 3-mo fcf X ~\·Ρ~ £enil ~ 2 ,3,4, S - to fcrm&® fc.il £ oai 1 s ul fdttlo

0 trifiato de S-metil—S-fenil-r, 3, i,ó-tetrameti.l teni 1 salfónio (10 g) obtido no exemplo 2, foi dissolvido em diolorometano (60 mio , à solução foi lavado seis vexes com uma solução aquosa de tetrafluorborato de sódio (IHj < A fase orgânica resultante foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada à secura. Obteve-oe 7,12 g do produto desejada 19 sob a forma do um sólido branco, (Rend: 72,8dl!; m,p>; 203-

Exemplo 4

Preparação ú® hexafluoxofosfa.tro de S~Js.et.i.X~S~deni.l“ 2,3,4,5~tetram®fcil fenxl sulátonio

0 tri,flato- de .8-Metíl-5-feniX-2,3, 4, S-tetrametii fenil salfõnio (9,290 §* 0,49 miol} obtido: no exemplo 2 foi dissolvido· em CldCis i 5 mh) . A solução foi adicionada para uma solução do KPF% [preparada por diluição do 0,221 ml, de R8F,. (655 ρ/ρ em Η;·;0 , 2 eo; , es SmL de HçDj , A mi st ara foi agitada f or terno n to durante 3h, as fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com CHa.CIs. (3x 5. mL) , seca com MgSCq anidro e concentrada, obtendo-se 0.190 g (rond,: 1001; do produto desejado sob a forma se um sólido branco, Mp 232-234 *C. lH PMR {DbSO-á;· - 4 00 MRz} : d 7.95-7.03 (2H, m) , 7,75- 7.58 í 4 H, m;, 3,70 (3M, s;, 2.4 9 {3H, si, 2,35 (3H, s), 2.25 ί 6H, s) f 2,21 {3M, s) . ;"C NMR ( DM20~d,., 100 MHs} : d 141.7, 137,9, 137.0:, 135.:8:, 133,4, 133,0, 129,5, 127,9, 122,2, 26,5, 20,3, 17,0, 16138, 16-32. nF RMR ; DOSO- d,:, 161,978 HHrs : d - 144.1 (hep t, Ml 1.7 Msi. FT-IR (KBr; : 3033, 2950, 1583, 1477, 1450, 1419, 1388, 993, 833 cm"1.

Exemplo 5

Preparação de triflato de te trametiXfeeiX)(p-toXil) sulfónXo me til (2,.3,4,5 ssv .VX;,'

XX

Q

X·;:·- X e f#—e—o ' i α ft 10 O iuet.ll p-tolll saifoxido 11 g; 5,48 mmol; foi dissolvido em éter etílico seco (15 isli , sob atmosfera de asoto. Adicionou-se 1,2, 3, i-tetram.átiibenzeno (0, 92 mi, 1 eqj á soloçáe anterior e, do seguida, a miatara do roacçâo foi arrefecida a uma temperatura entre -5 *C a -10 5C. Apôs a estabilização da temperatura adicionou-se iaatamoste anidrido tri f ] aoromeuanosul fónico (1,0 mL, 1,2 eq], mantendo a mesma temperatura, A mistura foi agitada ate que a reacçao estar completa, O sal trif iate precipitadó foi isolado por filtração, lavado com éter etílico a 0 SC e soco sob vácuo, 15 2«

Obteve-se 2, 09 0 i \ proau to desoja do s ob a form êi Ú β om sólido branco (RençU 76,8 %) ; m.p, ; 104- -105 *0: 1H 5MR (solvente CDCls, 4CC ; MHr í : ô ' 1.67 (£H, d, 0===53,3 HZ) 7 < 4. 8 (1H. , e;, ?. 4 0 12H, d, o -8,3 Kç) , 3,57 (35, si, : 2.17 (3H, s) í- 2.4; 3 Í3H, s} , 2,38 (3 H, s; t 2.26 í 8H, eh 2,23 (3Bf s) . 1 2; PHR ( CDC13) 100 MHc) : •5 145.3,: 14; ·/ c 138 , 7, 13 = 8,3 , 135 ,8, 132. 0, 129.4, 1£5.8, 12 2, 9, 120, 4, 2: 3.3, 28.4, 21 s a =0.8 f 17, 2, 16,75, 16.73. FT· --XR ( KBr · :: 3039 U 2 91 Π, 14 27, 1 d 63, 12 4, 1172, 1153, 1029, 991 cm”3' >

