RU2572554C2 - Способ синтеза - Google Patents

Способ синтеза Download PDF

Info

Publication number
RU2572554C2
RU2572554C2 RU2012143885/04A RU2012143885A RU2572554C2 RU 2572554 C2 RU2572554 C2 RU 2572554C2 RU 2012143885/04 A RU2012143885/04 A RU 2012143885/04A RU 2012143885 A RU2012143885 A RU 2012143885A RU 2572554 C2 RU2572554 C2 RU 2572554C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
compound
formula
alkyl
specified
Prior art date
Application number
RU2012143885/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012143885A (ru
Inventor
Андерс БРАТЕ
Андреас ОЛЬССОН
Миккель ТАНИНГ
Стеффен БУГГЕ
Original Assignee
ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД filed Critical ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД
Publication of RU2012143885A publication Critical patent/RU2012143885A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2572554C2 publication Critical patent/RU2572554C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/001—Acyclic or carbocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/24—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides by reactions involving the formation of sulfur-to-sulfur bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/37—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения меченного радиоактивным изотопом гуанидинового производного для позитронной эмиссионной томографии (PET) формулы I:
Figure 00000033
,
где X1 представляет собой группу X, выбранную из C1-4алкила или галогено; Y1 представляет собой группу Y, выбранную из водорода или C1-4алкила; Z1 представляет собой группу Z, которая представляет собой C1-4алкил; и Q представляет собой [11C]C1-4алкил- или [18F]-C1-4фторалкил-. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.

Description

Техническая область изобретения
Настоящее изобретение относится к области химического синтеза. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым способам, полезным для синтеза радиоизотопного индикатора для позитронной эмиссионной томографии (PET), и к новым промежуточным соединениям, пригодным для использования в указанном способе.
Описание предшествующего уровня техники
В WO 94/27591 раскрыт ряд замещенных гуанидинов и их применение для лечения и/или профилактики неврологических состояний, таких как эпилепсия, нейродегенеративные состояния и/или гибель нервных клеток в результате, например, гипоксии, гипогликемии, ишемии головного или спинного мозга, травмы головного или спинного мозга. В WO 94/27591 показано, что замещенные гуанидины могут быть получены посредством взаимодействия амина, как правило, соли амина, такой как гидрохлорид амина, с предварительно образованным алкил- или арилцианамидом (Safer ef а/1948 J Org Chem; 13: 924) или соответствующим N-замещенным алкил- или арилцианамидом.
В WO 2004/007440 и WO 2006/136846 раскрыты меченные радиоактивной меткой гуанидиновые производные и их применение для визуализации рецепторов центральной нервной системы (CNS), и предложен синтез этих меченных радиоактивным изотопом производных из соединений - предшественников. Например, в WO 2006/136846 предложено соединение формулы (A):
Figure 00000001
или его соль или сольват, где:
R1 представляет собой водород или С1-4 алкил;
каждый из R2 и R4 независимо выбран из С1-4алкила, [11С]-С1-4-алкила и [18F]-C1-4фторалкила при условии, что по меньшей мере один из R2 и R4 представляет собой [11С]-C1-4алкил или [18Р]-C1-4фторалкил; и
R3 представляет собой галогено.
В WO 2006/136846 раскрыто, что вышеописанное соединение формулы (A) синтезируют посредством взаимодействия подходящего источника C или F с соединением - предшественником формулы (B):
Figure 00000002
где один из R2 или R4 представляет собой водород, а другой представляет собой водород, C1-4алкил или защитную группу для тиола, такую как бензил; R1 представляет собой водород или C1-4алкил, и R3 представляет собой галогено.
В WO 2006/136846 также раскрыто, что способ получения вышеописанного соединения - предшественника формулы (B), где R2 представляет собой водород, базируется на способе, описанном Hu et а/ (J. Med. Chem. 1997; 40(26): 4281-9), при котором соединение формулы (C):
Figure 00000003
или его соль или сольват, где R3 представляет собой галогено, и R1 представляет собой защитную группу для тиола;
подвергают взаимодействию с соединением формулы (D):
Figure 00000004
где R1 представляет собой водород или C1-4алкил, и R4 является таким, как определено для целевого соединения формулы (B).
Об этом способе недавно сообщалось Robins et al (2010 Bioorg Med Chem Lett; 20: 1749-51) как об успешном пути получения следующих 18F-меченных S-фторалкильных диарилгуанидинов:
Figure 00000005
,
Figure 00000006
Однако, вышеописанный способ получения меченного радиоактивным изотопом предшественника формулы (B) имеет ряд проблем. Прежде всего, на стадии восстановления, используемой в получении соединения формулы (C) из сульфонилхлоридного исходного материала, используют хлорид олова. Остаточное олово осложняет обработку гелеобразующими гидроксидами олова при pH более 2. Кроме того, после этой стадии восстановления в тиол вводят бензильную защитную группу, и эту группу необходимо удалить в конце синтеза, что требует применения AlCl3 с последующей флэш-хроматографией. Поэтому существует потребность в способе получения этого меченного радиоактивным изотопом предшественника, который бы позволил преодолеть эти проблемы.
Кроме того, и это не раскрыто в уровне техники, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение формулы (B), где R2 представляет собой водород, разлагается с образованием дисульфидной примеси, даже в условиях, которые считаются "инертными" условиями, что осложняет последующее введение радиоактивного изотопа с получением соответствующего соединения формулы (A). Поэтому также существует потребность в альтернативных стратегиях для получения указанного соединения формулы (A), которые не обладали бы этим недостатком.
Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложен способ получения меченного радиоактивным изотопом гуанидинового производного. Также предложены новое промежуточное соединение и способ его синтеза. В способе по изобретению использование стадии, включающей окисление иодом, обеспечивает преимущество, заключающееся в том, что иод окисляет все олово, присутствующее как результат стадии восстановления исходного хлорида олова. В способе по изобретению не требуются защитные группы, что устраняет необходимость в стадии снятия защиты. Кроме того, способ по изобретению преодолевает проблему, отмеченную авторами настоящего изобретения и заключающуюся в образовании дисульфидной примеси. Таким образом, способ по изобретению преодолевает ряд проблем, ассоциированных с известными способами получения меченных радиоактивным изотопом гуанидиновых производных.
Подробное описание изобретения
В одном аспекте настоящего изобретения предлагается способ получения радиоизотопного индикатора для позитронной эмиссионной томографии (PET) формулы I:
Figure 00000007
,
X1 представляет собой группу X, выбранную из C1-4алкила или галогено;
Y1 представляет собой группу Y, выбранную из водорода или C1-4алкила;
Z1 представляет собой группу Z, которая представляет собой C1-4алкил; и
Q представляет собой [11C] C1-4алкил- или [18F]- C1-4фторалкил-;
где указанный способ включает:
(a) предоставление соединения формулы II:
Figure 00000008
,
X11 и X12 являются одинаковыми и обе представляют собой группу X, как определено для X1;
Y11 и Y12 являются одинаковыми и обе представляют собой группу Y, как определено для Y1; и
Z11 и Z12 являются одинаковыми и обе представляют собой группу Z, как определено для Z1;
(b) восстановление указанного соединения формулы II с помощью восстанавливающего агента с получением соединения формулы III:
Figure 00000009
,
X21 представляет собой группу X, как определено для X1;
Y21 представляет собой группу Y, как определено для Y1; и
Z21 представляет собой группу Z, как определено для Z1;
(c) взаимодействие соединения формулы III, полученного на стадии (б), с [11С]C1-4алкил-LG1 или [18F]-C1-4фторалкил-LG2, где LG1 и LG2 независимо представляют собой галогено или группу -O-SO2-R1, где R1 представляет собой возможно замещенный C6-10арил, возможно замещенный C1-4алкил или C1-4фторалкил, где указанное взаимодействие осуществляют в подходящем растворителе.
Термин "радиоизотопный индикатор для PET" относится к химическому соединению, которое содержит радионуклид, который претерпевает позитронный эмиссионный распад (также известный как позитивный бета распад) и поэтому может быть обнаружен с помощью PET визуализации. Наиболее часто используемыми радионуклидами для PET являются 18F и 11C.
Термин "алкил", один или в комбинации, означает алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью, имеющий общую формулу CnH2n+1. Примеры таких радикалов включают метил, этил и изопропил.
Термин "галоген" или "галогено" в контексте настоящего изобретения означает заместитель, выбранный из фтора, хлора, брома или иода.
Термин "восстанавливающий агент" (также часто именуемый как "восстановитель" или "редуцирующий агент") представляет собой элемент в реакции окисления-восстановления, который отдает электрон другим веществам.
Для настоящего изобретения неограничивающие примеры подходящих восстанавливающих агентов для использования на стадии (б) в вышеописанном способе включают: борогидрид натрия (NaBH4), цинк в соляной кислоте, цинк в уксусной кислоте, магний в соляной кислоте, гидротеллурид натрия (NaTeH) в этаноле, алюмогидрид лития (LiAIH4) в тетрагидрофуране, индий в хлориде аммония и гидрид натрия (NaH). Предпочтительным восстанавливающим агентом является NaBH4. В предпочтительном воплощении восстанавливающий агент связан с твердой фазой, такой как смола в форме частиц, таких как шарики.
Термин "фторалкил" относится к алкилу, как он определен выше, который содержит атом фтора вместо водорода. Более конкретно, термин фторалкил, как он используется в описании, означает [18F]фторалкил, и содержащийся в нем атом фтора как таковой является радиоактивным 18F. Предпочтительно указанный фторалкил содержит единственный атом 18F, наиболее предпочтительно в концевой части химической группы.
Термин "уходящая группа" относится к группировке, пригодной для нуклеофильного замещения, и представляет собой молекулярный фрагмент, который «уходит» с парой электронов при гетеролитическом расщеплении связи.
Термин "арил" относится к одновалентному ароматическому углеводороду, имеющему одно кольцо (например фенил) или конденсированные кольца (например нафталин).
Химическая группа, определенная здесь как "возможно замещенная", либо может не иметь заместителей, либо может включать один или более заместителей. Предпочтительные заместители включают C1-4алкил, C1-4галогеноалкил, галогено и нитро, где алкил является таким, как определено выше, "галогеноалкил" представляет собой алкил, как определено выше, который содержит галогено, галогено является таким, как определено выше, и "нитро" относится к группе -NO2. Соответственно, примеры предпочтительных групп -O-SO2-R для настоящего изобретения включают: толуолсульфоновую кислоту, нитробензолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, фторсульфоновую кислоту и перфторалкилсульфоновую кислоту.
Стадия взаимодействия (c) с [11C] C1-4алкил-LG1 или [18F]-C1-4фторалкил-LG2 представляет собой реакцию алкилирования, проводимую в подходящем растворителе. "Подходящий растворитель" - это такой растворитель, в котором взаимодействующие вещества хорошо растворимы и легко вступают во взаимодействие с получением целевого продукта. Такой подходящий растворитель может быть выбран из группы, содержащей N,N-диметилформамид (DMF), ацетон, дихлорметан (DCM), хлороформ, диметилсульфоксид (DMS), метанол, этанол, пропанол, изопропанол, тетрагидрофуран (THF) или ацетонитрил.
