BR112012027316B1

BR112012027316B1 - métodos para obter um traçador de tomografia por emissão de pósitron e para a preparação do composto, e, cassete

Info

Publication number: BR112012027316B1
Application number: BR112012027316-7A
Authority: BR
Inventors: Anders Bräthe; Andreas Olsson; Mikkel Thaning; Steffen Bugge
Original assignee: Ge Healthcare Limited
Priority date: 2010-05-14
Filing date: 2011-05-13
Publication date: 2018-11-13
Also published as: WO2011141568A1; RU2012143885A; JP5865351B2; GB201008047D0; ES2493140T3; KR101859782B1; PL2569279T3; IL222474A; RU2572554C2; AU2011251902A1; JP2013528159A; EP2569279A1; AU2011251902B2; CN102884043B; KR20130091645A; US8633337B2; NZ602950A; IL222474A0; DK2569279T3; CA2795558C

Abstract

métodos para obter um traçador de tomografia por emissão de pósitron e para a preparação do composto, e, cassete. a presente invenção fornece um método para a preparação de um derivado de guanidina radiorrotulado, em particular, em que o derivado de guanidina radiorrotulado é um traçador de tomografia por emissão de pósitron (pet). certos intermediários úteis no dito método também são fornecidos, bem como meios para a realização do dito método em uma maneira automática. o método da invenção fornece vantagens nos métodos conhecidos para a preparação dos derivados de guanidina radiorrotulados.

Description

(54) Título: MÉTODOS PARA OBTER UM TRAÇADOR DE TOMOGRAFIA POR EMISSÃO DE PÓSITRON E PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO, E, CASSETE (51) Int.CI.: C07C 319/14; C07C 319/20; C07C 319/24; C07C 323/44; C07B 59/00.

(30) Prioridade Unionista: 14/05/2010 US 61/334599; 14/05/2010 GB 1008047.1.

(73) Titular(es): GE HEALTHCARE LIMITED.

(72) Inventor(es): ANDERS BRÀTHE; ANDREAS OLSSON; MIKKEL THANING; STEFFEN BUGGE.

(86) Pedido PCT: PCT EP2011057757 de 13/05/2011 (87) Publicação PCT: WO 2011/141568 de 17/11/2011 (85) Data do Início da Fase Nacional: 24/10/2012 (57) Resumo: MÉTODOS PARA OBTER UM TRAÇADOR DE TOMOGRAFIA POR EMISSÃO DE PÓSITRON E PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO, E, CASSETE. A presente invenção fornece um método para a preparação de um derivado de guanidina radiorrotulado, em particular, em que o derivado de guanidina radiorrotulado é um traçador de tomografia por emissão de pósitron (PET). Certos intermediários úteis no dito método também são fornecidos, bem como meios para a realização do dito método em uma maneira automática. O método da invenção fornece vantagens nos métodos conhecidos para a preparação dos derivados de guanidina radiorrotulados.

“MÉTODOS PARA OBTER UM TRAÇADOR DE TOMOGRAFIA POR EMISSÃO DE PÓSITRON E PARA A PREPARAÇÃO DO COMPOSTO, E, CASSETE”

Campo técnico da invenção

A presente invenção reside no campo da síntese química. Mais especificamente, a presente invenção se refere aos novos métodos na síntese de um traçador de tomografia por emissão de pósitron (PET) e novos intermediários úteis no dito método.

Descrição da técnica relacionada

O WO 94/27591 descreve certas guanidinas substituídas e seu uso para o tratamento e/ou profilaxia das condições neurológicas tal como epilepsia, condições neurodegenerativas e/ou morte celular do nervo resultando de por exemplo hipoxia, hipoglicemia, isquemia cerebral ou da medula espinhal, trauma cerebral ou medula espinhal. O WO 94/27591 descreve que as guanidinas substituídas podem ser preparadas pela reação de uma amina, tipicamente um sal de amina tal como um cloridreto de amina, com uma alquila realizada ou aril cianamida (Safer et al 1948 J Org Chem; 13: 924) ou alquila substituída por N correspondente ou aril cianamida.