Exemplo 6

Preparação e txiflato 'to111) salfônie de (2,3,4,5 31

0 trifiate de me til • 2,3,45-“ tstramet11fediI} (p-xoií 1} snlfdnio (1,2 g) obtido no euemolo 5, foi dissolvido em díciororne t ano (39 mi} . Á soiuçao foi .lavada i 6 veres com uma solução aquosa de tetrafluoroborat© de sódio ; IN) * A fase orgânica resultante foi seca coai sulfato de sódio anidro e concentrada a secará. Obteve-se 0,83 g do produto desejado sob a forma de um sol ido bra aco, (Rend: 69.1%); m ,p. : 136-137 * C; m. ,p, : : 171-172 C.; 18 HME (CDGls; - 400 MHZ): d 7.6 8 {28, d, 8- 8. A m: }, 7.51 ( 1H, S} , 7, 40 (2H; r 9, 8-8.3 Hz: r 3.51 í 3 H, S) / ·> , 48 (38, s) , 2. 3 9 ( 6H, S; , 2 . 25 (387 s), 2. 24 (38, s) , -¾ {solvente CDC1 . 100 mz) ; 6 145.1, li 2 Λ i, 138.3, 138. . <- f i: 13.77 181. .8, 129. •8, 123.7, 122, : 1, 120,4, 27 .8, 21,3, 20 A 1? . 0f 16.62, 16,60, FI-iR (KBr) ; 3041, 302 3, 2940, 1592, 1392, 1446, 139 8, 1286, , 1:124, 1052: , 97 0 cm"1 φ 1 do ot.il fonil sul£ó3Si,do

Oo^oàivSuO V 0 s ui.Cu roto de eti 1 fenilo íl?.S ml,f 128.77 mraoX) foi dissolvido em 0338 mL) e a solução foi arrefecida a uma temperatura entre 5 "C e 0 °C. Adicionou-as à solução anterior uma mistura de metanol (183 mld e água (19.7 mí,} . Adi oionou-ae 8BS (34.5 g, 1,5 eq) em pequenas porções, mantendo o mesmo intervalo de temperatura. À mistura reaccional foi aditada a mesma temperatura até estar complete, de seguida foi interrompida por adição do uma solaçâo de da:>SO;; (10%, SOO mL) , 0 pR da mistura foi ajustado a um valor entre 7 e 3 por adição de una solução: saturada de MaRCCR. A ui st ura resultante for extraída com di ci cromei, ano (2x 100 mlú . As fases orgânicas combinadas foram secas com. RâuSGá anidro e concentradas. Adicionou-se heptano '30 mlR e a solução foi concentrada novamente* D produto foi purificado por eromatograi i a em coluna ;acetato de etilo/bexano 3:4) obtendo-se o produto desejado soo a forma de um liquido incolor.

de tri£lato de 2,3,4, 5-tetrametil fenil sulfónio -jsafc.il} £>snll"

o

O efcil fen.il suitóxido f1.3 mL, 0.21 mmoi) obtido no exemplo '7 foi dissolvido em éter etílico seco fld mi.} sob atmosfera de a coto. Adicionou-se 1,2,3., 4-tet remeti itenxeno {1,37 ml, l.O eq). A misture reaccional foi agitada a temperatura entre xO ':C e 25 *C, Após a estab.U.i ração da temperatura adicionou-se 1entamente anidr ido t r i f 1 u o r orne t anosu1fónico (1,68 mL, 1,08 eq;, mantendo o mesmo intervalo de temperatura, .A mistura foi agitada a mesma temperatura até á remoção estar completa, O sal de tr1flato precipitado foi isolado por filtração, lavado duas vexes com éter etílico frio e seco sob vácuo. Obteve - se 2,41 g do produto desejado sob e, forma de solido branco? íRend. : 62,2%) ? m, p, : 101-106 eC; 1.H PMR r.s 7. €-7-/,62 (solvente C-pCl3, 400 MHz; : 5 7,86-7,34 (2Hf m) , (4H, m.) f 4 , 21 - 4.27 (IH, .ta) , 4,12-4,0 7 1 1B, m) , 2.50 (3H... s} , 2.41 (3H, a), 2.27 (3H, S7 , 2.26 (371, si, 1.47 (3B, t, J====X 2 Hz 5 . -C HHR (CDCls, 100 MBr) :: δ 143,2, 188.8, 138.7, 13 6,9, 134,0, 131,3, 130.1, 126.7, 125,3, 113.6, 39.9, 20.8, 17.4, 10.84, 16,81, 9.6, FT—l.R (KBr} : 3073, 3014, 2992, 2948, 1479, 1448, 1388, 1259, 1222, 1147, 1033 crfB.