В предпочтительном воплощении способа по изобретению указанное соединение формулы II представляет собой соединение формулы IIа:
Figure 00000010
,
где:
X11 и X12 являются одинаковыми и обе представляют собой группу X, как приемлемо и предпочтительно здесь определено;
Y11 и Y12 являются одинаковыми и обе представляют собой группу Y, как приемлемо и предпочтительно здесь определено; и
Z11 и Z12 являются одинаковыми и обе представляют собой группу Z, как приемлемо и предпочтительно здесь определено.
Предпочтительно для способа по изобретению указанная группа X представляет собой галогено, наиболее предпочтительно хлоро.
Предпочтительно для способа по изобретению указанная группа Y представляет собой C1-4алкил, наиболее предпочтительно метил.
Предпочтительно для способа по изобретению указанная группа Z представляет собой метил.
В предпочтительном воплощении для промежуточных соединений и продукта способа по изобретению указанная группа X представляет собой хлоро, указанная группа Y представляет собой метил, и указанная группа Z представляет собой метил.
В общем, соединение формулы II, обеспечиваемое на стадии (a) способа по изобретению, получают посредством взаимодействия соединения формулы IV:
Figure 00000011
,
где X31 и X32 являются одинаковыми и обе представляют собой группу X, как приемлемо и предпочтительно здесь определено; с соединением формулы V:
Figure 00000012
,
где Y41 представляет собой группу Y, как приемлемо и предпочтительно здесь определено, и Z41 представляет собой группу Z, как приемлемо и предпочтительно здесь определено.
Сочетание соединение формулы IV с цианамидом формулы V может быть осуществлено без растворителя или в присутствии высококипящего апротонного растворителя, такого как хлорбензол, толуол или ксилол. Это взаимодействие может быть осуществлено при повышенной температуре, например от 50 до 200°C, предпочтительно при приблизительно 130°C.
Определенное выше соединение формулы IV получают посредством йодного окисления соединения формулы VI:
Figure 00000013
,
где X51 представляет собой группу X, как приемлемо и предпочтительно здесь определено.
Таблица 1 ниже иллюстрирует известный способ получения соединения формулы III параллельно со способами, используемыми в настоящем изобретении:
Уровень техники Настоящее изобретение
Figure 00000014
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
В Таблице 1:
каждая группа X, Y и Z является такой, как приемлемо и предпочтительно здесь определено для X, Y и Z, соответственно; и
P1 представляет собой защитную группу для тиола.
Защитные группы хорошо известны специалистам в данной области. Для тиольных групп подходящими защитными группами являются бензил, тритил и 4-метоксибензил. Применение других защитных групп описано в 'Protective Groups in Organic Synthesis', Theorodora W. Greene and Peter G. M.Wuts, (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007).
Цианамидное исходное соединение формулы V в Таблице 1 может быть получено в соответствии со способом, описанным Ни et al (1997 J Med Chem; 40: 4281-4289), посредством взаимодействия цианогенбромида с первичным амином в диэтиловом эфире или посредством алкилирования арилцианамида гидридом натрия или алкилгалогенидом в тетрагидрофуране.
Нитробензолсульфонилхлоридное исходное соединение, проиллюстрированное в Таблице 1, имеется в продаже. Первая стадия в Таблице 1, общая для способа из уровня техники и способа по настоящему изобретению, представляет собой восстановление нитробензолсульфонилхлоридного исходного соединения с образованием аминобензолтиольного промежуточного соединения формулы VI. На второй стадии способа из уровня техники в тиольную группу вводят защитную группу, которую удаляют в конце синтеза, используя известные способы. Например, когда защитная группа для тиола представляет собой бензол, для ее удаления могут быть использованы AlCl3 и флэш-хроматография. Дисульфид формулы IV в способе по изобретению получают посредством йодного окисления аминобензолтиольного промежуточного соединения формулы VI. Эта стадия имеет преимущество, заключающееся в том, что иод дополнительно окисляет все присутствующее олово. В способе из уровня техники остаточное олово осложняет процесс, поскольку гидроксиды олова образуют гели при рН выше 2. Способ, используемый в настоящем изобретении, преодолевает эту проблему, поскольку окисленное олово не образует гели, что облегчает экстрактивную обработку продукта. Способ обладает дополнительным преимуществом, поскольку использование дисульфидного промежуточного соединения формулы IV устраняет необходимость в защите тиольной группы. Способ, используемый в настоящем изобретении для получения соединения формулы III, проиллюстрированный в Таблице 1 выше, может рассматриваться как еще один аспект настоящего изобретения.
Авторы настоящего изобретения установили, что соединение формулы III разлагается с образованием дисульфида формулы II даже в условиях, которые считаются "инертными" условиями. Эта проблема эффективно преодолевается посредством хранения дисульфидного соединения формулы II вместо соединения формулы III. В способе получения радиоизотопного индикатора для PET формулы I соединение формулы II восстанавливают на стадии (b) немедленно перед стадией введения радиоактивного изотопа (c). Для облегчения этого процесса стадии (b) и (c) предпочтительно осуществляют с одном и том же сосуде. Дополнительное преимущество этой стратегии по сравнению со способами из уровня техники заключается в том, что нет необходимости включать основание в реакционную стадию (с). Включение основания в реакцию требуется в способах, раскрытых в уровне техники, для того, чтобы депротонировать тиол с тем, чтобы обеспечить возможность взаимодействия с меченным радиоактивным изотопом синтоном. Подходящие основания, предлагаемые в способах из уровня техники, включают неорганические основания, такие как карбонат калия, гидроксид калия или гидрид натрия, либо органические основания, такие как триалкиламин, например триэтиламин, диизопропилэтиламин или диметиламинопиридин. В способе по настоящему изобретению, как только соединение формулы II восстанавливают на стадии (b), его на стадии (c) можно непосредственно подвергнуть взаимодействию с [11C]C1-4алкил-LG1 или [18F]-C1-4фторалкил-LG2 с получением радиоизотопного индикатора для PET формулы I без какой-либо необходимости в добавлении основания.