O WO 2004/007440 e WO 2006/136846 descreve derivados de guanidina radiorrotulado e seu uso para formação de imagem dos receptores do sistema nervoso central (CNS) e mostra a síntese destes derivados radiorrotulados dos compostos precursores. Por exemplo, WO 2006/136846 mostra um composto da Fórmula (A):

ou um sal o solvato do mesmo, em que:

R¹ é hidrogênio ou alquila Ci_₄;

R² e R⁴ são cada um independentemente selecionados de alquila Cm, [ⁿC]-alquila Cm e [¹⁸F]-fluoroalquila Cm contanto que pelo menos um de R² e R⁴ é [^HC]-alquila Cm ou [¹⁸F]-fluoroalquila Cm e,

R³ é halo.

O WO 2006/136846 mostra que o composto acima da Fórmula (A) é sintetizado pela reação de uma fonte adequada de ⁿC ou ¹⁸F com um

em que um de R² ou R⁴ é hidrogênio e o outro é hidrogênio, alquila Cm, ou um grupo de proteção tal como benzila; R¹ é hidrogênio ou alquila Cm, e R³ é halo.

O WO 2006/136846 também mostra que o método para obter o composto precursor da Fórmula (B) acima em que R² é hidrogênio é baseado naquele divulgado por Hu et al (J. Med. Chem. 1997; 40(26): 428ΙΟ), em que um composto da Fórmula (C):

nh₂ (C)

SP ou um sal o solvato do mesmo, em que R^J é halo e P¹ é um grupo de proteção de tiol;

é reagido com um composto da Fórmula (D): R n^n

SR (D) em que R¹ é hidrogênio ou alquila C1.4 e R⁴ é como definido para o composto desejado da Fórmula (B).

Este método foi recentemente relacionado por Robins et al (2010 Bioorg Med Chem Lett; 20: 1749-51) como uma maneira bem sucedida para obter o seguinte S-fluoroalquil diarilguanidinas rotulado por ¹⁸F:

Entretanto, o método descrito acima de preparação do precursor de radiorrotulação da Fórmula (B) sofre de um número de problemas. Primeiro de todos, o cloreto de estanho é usado em uma etapa de redução na preparação do composto da Fórmula (C) do material de partida de cloreto de sulfonila. O estanho residual dificulta o trabalho pelos hidróxidos de estanho de formação em gel ao pH >2. Além disso, seguindo esta etapa de redução, um grupo protetor de benzila é introduzido no tiol e este grupo foi removido no final da síntese, requerendo o uso de A1C1₃ seguido pela cromatografia cintilante. Existe portanto uma necessidade para um método de preparar este precursor de radiorrotulação que toma-se estes problemas.

Além disso, e não descrito na técnica anterior, observou-se que o composto da Fórmula (B) em que R² é hidrogênio desintegrado para formar uma impureza de bissulfeto, ainda sob aquele deve ser considerado as condições “inertes”, que dificulta a radiorrotulação subsequente para obter o composto correspondente da Fórmula (A). Existe portanto uma necessidade adicional para as estratégias alternativas para obter o dito composto da Fórmula (A) que não sofrem a partir desta desvantagem.

Sumário da invenção

A presente invenção fornece um método para preparar um derivado de guanidina radiorrotulado. Um novo intermediário e sua síntese de método também são fornecidos. No método da invenção, o uso da etapa que compreende a oxidação de iodo tem a vantagem de que o iodo oxida qualquer estanho presente como uma consequência da etapa de redução de cloreto de estanho inicial. Nenhum grupo de proteção é requerido no método da invenção, portanto eliminando a necessidade para a etapa de desproteção. Além disso, o método da invenção toma-se o problema observado com a formação da impureza de bissulfeto. O método da invenção portanto toma-se um número de problemas associados com os métodos conhecidos para a preparação de derivados de guanidina radiorrotulados.