Preparação de tetrafleoroborato S-etiX-d-feaii-S,3,4,5~ tetramat.il fenil eulfónio

X A, é e 8F* O triflat© de S-etii-S- (4-me;:il) fep.il-2, 3,4, O-tetrametil fénii suifó.n.x.o (1,2 g) obtido n© exemplo 8, foi dissolvido em dl cl or:emetano (30 ml] , A soluç-ic foi lavada 6 recos com solução ao tetrafluoroborato de sódio (10), À fase orgânica resultante foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada a secura, Obteve-se 0.83 g o produto desejado sob a forma de um sòlidó branco. (Rend,í 68,15); m,p. : 149-150 °C; lH KMB (solvente CDCI3, 400 MHr) : 5 7,84-7.32 (20, m} , 7.66-7,59 (9B, m) , 4.19- -4 .13 (1H, ϊά) f 4.06 -4.01 (177, m), 2.50 (33, s) 2:.-40 (3B, s), A ,27 (33, s), 2,26 \3B, e), 1,47 ( 377, t, 3 -7. Ba) . X BMR (CDCX, 10:0 MH z): δ 143.1, 138,8, 138. 6, 136.9 134.( 1, 131.3, 1 30,1 6.5, 125, 2, 118,6, 39.7 , 20 .8, 17,3 16.8, : 16,7, 9 .6 > BI -IR (KBr): 27 18 3, 2954, 2 931 , 15 83, 1448 1384, 1265, 1222, 1047 cmX Exemplo 20 24

Preparação do he x a£ X uor o £ o s £ a tα de d-etiX-B-fenxi- 2,3 , 4, S“*tetr&mafeXi £aolX saX£daâo

0 triflato de S-etil-o- ;4-meti!5 feo.í 1-2, 3, 4,5-r.etrumetll fenii sul f 6 o i o (0,200 g, 0,40 mm o i.) ob i. .Leio no exemplo 8, foi dissolvido em Ci-UCi - (5 mld . A solução foi adicionada, paca uma solução de HPfl (preparada por diluição de 0,214 m:L de H:2F§ [65% p/p (em 1Ò0, 2 eq} , em 5mL de H:,0; . A mistura lo! fortemente agitada durante 3h, ns fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com Q-RCi? (3x5 mld , seca com MqSCg anidro e concentrada, obtendo-se 0.198 g (92%) do produto dess nado sob a for ma de um s 611 do brar :co. Rp ~ 172-174 ç 5C< Ή NMR (DMSO-de, 4 00 MEz ) : : d 8 , 00' - 7.79 í ;2H, m; , 7,77™? . 71 i 4H, fb , 3,76 (3H, a), 4 „ 37- -4,31 ·:18, m;, 1,21-4.19 ÍXK, m), -> tl. .18 (3H, si, 2.36 i3R ..· a). 2.27 1 ( 6H, s) . i;iC R!4R (DRSO-d,: f 100 MH o ) : d 142,1, 1 38,2, 137. 3í 136.7, 133.9, 131,0, 130 V <v ? 126, 4, 125,8, 120 .3, 3 8,3, 20. 3, 17 o 1, 16.4, 16,3, 9.1, Slp NMR ; DMSO~dp, 161. 078 M Hz) : d ~ 114,]. (bept, J~ 711,7 Hf) * FT-- IR íKBr): 3031, 2 :089, 2056, 2 929, 1: 585, 1477 , 1452, 14 25, 1336, 1218, 1070, 1024, 10 0 2 em' e

Exemplo li

Prop&raçáo do Brometo de liotropio [ (Ια,2jS,4p,73) 7™ [ (hidroxidi “2 ~thiemil&oetil) oxi ] -9.. 9-dimetil” S-oxa-O-axoniatriciclo [3,3.1,0S'*] nouano brometo]

L

aj-UBr/CHsCN

0 b~demetiitiotrdpio ((scopina di (2~tieniiV giicolatdj (2 50 mg, 662.22 ursol5 f oi dissolvido era acetonifrilo (5 ml i e adicionou-se: cri flato de S-o&ti 1- S-fcn.il -2; 3,1,5-tet.ranetil fenil stiifonio (536.17 mg, 1,0 eq) obtido no exemplo- 2- .3 distara resultante foi agitada a. temperatura ambiente ate a reacçáo estar completa. O produto cristalizou por adiçao de 2~mefcil~-TH?7 A suspensão foi agitada a temperatura, ambiente* O sólido foi isolado por filtração, lavado com metiI-TH6 e: seco sob vácuo. Obteve-se 202 mg de solido branco; (Rend. : 64,563} .