[11C]C1-4алкил-LG1, предоставляемый на стадии (c) способа, может быть получен, используя способы, хорошо известные в области радиохимии. Например, [11С]метилиодид может быть получен восстановлением диоксида [11С]углерода с помощью алюмогидрида лития с последующим взаимодействием с йодистоводородной кислотой. Диоксид [11С]углерода обычно получают реакцией 14N(ρ,α)11C из газообразного азота, содержащего следовые количества кислорода. [11С]метилтрифлат может быть получен из [11С]метилиодида или посредством взаимодействия в газовой фазе [11C]метилбромида, полученного из [11С]метана. Все эти способы описаны более подробно в "Aspects on Synthesis of 11C-Labelled Compounds", Chapter 3 of Handbook of Radiopharmaceuticals (2003 Welch & Redvanly eds. pp 141-194). Предпочтительный [11С]C1-4алкил-LG1 выбран из [11С]метил-LG1 или [11С]этил-LG1, и LG1 предпочтительно представляет собой иодо.
[18F]-C1-4фторалкил-LG2, предоставляемый на стадии (c) способа, может быть получен посредством введения радиоактивного изотопа в алкилдигалогениды или сульфонаты с помощью [18F]фторида. [18F]фторид обычно получают в виде водного раствора, который представляет собой продукт облучения мишени [18O]-вода. Широко распространенной практикой является осуществление разных стадий для того, чтобы превратить [18F]фторид в реакционноспособный нуклеофильный реагент, такой, чтобы он был пригоден для использования в нуклеофильных реакциях введения радиоактивного изотопа. Эти стадии включают элиминирование воды из [18F]-фторид-иона и обеспечение подходящего противоиона (Handbook of Radiopharmaceuticals 2003 Welch & Redvanly eds. ch. 6 pp 195-227). Подходящие противоионы включают крупные, но мягкие ионы металлов, таких как рубидий или цезий, комплексы калия с криптандом, такие как Kryptofix™, или соли тетраалкиламмония. Предпочтительный [18F]-C1-4фторалкил-LG2 представляет собой [18F]-фторэтил-LG2, где LG2 предпочтительно представляет собой сульфонат, наиболее предпочтительно тозилат.
Предпочтительно для способа получения указанного радиоизотопного индикатора для PET формулы I стадию восстановления (b) и стадию взаимодействия (с) осуществляют непосредственно друг за другом. Термин "непосредственно друг за другом" следует понимать как означающий, что стадию взаимодействия (c) осуществляют как можно быстрее, то есть непосредственно сразу после стадии восстановления (b), так что между этими двумя стадиями имеется настолько малый промежуток времени, насколько эти практически возможно, и в идеале между этими двумя стадиями отсутствует промежуток времени. Таким образом сводится к минимуму любое разложение соединения формулы III с образованием дисульфида, тем самым облегчая протекание реакции введения радиоактивного изотопа.
В особенно предпочтительном воплощении вышеописанный способ получения указанного радиоизотопного индикатора для PET формулы I является автоматизированным. Радиоизотопные индикаторы для PET и [18F]-радиоизотопные индикаторы в частности, в настоящее время часто удобным образом получают в автоматизированном аппарате для радиосинтеза. Имеется несколько коммерчески доступных моделей такого аппарата, включая Tracerlab™ и Fastlab™ (оба от GE Healthcare Ltd). Такой аппарат обычно содержит "кассету", часто для одноразового использования, в которой осуществляют радиохимические взаимодействия, которая пригнана к аппарату для того, чтобы осуществлять радиосинтез. Такая кассета обычно включает разводку для подачи жидкости, реакционный сосуд и порты для получения флаконов реагентов, а также какие-либо картриджи для твердофазной экстракции, используемые на стадиях очистки после радиохимического синтеза. В другом аспекте настоящего изобретения предложена кассета для осуществления этих стадий, содержащая:
(1) сосуд, содержащий соединение формулы II, как оно подходящим и предпочтительным образом здесь определено;
(2) средство для осуществления взаимодействия указанного соединения формулы II с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы III, где указанный восстанавливающий агент и указанное соединение формулы III являются такими, как приемлемо и предпочтительно здесь определено; и
(3) средство для осуществления взаимодействия указанного соединения формулы III с [11С]C1-4алкил-LG1 или [18F]-C1-4фторалкил-LG2 с получением радиоизотопного индикатора для PET формулы I, где LG1, LG2 и указанный радиоизотопный индикатор для PET формулы I являются такими, как приемлемо и предпочтительно здесь определено.
Средство для осуществления взаимодействия указанного соединения формулы II с указанным восстанавливающим агентом может представлять собой сосуд, содержащий восстанавливающий агент в форме раствора (или в растворенной форме), где восстанавливающий агент пропускают через сосуд, содержащий соединение формулы II, для того, чтобы осуществить восстановление. Альтернативно, указанное средство может представлять собой сосуд, в котором восстанавливающий агент связан с твердой фазой, где соединение формулы II пропускают через сосуд, содержащий восстанавливающий агент, для того, чтобы осуществить восстановление. Приемлемые и предпочтительные воплощения, описанные здесь для стадии восстановления (b) и стадии взаимодействия (c), также применимы для способа, осуществляемого в кассете по изобретению.
Кассета может дополнительно содержать:
(1) ионообменный картридж для удаления избытка [11С] C1-4алкил-LG1 или [18F]-C1-4фторалкил-LG2.
Радиоизотопный индикатор для PET формулы I, полученный способом по изобретению, полезен в качестве радиоактивного лиганда для NMDA (N-метил-O-аспартат) рецептора и может быть использован в способе in vivo диагностики или визуализации, таком как позитронная эмиссионная томография (PET). Радиоизотопный индикатор для PET формулы I, как определено выше, или его соль или сольват могут быть использованы для визуализации NMDA рецепторов у здоровых волонтеров-людей. Поскольку радиоизотопный индикатор для PET формулы I полезен для in vivo визуализации NMDA рецепторов, он может также найти применение в диагностике NMDA-опосредованных расстройств, таких как удар, травма головного или спинного мозга, эпилепсия, болезнь Альцгеймера или болезнь Гентингтона.