Descrição detalhada da invenção

Em um aspecto, a presente invenção fornece um método para obter um traçador de tomografia por emissão de pósitron (PET) da Fórmula I:

em que:

X¹ é um grupo X selecionado de alquila Cm ou halo;

Y¹ é um grupo Y selecionado de hidrogênio ou alquila C1-4; Z¹ é um grupo Z que é alquila Cm e,

Q é [ⁿC]alquila Cm- ou [¹⁸F]-fluoroalquila Cm-;

em que o dito método compreende:

(a) fornecer um composto da Fórmula II:

em que:

X¹¹ e X¹² são os mesmos e são ambos um grupo X como definido para X¹;

Y¹¹ e Y¹² são os mesmos e são ambos um grupo Y como definido para Y¹ e,

12

Z e Ζ são os mesmos e são ambos um grupo Z como definido para Z¹;

(b) reduzir o dito composto da Fórmula II com um agente de redução para obter um composto da Fórmula III:

X²¹ é um grupo X como definido para X¹;

Y²¹ é um grupo Y como definido para Y¹ e,

Z²¹ é um grupo Z como definido para Z¹;

(c) reagir o composto da Fórmula III como obtido na etapa (b), com [ⁿC]alquila C1.4-LG¹ ou [¹⁸F]-fluoroalquila C1.4-LG², em que LG¹ e LG²são independentemente halo ou o grupo -O-SO2-R¹ em que R¹ representa um arila C6-10 opcionalmente substituído, um alquila Ci_₄ opcionalmente substituído ou fluoroalquila Ci_₄, em que a dita reação é realizada em um solvente adequado.

O termo “traçador de PET” refere-se a um composto químico que compreende um radionuclídeo que suporta a queda de emissão de próton (também conhecido como queda positiva beta) e é portanto detectável usando a formação de imagem PET. Os radionucleotídeos mais comumente usados para PET são ¹⁸F e ⁿC.

O termo “alquila”, sozinho ou em combinação, significa um radical de alquila de cadeia reta ou cadeia ramificada tendo a fórmula geral C_nH₂n+i. Exemplos de tais radicais incluem metila, etila e isopropila.

O termo halogênio” ou “halo” no contexto da presente invenção significa um substituinte selecionado de flúor, cloro, bromo ou iodo.

O termo “agente de redução” (também comumente referido como um “redutor”) é o elemento em uma reação de oxidação-redução que doa um elétron em outras espécies. Para a presente invenção, exemplos não limitantes dos agentes de redução adequados para o uso na etapa (b) no método definido acima inclui: boroidreto de sódio (NaBH₄), zinco em ácido clorídrico, zinco em ácido acético, magnésio em ácido clorídrico, hidrogentelurida sódica (NaTeH) em etanol, hidreto de lítio alumínio (LiAlH₄) em tetraidrofurano, índio em cloreto de amônio e hidreto de sódio (NaH). Um agente de redução preferido é NaBH₄. Em uma forma de realização preferida, o agente de redução é ligado a uma fase sólida tal como a resina na forma de partículas tal como pérolas.

O termo “fluoroalquila” refere-se a uma alquila como definido acima que compreende um átomo de flúor no lugar de um hidrogênio. Especificamente, o termo fluoroalquila como usado neste é levado significar [¹⁸F] fluoroalquila e como tal o átomo de flúor compreendido neste é radioativo ¹⁸F. Preferivelmente, a dita fluoroalquila inclui um átomo ¹⁸F simples, mais preferivelmente na extremidade do terminal do grupo químico.

O termo “grupo de partida” refere-se a uma porção adequada para a substituição nucleofílica e é um fragmento molecular que diverge com um par de elétrons na clivagem de ligação heterolítica.