Adicionou-se à suspensão de triflato de tlotropium (0,111 gf 0,21 tmiol) em MeCOl (10 mld a temperatura ambiente, LiBr (0.036 g, 2 eq) . Ά mistura reaeclonal foi. agitada durante: 1030. O solido formado foi isolado por f11 tração e lavado com droiorometano obtendo-se 0,077 g (78%) de brometo de tiotropio sob a forma de sólido branco; Mp - 2 35 °C. *H HHR (Daso-ds, 4 00 mzyi d 7,54.....7,52 (2H, m), 7.41 (1H, &), 7,15- 7.13 (2 H , m.) , 7,03-7,01 (26, m) , 5.14 (1H, t, d-5.9 Hz), 4,16 Í2H, d, J~2.8 Hz), 3.32 (2H, s) , 3.34 (IR, s) , 3,27 Í3H, s>, 3.07 (35, s), 2,72-2.65 -2H, ra), 1.91 ;2H, d, J-l?.3 Hz; > %

Preparação de {10R, 13S, 17R) -meti! XI, i?~dihidroxi~10 -13 dimetXX-S-ójcO'" 6,1,8, S , X0,XX, 12 , 13 f 24 ,25,16, 17"dGdecahxdro

3 H~ ciclope» fca[a]feçantreno-XX-earboallato HO

CsnCq/ Ci hN

s 0 ácido (10R, 13/:0 1 ?R) ~ll, 1'? ••dihidroxi-·0 0, :i 3-dimetii-i-oxo··

11, 12,13,14, 15,15, l7-dodecahidrO~-3H ciclopenta [a] ienantreco-17~carboxiiico {0.5 g, 1.34 mm.o 1) foi suspendido em diclorometano í 3 ml} . Adicionou-se carbonato de césio (537 mg, 1.0 eo) e me til {.£enil) (2,3,4, οι o tefcrametilfenil; sulfòmo tri f 1 ato (537 mg, 1 eq) obtido no exemplo 2. A suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente até a reaoção estar completa. .Adiciono·.;-se heptano: (15 mL) à suspensão e a suspensão foi agitada durante 2 horas. 0 sólido foi isolado por iiitraçao e soco sob vácuo a is temperatura inferior a 50 *C. O sólido foi recristalirado de uma mistura de acetona e água. Os sais são purgados durante est a recristaiicaçáo> È evidente para os peritos na matéria que esta invenção não está .1 imitaria, aos exemplos reter idos, e pode ser ro apresentada noutras formas especificas sem se afastar do âmbito da mesma. Assim,· estas exemplos devem ser considerados como ilustrativos e náo restritivos sendo feita referência para as reivindicações, Todas as modificações incluídas dentro do significado e ãmoito de equivalência das as reivindicações tacem parte das mesmas.

Sete Casas, 8 Março 2(5X2

Claims (20)

1. Reivindicações 1. Um composto ou um sal do mesmo caracterizado pela Fórmula II, Rz

   R3 Ri (II) onde: Ri é um grupo arilo preferencialmente um grupo arilo Ce-i2 opcionalmente substituído; R2 é um grupo alquilo preferencialmente um grupo alquilo Cj-a de cadeia linear ou ramificada; R3 é um grupo fenilo substituído onde o número de substituintes (n) é maior que 2; e R4 é um anião preferencialmente tetrafluoroborato, triflato, sulfato, fosfato ou carbonato.
2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Ri ser um grupo fenilo, opcionalmente substituído.
3. 3. Um composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R4 ser um grupo fenilo ou p-tolilo.
4. 4. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por R2 ser seleccionado de um grupo que consiste de metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo e tert-butilo.
5. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R2 ser metilo ou etilo.
6. 6. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por R3 ser um grupo fenilo substituído por mais de 2 grupos alquilo. 1/5
7. 7. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o número de substituintes (n) ser 3, 4 ou 5.
8. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o número de substituintes (n) ser 4.
9. 9. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por R4 ser tetrafluoroborato, triflato ou hexafluorofosfato.
10. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um sal do mesmo, caracterizado pela Fórmula III,