Краткое описание Примеров
Пример 1 описывает синтез соединения 1,1′-(5,5-дисульфандиилбис(2-хлор-5,1-фенилен))бис(3-метил-3-(3-(метилтио)фенил)гуанидин).
Пример 2 описывает синтез соединения 3-(2-хлор-5-меркаптофенил)-1-метил-1-(3-(метилтио)фенил)гуанидин.
Пример 3 описывает синтез соединения 3-(2-хлор-5-((2-фторэтил)тио)фенил)-1-метил-1-(3-(метилтио)фенил)гуанидин.
Пример 4 описывает синтез соединения 3-(2-хлор-5-((2-фторэтил)тио)фенил)-1-метил-1-(3-(метилтио)фенил)гуанидин с использованием связанного со смолой борогидрида.
Перечень сокращений, используемых в Примерах
DCM дихлорметан
EtOH этанол
г грамм(ы)
HPLC высокоэффективная жидкостная хроматография
M молярный
MeOH метанол
мг миллиграмм(ы)
мл миллилитр(ы)
ммоль миллимоль(и)
ЯМР ядерный магнитный резонанс
KT комнатная температура
Примеры
Если не указано иного, промежуточные соединения и реагенты, используемые в примерах, были получены от Sigma Aldrich, Merck или Alfa Aesar.
Пример 1: Синтез соединения 1.1′-(5.5′-дисульФандиилбис(2-хлор-5.1-фенилен))бис(3-метил-3-(3-(метилтио)фенил)гуанидин)
1(a) Синтез хлорида 5.5′-дисульФандиил6ис(2-хлор6ензоламиния)
Figure 00000023
Хлорид олова (II) (33,32 г, 175,74 ммоль) растворяли в 30%-ной соляной кислоте (99,7 мл) и добавляли 4-хлор-3-нитробензол-1-сульфонилхлорид (5,00 г, 19,553 ммоль), после чего погружали колбу в предварительно нагретую до 125°C масляную баню. Через 3 часа весь твердый материал растворялся, и реакционную смесь оставляли охлаждаться до КТ, что вызывало спонтанную кристаллизацию.
Кристаллы (загрязненные оловом) отфильтровывали, растворяли в воде (250 мл) и порциями добавляли раствор иода (50 мг/мл) до тех пор, пока HPLC анализ не подтверждал, что весь 2-хлор-5-меркаптобензоламиний хлорид превращался в 5,5'-дисульфандиилбис(2-хлорбензоламиний) хлорид. Раствор фильтровали и к фильтрату добавляли воду (400 мл), после чего перемешивали и нейтрализовали с помощью раствора NaOH (приблизительно 1 мл, 10%). Раствор экстрагировали диэтиловым эфиром (4×150 мл), сушили с помощью сульфата магния (безводный) и фильтровали. К эфирному раствору добавляли HCl (сухой, 1 М в диэтиловом эфире, 10 мл), раствор фильтровали и фильтрат сушили под вакуумом с получением хлорида 5,5′-дисульфандиилбис(2-хлорбензоламиния) в виде не совсем белого порошка (21,47 г, 63%).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.154 (d, J=8,3 Гц, 2Н), 6 6.865 (d, J=2,2 Гц, 2H), 6 6.783 (dd, J1=2,2 Гц, J2=8,3 Гц, 2Н), 6 4.080 (широкий s, 4H).
1(б) Синтез соединения 1,1′-(5,5′-дисульФандиилбис(2-хлор-5,1-Фенилен))бис(3-метил-3-(3-(метилтио)фенил)гуанидин)
Figure 00000024
Смесь хлорида 5,5′-дисульфандиилбис(2-хлорбензоламиния) (1,0 г, 2,6 ммоль) и N-метил-N-(3-(метилтио)фенил)цианамида (1,83 г, 10,3 ммоль) нагревали до 130°C. Этот густой медленно перемешиваемый расплав оставляли на 17 ч (выход согласно HPLC через 1 час составлял приблизительно 80%), затем оставляли охлаждаться до КТ. Твердое вещество растворяли в DCM (25 мл), экстрагировали водой (3×200 мл) и объединенные водные фазы снова экстрагировали DCM (50 мл). Водную фазу нейтрализовали с помощью NaHCO3 и экстрагировали диэтиловым эфиром (3×150 мл). Объединенные органические фазы сушили с помощью сульфата магния (приблизительно 5 г), фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением соединения 1,1′-(5,5′-дисульфандиилбис(2-хлор-5,1-фенилен))бис(3-метил-3-(3-(метилтио)фенил)-гуанидин) (1,16 г, 1,7 ммоль, 67%, чистота согласно HPLC 94,8%) в виде не совсем белого порошка.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.300 (t, J=7,9 Гц, 2Н), δ 7.298 (d, J=8,3 Гц, 2Н), δ 7.175 (t, J=1,9 Гц, 2Н), δ 7.122 (ddd, J1=1,0, J2=1,8 Гц, J3=7,9 Гц, 2Н), δ 7.108 (d, J=2,3 Гц, 2Н), δ 7.054 (ddd, J1=1,0, J2=2,2 Гц, J3=7,9 Гц, 2Н), δ 7.049 (dd,=2,3, J2=8,3 Гц, 2H), δ 3.893 (широкий s, 4Н), δ 3.338 (s, 6Н), δ 2.494 (s, 6Н).