O termo “arila” refere-se a um hidrocarboneto aromático monovalente tendo um anel simples (isto é fenila) ou anéis fundidos (isto é naftaleno).

Um grupo químico definido neste como “opcionalmente substituído” pode não ter substituintes ou podem incluir um ou mais substituintes. Os substituintes preferidos incluem alquila Ci_₄, haloalquila Ομ₄, halo e nitro, em que alquila é como definido acima, “haloalquila” é uma alquila como definido acima que compreende um halo, halo é como definido acima e “nitro” refere-se ao grupo -NO₂. Consequentemente, exemplos dos grupos -O-SO2-R¹ preferidos para a presente invenção inclui: ácido toluenossulfônico, ácido nitrobenzenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido trifluorometanossulfônico, ácido fluorossulfônico e ácido perfluoroalquilsulfônico.

A etapa de reação (c) com [ⁿC]alquila Ci^-LG¹ ou [¹⁸F]fluoroalquila C1.4-LG² é uma reação de alquilação realizada em um solvente adequado. Um “solvente adequado” é um em que os reagentes são solúveis prontamente para resultar no produto desejado. Um tal solvente adequado pode ser selecionado do grupo que compreende N,N-dimetilformamida (DMF), acetona, diclorometano (DCM), clorofórmio, dimetilsulfóxido (DMS), metanol, etanol, propanol, isopropanol, tetraidrofurano (THF), ou acetonitrila.

Em uma forma de realização preferida do método da invenção o dito composto da Fórmula II é um composto da Fórmula lla:

em que:

12

X e X são os mesmos e são ambos um grupo X como adequada e preferivelmente definido neste;

12

Y e Y são os mesmos e são ambos um grupo Y como adequada e preferivelmente definido neste e,

12

Z e Z são os mesmos e são ambos um grupo Z como adequada e preferivelmente definido neste.

Preferivelmente para o método da invenção do dito grupo X é halo, mais preferivelmente cloro.

Preferivelmente para o método da invenção do dito grupo Y é alquila C1.4, mais preferivelmente metila.

Preferivelmente para o método da invenção do dito grupo Z é metila.

Em uma forma de realização preferida para os intermediários e o produto do método da invenção, o dito grupo X é cloro, o dito grupo Y é metila e o dito grupo Z é metila.

Em resumo, o composto da Fórmula II fornecido na etapa (a) 5 do método da invenção é obtido pela reação de um composto da Fórmula IV:

hci*h₂n

32 em que X e X são os mesmos e são ambos um grupo X como adequada e preferivelmente definido neste;

com um composto da Fórmula V:

γ41

em que Y⁴¹ é um grupo Y como adequada e preferivelmente definido neste, e Z⁴¹ é um grupo Z como adequada e preferivelmente definido neste.

A ligação do composto da Fórmula IV com a cianamida da Fórmula V pode ser realizada sem o solvente, ou na presença de um solvente não prótico de ebulição alta tal como clorobenzeno, tolueno, ou xileno. Esta reação pode ser efetuada em temperatura elevada, por exemplo 50 a 200° C, preferivelmente em tomo de 130°C.

O composto definido acima da Fórmula IV é obtido pela oxidação de iodo de um composto da Fórmula VI:

em que X⁵¹ é um grupo X como adequada e preferivelmente definido neste.

Na Tabela 1:

Cada X, Y e grupo Z é como adequada e preferivelmente definido neste por X, Y e Z, respectivamente e,

P¹ é um grupo de proteção de tiol.

Os grupos de proteção são bem conhecidos por aquela pessoa habilitada na técnica. Para os grupos de tiol de grupos de proteção adequados são benzila, tritila e 4-metoxibenzila. O uso de grupos de proteção adicional são descritos em ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, Theorodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, (Quarta Edição, John Wiley & Sons, 2007).