    (III) onde: Ri é um grupo alquilo ou H; R2 é um grupo alquilo; R3, R4, R5, R6 e R7, que podem ser o mesmo ou diferentes, são independentemente seleccionados de um grupo alquilo ou H; e Rs é um aniâo preferencialmente tetrafluoroborato, triflato, sulfato, fosfato ou carbonato.
11. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser seleccionado do grupo consistindo em: Triflato de S-metil-S-fenil-2,3, 4, 5-tetrametil fenil sulfónio, 2/5 Tetrafluoroborato de S-metil-S-fenil-2,3,4,5-tetrametil fenil sulfónio, Hexafluorofosfato de S-metil-S-fenil-2,3,4,5-tetrametil fenil sulfónio, Triflato de metil (2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil) sulfónio, Tetrafluoroborato de metil (2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil) sulfónio, Triflato de S-etil-S-(4-metil) fenil-2,3,4,5-tetrametil fenil sulfónio, Tetrafluoroborato S-etil-S-fenil-2,3,4, 5-tetrametil fenil sulfónio, e Hexafluorofosfato de S-etil-S-fenil-2,3,4,5-tetrametil fenil sulfónio.
12. 12. Um processo para preparar um composto de Fórmula II ou um sal do mesmo r2

    (ii) onde: Ri é um grupo arilo preferencialmente um grupo arilo opcionalmente substituído; R2 é um grupo alquilo preferencialmente um grupo alquilo C1-8 de cadeia linear ou ramificada; R3 é um grupo fenilo substituído onde o número de substituintes (n) é maior que 2; e R4 é um anião preferencialmente tetrafluoroborato, triflato, sulfato, fosfato ou carbonato. defenido na reivindicação 1, caracterixado por compreender: (í) reagir um composto de Fórmula IV: 3/5 Ri-S(=0)-R2 (IV) , com um derivado fenilico R3; (ii) reagir o composto assim formado com uma fonte de aniões .
13. 13.Um processo para preparar um composto de Fórmula II ou um sal do mesmo, definidos na reivindicação 1, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado por o passo i) compreender a prepararão de um composto de Fórmula V, VI ou VII: Ri

    'Ft

    Re 0

    (VI) onde: Ri, R2, R3/ R4, Rs, que podem ser o mesmo ou diferentes, são independentemente seleccionados de H, alquilo, arilo, alcoxi e halogéneo; 4/5 Rg é um grupo alquilo; e R12 é H, naftaleno opcionalmente substituído ou uma resina polimérica,
14. 14, Uso de compostos definidos nas revindicações 1 a 11, caracterizado por serem usados como um reagente alquilante.
15. 15. Um método de manufactura de um composto farmacêutico activo compreendendo pelo menos um passo de alquilação, caracterizado pelo reagente alquilante ser um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11.
16. 16. Uso de compostos definidos nas revindicações 1 a 11,de acordo com a reivindicação 14 caracterizado por serem usados na preparação de um composto farmacêutico activo.
17. 17, Um método de acordo com a revindicação 15 caracterizado por o composto farmacêutico activo ser seleccionado do grupo constituído por: brometo de demecario, brometo de fenpiverinio, brometo de fentonio, brometo de heteronium, brometo de mepenzolato, brometo de tropenzilina, brometo de vecuronio, brometo de propantelina, brometo de timepedio, brometo de pancuroni, brometo de pentienato, brometo de pipecuronio, brometo de pipenzolato, brometo de tiotropio, metilbrometc i de anisotropina , brometo de hexafluorenio , brometo de ipratropio, brometo de 8-p-fenilbenziltropinio, brometo de oxitefonio e (10R,13S,17R)-metil 11,17-dihidroxi-10,13-dimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16, 17-dodecahidro-3H- ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxilato.
18. 18.Um uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o composto farmacêutico activo ser seleccionado do grupo constituído por: brometo de demecario, brometo de fenpiverinio, brometo de fentonio, brometo de 5/5 heteronium, brometo de mepenzolato, brometo de tropenzilina, brometo de vecuronio, brometo de propantelina, brometo de timepedio, brometo de pancuroni, brometo de pentienato, brometo de pipecuronio, brometo de pipenzolato. brometo de tiotropio, metilbrometo i de anisotropina , brometo de hexafluorenio , brometo de ipratropio, brometo de 8-p-fenilbenziltropinio, brometo de oxitefonio e (10R, 13S, 17R) -metil 11,17-dihidroxi-10,13-dimetil-3-oxo- 6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.16, 17-dodecahidro~3H-ciclopenta[alfenantreno-17-carboxilato.
19. 19. Um método de acordo com a revindicação 15, caracterizado por o composto farmacêutico activo ser brometo de tiotropio ou brometo de ipratropio ou {10R,13S,17R)-metil 11,17-dihidroxi-10,13-dimetil-3-oxo- 6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxilato.
20. 20. Um uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por o composto farmacêutico activo ser brometo de tiotropio ou brometo de ipratropio ou (10R,13S,17R)-metil 11,17-dihidroxi-10,13-dimetil-3-oxo- 6.7.8.9.10.11.12.13.14.15.16, 17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxilato Sete Casas 18 de Julho 2013 6/5