Пример 2: Синтез соединения 3-(2-хлор-5-меркаптофенил)-1-метил-1-(3-(метилтио)фенил)гуанидин
Figure 00000025
1,1′-(Дисульфандиилбис(2-хлор-5,1-фенилен))бис(3-метил-3-(3-(метилтио)-фенил)гуанидин) (3,1 г, 4,6 ммоль), полученный как описано в Примере 1, суспендировали в EtOH (62 мл) и затем порциями добавляли борогидрид натрия (0,5 г, 13,8 ммоль). Реакционный раствор оставляли перемешиваться в течение ночи в инертной атмосфере. Реакционную смесь охлаждали до 10 градусов, после чего гасили соляной кислотой в эфире (2 М) и концентрировали досуха при пониженном давлении с получением кремообразного твердого вещества. Это твердое вещество очищали колоночной хроматографией (CHCl3->7% МеОН в CHCl3) с получением 3-(2-хлор-5-меркаптофенил)-1-метил-1-(3-(метилтио)фенил)гуанидина (2,5 г, 6,7 ммоль, 73,6%) в виде белой пены.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ 9.686 (s, 1Н), δ 8.531 (s, 2Н), δ 7.132 (t, J=7,8 Гц, 1Н), δ 7.032 (d, J=8,4 Гц, 1Н), δ 7.022 (d, J=7,8 Гц, 1Н), δ 7.014 (s, 1Н), δ 6.922 (s, 1Н), δ 6.892 (d, J=8,4 Гц, 1Н), δ 6.855 (d, J=7,8 Гц, 1Н), δ 3.740 (s, 1Н), δ 3.656 (s, 3H), δ 2.460 (s, 3H).
Пример 3: Синтез 3-(2-хлор-5-((2-Фторэтил)тио)Фенил)-1-метил-1-(3-(метилтио)фенил)гуанидина
Figure 00000026
1,1′-(Дисульфандиилбис(2-хлор-5,1-фенилен))бис(3-метил-3-(3-(метилтио)-фенил)гуанидин) (3,0 г, 4,45 ммоль), полученный как описано в Примере 1, растворяли в этаноле (120 мл) и добавляли 2-фторэтил-4-метилбензолсульфонат (2,1 г, 9,8 ммоль). Прозрачный раствор нагревали до 60°C в инертной атмосфере и порциями добавляли борогидрид натрия (0,8 г, 22,3 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 45 минут, после чего концентрировали досуха при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (CHCl3->2% МеОН в CHCl3) с получением 3-(2-хлор-5-((2-фторэтил)тио)фенил)-1-метил-1-(3-(метилтио)фенил)гуанидина (2,2 г, 5,6 ммоль, 62,9%) в виде прозрачного медленно кристаллизовавшегося масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.28-7.35 (m, 2Н), δ 7.05-7.25 (m, 4Н), δ 6.90-6.95 (dd, J1=3,18 Гц, J2=8,33 Гц 1Н), δ 4.6 (t, J=6,75 Гц, 1Н), δ 4.5 (t, J=6,75 Гц, 1Н), δ 3.9 (широкий S, 1Н), δ 3.4 (s, 3H),δ 3.2(t, J=6,75 Гц, 1H), δ 3.15(t, J=6,75 Гц, 1Н), δ 2.52 (S, 3H, δ 1.65 (широкий S, 1Н).
Пример 4: Синтез 3-(2-хлор-5-((2-фторэтил)тио)фенил)-1-метил-1-(3-(метилтио)Фенил)гуанидина с использованием связанного со смолой борогидрида
Figure 00000027
1,1′-(Дисульфандиилбис(2-хлор-5,1-фенилен))бис(3-метил-3-(3-(метилтио)-фенил)гуанидин) (0,15 г, 0,22 ммоль), полученный как описано в Примере 1, и 2-фторэтил-4-метилбензолсульфонат (0,10 г, 0,45 ммоль) растворяли в этаноле (96%, 10 мл) и добавляли борогидрид, присоединенный к твердой фазе (0,45 г, приблизительно 1,11 ммоль). Полученную реакционную суспензию нагревали в инертной атмосфере до 60°C в течение 17 часов. Суспензию фильтровали и материал твердой фазы промывали этанолом (96%, 2,5 мл). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с получением влажного неочищенного вещества, которое перерастворяли в дихлорметане (10 мл), сушили с помощью сульфата магния (приблизительно 0,3 г, 2,492 ммоль), фильтровали и концентрировали досуха с получением 3-(2-хлор-5-((2-фторэтил)тио)фенил)-1-метил-1-(3-(метилтио)фенил)гуанидина (0,13 г, 0,32 ммоль, 70,7%-ный выход) в виде прозрачного масла.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ 7.28-7.35 (m, 2Н), δ 7.05-7.25 (m, 4Н), 6 6.90-6.95 (dd, J1=3,18 Гц, J2=8,33 Гц 1Н), 6 4.6 (t, J=6,75 Гц, 1Н), 5 4.5 (t, J=6,75 Гц, 1Н), 6 3.9 (широкий S, 1Н), 6 3.4 (s, 3H), 6 3.2 (t, J=6,75 Гц, 1Н), 6 3.15 (t, J=6,75 Гц, 1Н), 6 2.52 (S, 3H), 6 1.65 (широкий S, 1Н).