O material de partida de cianamida da Fórmula V na Tabela 1 pode ser preparado de acordo com o método descrito por Hu et al (1997 J Med Chem; 40: 4281-4289), pela reação por brometo de cianogênio com a amina primária em éter dietílico, ou pela alquilação de um arilcianamida com hidreto de sódio ou haleto de alquila em tetraidrofurano. O material de partida do cloreto de nitrobenzenosulfonila ilustrado na Tabela 1 é comercialmente disponível. A primeira etapa na Tabela 1, comum na técnica anterior e o método da presente invenção, é a redução do material de partida do cloreto de nitrobenzenosulfonila para formar um intermediário de aminobenzenotiol da Fórmula VI. Na segunda etapa do método da técnica anterior, um grupo de proteção é colocado no grupo tiol, que é removido no final da síntese usando os métodos conhecidos. Por exemplo, onde o grupo de proteção de tiol é benzeno, AICI3 e cromatografia cintilante pode ser usado por sua remoção. O bissulfeto da Fórmula IV é obtido no método da invenção pela oxidação de iodo do intermediário de aminobenzenotiol da Fórmula VI. Esta etapa tem a vantagem que o iodo adicionalmente oxida qualquer estanho presente. No método de técnica anterior, estanho residual dificulta o trabalho dos hidróxidos de estanho forma um gel no pH >2. O método usado na presente invenção supera este problema como estanho oxidado não forma géis, portanto facilitando o trabalho extrativo do produto. O método está além disso vantajoso por causa do uso do intermediário de bissulfeto da Fórmula IV evita a necessidade de proteger o grupo tiol. O método usado na presente invenção para obter um composto da Fórmula III ilustrado na Tabela I acima pode ser considerado como outro aspecto da presente invenção.

Observou-se que o composto da Fórmula III desintegram para formar o bissulfeto da Fórmula II, ainda sob o qual deve ser considerado as condições “inertes”. Este problema é efetivamente superado pela armazenagem do composto de bissulfeto da Fórmula II em vez do composto da Fórmula III. No método para obter um traçador PET da Fórmula I o composto da Fórmula II é reduzido pela etapa (b) imediatamente antes da etapa de radiorrotulação (c). A fim de facilitar este, etapas (b) e (c) são preferivelmente realizados no mesmo vaso. Uma vantagem adicional desta estratégia na técnica anterior é aquele que não é necessário incluir uma base na etapa de reação (c). A inclusão da base na reação é requerida pelos métodos mostrados na técnica anterior para desprotonar o tiol a fim de permitir a reação com o sínton radiorrotulado. As bases adequadas mostradas nos métodos da técnica anterior incluem as bases inorgânicas tal como carbonato de potássio, hidróxido de potássio, ou hidreto de sódio, ou bases orgânicas tal como uma trialquilamina, por exemplo trietilamina, diisopropiletilamina, ou dimetilaminopiridina. No método da presente invenção, uma vez que o composto da Fórmula II é reduzido na etapa (b) este pode ser reagido diretamente na etapa (c) com [ⁿC]alquila C1.4-LG¹ ou [¹⁸F]fluoroalquila C1.4-LG² para obter o traçador PET da Fórmula I sem qualquer requerimento para adicionar a base.

[ⁿC]alquila C1.4-LG¹ fornecido na etapa (c) do método pode ser preparado usando os métodos bem conhecidos na técnica da radioquímica. Por exemplo, iodeto de [¹¹C]metila pode ser preparado pela redução de dióxido de [ⁿC]carbono com hidreto de lítio alumínio seguido pela reação com ácido iodídrico. O dióxido de [ⁿC]carbono é usualmente produzido pela reação ¹⁴N(p,a)^HC a partir do gás de nitrogênio contendo quantidades traços de oxigênio. Triflato de [ⁿC]metila pode ser preparado de iodeto de [ⁿC]metila, ou pela reação de gases de gás de brometo de [^HC]metila preparado de [ⁿC]metano. Todos estes métodos são descritos em mais detalhes em “Aspects on the Synthesis of ⁿC-Labelled Compounds”, Capítulo 3 de Handbook of Radiopharmaceuticals (2003 Welch & Redvanly eds. págs. 141-194). Um [ⁿC]alquila C1.4-LG¹ preferido é selecionado de [CjmetilLG¹ ou [¹¹C]etil-LG¹, e LG¹ é preferivelmente iodo.

[ F]-fluoroalquila C1.4-LG fornecido na etapa (c) do método pode ser preparado pela radiorrotulação de alquildialetos ou sulfonatos usando fluoreto [¹⁸F]. O [¹⁸F]Fluoreto é tipicamente obtido como uma solução aquosa que é um produto de irradiação de um alvo de água [¹⁸O]. A prática foi difundida por realizar várias etapas a fim de converter fluoreto [¹⁸F] em um reagente nucleofílico reativo, tal que este é adequado para o uso nas reações de radiorrotulação nucleofílicas. Estas etapas incluem a eliminação de água de íon de fluoreto [¹⁸F] e a provisão de um contra íon adequado (Handbook of Radiopharmaceuticals 2003 Welch & Redvanly eds. Cap. 6 págs. 195-227). Os contra íons adequados incluem amplos mas os íons metálicos macios tal como rubídio ou césio, complexo de potássio com um criptante tal como Kryptofix™, ou sais de tetra-alquilamônio. Um [¹⁸F]-fluoroalquila C1.4-LG²preferido é [¹⁸F]-fluoroetil-LG² em que LG² é preferivelmente um sulfonato, mais preferivelmente tosilato.

Preferivelmente para o método para obter o dito traçador PET da Fórmula I, a etapa de redução (b) e a etapa de reação (c) são realizadas em sequência imediata. O termo “na sequência imediata” deve ser entendida significar que a etapa de reação (c) é realizada tão breve quanto possível, isto é diretamente, após a etapa de redução (b), tal que existe como tão pouco tempo quanto praticamente possível entre as duas etapas e de maneira ideal no tempo entre as duas etapas. Nesta maneira, qualquer decomposição do composto da Fórmula III para formar o bissulfeto é minimizado, portanto facilitando a reação de radiorrotulação.

Em uma forma de realização particularmente preferida, o método descrito acima para obter o dito traçador PET da Fórmula I é automático. Os traçadores PET e traçadores [¹⁸F] em particular, são frequentemente convenientemente preparados em um mecanismo de radiossíntese automática. Existem diversos exemplos comercialmente disponíveis de tais mecanismos, incluindo Tracerlab™ e Fastlab™ (ambos de GE Healthcare Ltd). Tais mecanismos comumente compreendem um “cassete”, frequentemente disponível, em que a radioquímica é realizada, que é ajustada ao mecanismo a fim de realizar uma radiossíntese. O cassete normalmente inclui as passagens de fluido, um vaso de reação e portas para receber os frascos de reagente bem como qualquer cartuchos de extração de fase sólida em etapas de limpeza pós-radiossintéticas. A presente invenção portanto fornece em outro aspecto um cassete para realizar estas etapas em que o dito cassete compreende:

(i) um vaso contendo o composto da Fórmula II como adequada e preferivelmente definido neste;

(ii) meios para reagir o dito composto da Fórmula II com um agente de redução para formar um composto da Fórmula III, em que o dito agente de redução no dito composto da Fórmula III são como adequadamente e preferivelmente definido neste e, (iii) meios para reagir o dito composto da Fórmula III com [ⁿC]alquila C1.4-LG¹ ou [¹⁸F]-fluoroalquila C1.4-FG² para obter um traçador PET da Fórmula I, em que LG¹, LG² e o dito traçador PET da Fórmula I são como adequada e preferivelmente definidos neste.