Claims (14)

1. Способ получения радиоизотопного индикатора для позитронной эмиссионной томографии (PET) формулы I:
Figure 00000028
,
где X1 представляет собой группу X, выбранную из C1-4алкила или галогено;
Y1 представляет собой группу Y, выбранную из водорода или C1-4алкила;
Z1 представляет собой группу Z, которая представляет собой C1-4алкил; и
Q представляет собой [11C]C1-4алкил- или [18F]-C1-4фторалкил-;
где указанный способ включает:
(a) предоставление соединения формулы II:
Figure 00000029
,
где X11 и X12 являются одинаковыми и обе представляют собой группу X, как определено для X1;
Y11 и Y12 являются одинаковыми и обе представляют собой группу Y, как определено для Y1; и
Z11 и Z12 являются одинаковыми и обе представляют собой группу Z, как определено для Z1;
(b) восстановление указанного соединения формулы II с помощью восстанавливающего агента с получением соединения формулы III:
Figure 00000030
,
X21 представляет собой группу X, как определено для X1;
Y21 представляет собой группу Y, как определено для Y1; и
Z21 представляет собой группу Z, как определено для Z1;
(c) взаимодействие соединения формулы III, полученного на стадии (b), с [11C]C1-4алкил-LG1 или [18F]-C1-4фторалкил-LG2, где LG1 и LG2 независимо представляют собой галогено или группу -O-SO2-R1, где R1 представляет собой возможно замещенный C6-10арил, возможно замещенный C1-4алкил или C1-4фторалкил, где указанное взаимодействие осуществляют в подходящем растворителе.
2. Способ по п.1, где указанное соединение формулы II представляет собой соединение формулы IIa:
Figure 00000031
,
где X11 и X12 являются одинаковыми и обе представляют собой группу X, как определено в п.1;
Y11 и Y12 являются одинаковыми и обе представляют собой группу Y, как определено в п.1; и
Z11 и Z12 являются одинаковыми и обе представляют собой группу Z, как определено в п.1.
3. Способ по п.1, где указанная группа X представляет собой галогено.
4. Способ по п.1, где указанная группа Y представляет собой C1-4алкил.
5. Способ по п.1, где указанная группа Z представляет собой метил.
6. Способ по п.1, где указанная группа X представляет собой хлоро, указанная группа Y представляет собой метил, и указанная группа Z представляет собой метил.
7. Способ по п.1, где указанный восстанавливающий агент, используемый на стадии (b), выбран из борогидрида натрия (NaBH4), цинка в соляной кислоте, цинка в уксусной кислоте, магния в соляной кислоте, гидротеллурида натрия (NaTeH) в этаноле, алюмогидрида лития (LiAlH4) в тетрагидрофуране, индия в хлориде аммония и гидрида натрия (NaH).
8. Способ по п.1, где на указанной стадии взаимодействия (c) соединение формулы III подвергают взаимодействию с [18F]-C1-4фторалкил-LG2.
9. Способ по п.1, где указанную стадию восстановления (b) и указанную стадию взаимодействия (с) осуществляют немедленно друг за другом.
10. Способ по п.1, где указанную стадию восстановления (b) и указанную стадию взаимодействия (c) осуществляют в одном и том же сосуде.
11. Способ по любому из пп.1-10, где указанный способ является автоматизированным.
12. Способ получения соединения формулы III, как определено в любом из пп.1 и 3-6, включающий взаимодействие соединения формулы IV:
Figure 00000011
,
где X31 и X32 являются одинаковыми и обе представляют собой группу X, как определено в любом из пп.1, 3 и 6;
с соединением формулы V:
Figure 00000032
,
где Y41 представляет собой группу Y, как определено в любом из пп.1, 4 и 6, и Z41 представляет собой группу Z, как определено в любом из пп.1, 5 и 6;
с получением соединения формулы II, как определено в любом из пп.1-6; и
восстановление указанного соединения формулы II с помощью восстанавливающего агента, как определено в любом из пп.1 или 7, с получением указанного соединения формулы III.
13. Кассета для осуществления способа по п.11, где указанная кассета содержит:
1) сосуд, содержащий соединение формулы II, как определено в любом из пп.1-6;
2) средство для осуществления взаимодействия указанного соединения формулы II с восстанавливающим агентом с образованием соединения формулы III, как определено в любом из пп.1 и 3-6; и
3) средство для осуществления взаимодействия указанного соединения формулы III с [11C]C1-4алкил-LG1 или [18F]-C1-4фторалкил-LG2 с получением радиоизотопного индикатора для PET формулы I, где LG1, LG2 и указанный радиоизотопный индикатор для PET формулы I являются такими, как определено в п.1.
14. Кассета по п.13, которая дополнительно содержит:
4) ионообменный картридж для удаления избытка [11C]C1-4алкил-LG1 или [18F]-С1-4фторалкил-LG2.
RU2012143885/04A 2010-05-14 2011-05-13 Способ синтеза RU2572554C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33459910P 2010-05-14 2010-05-14
GBGB1008047.1A GB201008047D0 (en) 2010-05-14 2010-05-14 Method of synthesis
US61/334,599 2010-05-14
GB1008047.1 2010-05-14
PCT/EP2011/057757 WO2011141568A1 (en) 2010-05-14 2011-05-13 Method of synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012143885A RU2012143885A (ru) 2014-06-20
RU2572554C2 true RU2572554C2 (ru) 2016-01-20

Family

ID=42334757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012143885/04A RU2572554C2 (ru) 2010-05-14 2011-05-13 Способ синтеза

Country Status (17)

Country Link
US (1) US8633337B2 (ru)
EP (1) EP2569279B1 (ru)
JP (1) JP5865351B2 (ru)
KR (1) KR101859782B1 (ru)
CN (1) CN102884043B (ru)
AU (1) AU2011251902B2 (ru)
BR (1) BR112012027316B1 (ru)
CA (1) CA2795558C (ru)
DK (1) DK2569279T3 (ru)
ES (1) ES2493140T3 (ru)
GB (1) GB201008047D0 (ru)
IL (1) IL222474A (ru)
NZ (1) NZ602950A (ru)
PL (1) PL2569279T3 (ru)
RU (1) RU2572554C2 (ru)
SG (1) SG184937A1 (ru)
WO (1) WO2011141568A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI623520B (zh) * 2012-12-12 2018-05-11 德商拜耳作物科學股份有限公司 製備雙（３－胺基苯基）二硫化物及３－胺基硫醇之方法
KR20240137111A (ko) * 2015-07-06 2024-09-19 세이지 테라퓨틱스, 인크. 옥시스테롤 및 그의 사용 방법
IL282048B2 (en) * 2015-07-06 2024-09-01 Sage Therapeutics Inc Oxysterols and methods of using them
CN109195604B (zh) 2016-04-01 2023-11-14 萨奇治疗股份有限公司 氧甾醇及其使用方法
GB201607572D0 (en) * 2016-04-29 2016-06-15 Ge Healthcare Ltd Ip And Kings College London Alyklation method
CN111153840A (zh) * 2020-01-09 2020-05-15 复旦大学附属华山医院 [18f]-ge-179的合成方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004007440A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Hammersmith Imanet Ltd Imaging compounds
RU2007146237A (ru) * 2005-06-23 2009-07-27 Хаммерсмит Иманет Лтд. (GB) Визуализация 18f или 11с-меченных алкилтиофенилгуанидинов

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5832861A (ja) * 1981-08-21 1983-02-25 Toubishi Yakuhin Kogyo Kk ２−置換アミノ−４−クロロ−チオフエノ−ル誘導体及びその製造方法
DE69432984T2 (de) 1993-05-27 2004-05-27 Cenes Ltd. Therapeutische substituierte guanidine
US6242198B1 (en) 1996-07-25 2001-06-05 Cambridge Neuroscience, Inc. Methods of treatment of eye trauma and disorders
WO1999002145A1 (en) 1997-07-07 1999-01-21 Cambridge Neuroscience, Inc. Combination drug therapies comprising aminoglycoside antibiotics and n,n'-disubstituted guanidines
US6774263B1 (en) 1997-10-10 2004-08-10 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compound and methods of use
WO1999018962A1 (en) 1997-10-10 1999-04-22 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compound and methods of use
DE19746540A1 (de) * 1997-10-22 1999-04-29 Bayer Ag S-(4-Biphenyl)-thioschwefelsäuren und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und die Herstellung von 4-Mercaptobiphenylen
AR035311A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Derivados de acido hidroxamico que contienen alquinilo, como inhibidores de las metalloproteinasas de matriz y de la tace, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento
EP1935867A1 (en) * 2006-12-20 2008-06-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for preparing 1-(2-ethyl-butyl)-cyclohexanecarboxylic acid
CN101636368A (zh) * 2007-03-09 2010-01-27 通用电气健康护理有限公司 分离方法
US20110251432A1 (en) * 2007-08-27 2011-10-13 Bengt Langstrom Synthesis of [18f]-labelled alkyl mesylates using fluorous spe separation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004007440A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Hammersmith Imanet Ltd Imaging compounds
RU2007146237A (ru) * 2005-06-23 2009-07-27 Хаммерсмит Иманет Лтд. (GB) Визуализация 18f или 11с-меченных алкилтиофенилгуанидинов

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
E.G/ROBINS ET AL., "Synthesis and in vitro evaluation of 18F-labelled S-fluoroalkyl diarylguanidines:Novel high-affinity NMDA receptor antagonists for imaging with PET", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol.20, no.5, pp.1749-1751, 2010. *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013528159A (ja) 2013-07-08
BR112012027316B1 (pt) 2018-11-13
IL222474A0 (en) 2012-12-31
KR20130091645A (ko) 2013-08-19
EP2569279A1 (en) 2013-03-20
JP5865351B2 (ja) 2016-02-17
AU2011251902A1 (en) 2012-12-20
PL2569279T3 (pl) 2015-02-27
US20130060064A1 (en) 2013-03-07
WO2011141568A1 (en) 2011-11-17
NZ602950A (en) 2014-08-29
AU2011251902B2 (en) 2014-09-04
DK2569279T3 (da) 2014-08-11
EP2569279B1 (en) 2014-07-09
US8633337B2 (en) 2014-01-21
IL222474A (en) 2015-10-29
ES2493140T3 (es) 2014-09-11
CA2795558C (en) 2018-06-26
BR112012027316A2 (pt) 2017-06-06
CA2795558A1 (en) 2011-11-17
RU2012143885A (ru) 2014-06-20
GB201008047D0 (en) 2010-06-30
CN102884043A (zh) 2013-01-16
SG184937A1 (en) 2012-12-28
KR101859782B1 (ko) 2018-05-18
CN102884043B (zh) 2016-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2572554C2 (ru) Способ синтеза
JP2006510706A (ja) １８ｆ−標識アミノ酸の固相製造
BRPI0614752B1 (pt) Processo para preparação de um composto, composto, kit radiofarmacêutico, e, cartucho para um kit radiofarmacêutico
KR102063498B1 (ko) 불포화 탄화수소기를 갖는 알코올 용매를 이용한 플루오로 화합물의 제조방법
KR101996683B1 (ko) 글루타메이트 유도체의 신규 전구체
AU2011347636B2 (en) Process simplification for precursor compound
JP2022046502A (ja) アルキル化の方法
AU2011335084B2 (en) Preparation of pet precursor
DE60313802T2 (de) Festphasen-herstellung von (18f) fluorohaloalkanen
MX2012013262A (es) Metodo de sintesis.
WO2015157597A1 (en) Copper catalyzed [18f]fluorination of iodonium salts
RU2586881C2 (ru) Очистка соединения-предшественника кристаллизацией
US9061977B2 (en) Purification of precursor compound by crystallisation
JPH0560832B2 (ru)
EP3842405A1 (en) Method for preparing fluorine-18-labeled fluoromethyl-substituted radiopharmaceuticals using selective azide substitution reaction and precursor scavenging
BR112021012038A2 (pt) Síntese de 3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-carbohidrazida ou da forma deuterada de metil-d3 da mesma

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200514