Os meios para reagir o dito composto da Fórmula II com o dito agente de redução podem ser um vaso contendo o agente de redução na forma de solução (ou em um solúvel), em que o agente de redução é passado através do vaso contendo o composto da Fórmula II a fim de efetuar a redução. Altemativamente, os ditos significados podem ser um vaso em que o agente de redução é ligado a uma fase sólida, em que o composto da Fórmula II é passado através do vaso contendo o agente de redução a fim de efetuar a redução. As formas de realização adequadas e preferidas são descritas neste pela etapa de redução (b) e a etapa de reação (c) também fornece o método como realizado no cassete da invenção.

O cassete pode adicionalmente compreender:

(i) um cartucho de troca de íon para remoção do excesso de [^HC]alquila Cm-LG¹ ou [¹⁸F]-fluoroalquila Cm-LG².

O traçador PET da Fórmula I obtido pelo método da invenção é útil como um radioligando pelo receptor NMDA e pode ser usado em um método diagnóstico in vivo ou formação de imagem tal como tomografia por emissão de pósitron (PET). Um traçador PET da Fórmula I como definido acima, ou um sal o solvato do mesmo, pode ser usado para formar a imagem do receptor de NMDA nos voluntários humanos saudáveis. Por causo do traçador PET da Fórmula I é útil pela formação da imagem in vivo dos receptores NMDA deste modo também a utilidade no diagnóstico dos distúrbios mediados por NMDA, tal como acidente vascular cerebral, trauma cerebral ou da medula espinhal, epilepsia, doença de Alzheimer, ou doença de Huntington.

Breve descrição dos Exemplos

O Exemplo 1 descreve a síntese de 1,1'-(5,5'disulfanodiilbis(2-cloro-5,1 -fenileno))bis(3 -metil-3 -(3 (metiltio)fenil)guanidina).

O Exemplo 2 descreve a síntese de 3-(2-cloro-5mercaptofenil)-1 -metil-1 -(3 -(metiltio)fenil)guanidina.

O Exemplo 3 descreve a síntese de 3-(2-cloro-5-((2fluoroetil)tio)fenil)-1 -metil-1 -(3 -(metiltio)fenil)guanidina.

O Exemplo 4 descreve a síntese de 3-(2-cloro-5-((2fluoroetil)tio)fenil)-1 -metil-1 -(3-(metiltio)fenil)guanidina usando boroidreto ligado por resina.

Lista das abreviações usadas nos Exemplos

DCM	diclorometano
EtOH	etanol
g	gramas
HPLC	cromatografia líquida de desempenho alto
M	molar
MeOH	metanol

mg	miligramas
mL	mililitros
mmol	milimoles
NMR	ressonância magnética nuclear
RT	temperatura ambiente

Exemplos

A não ser de outra maneira especificada, os intermediários e reagentes usados nos exemplos foram adquiridos de Sigma Aldrich, Merck, ou Alfa Aesar.

Exemplo 1: Síntese de l,l'-(5,5'-disulfanodiilbis(2-cloro-5Jfenileno))bis(3-metil-3-(3-(metiltio)fenÍl)suanidina) (a)Síntese de cloreto de 5,5'-dÍsulfanodÍÍlbis(2-clorobenzenamínio)

Cl’ Cl

Cloreto de estanho (II) (33,32 g, 175,74 mmol) foi dissolvido em 30 % de ácido clorídrico (99,7 mL) e cloreto de 4-cloro-3-nitrobenzeno-lsulfonila (5,00 g, 19,553 mmol) foi adicionado antes de submergir o frasco em um banho de óleo pré-aquecido a 125° C. Após 3 horas todo o material sólido foi dissolvido e a mistura de reação foi deixada esfriar em temperatura ambiente, que causa a cristalização espontânea.

Os cristais (contaminados com estanho) foram filtrados, dissolvidos em água (250 mL) e porções da solução de iodo (50 mg/mL) foram adicionados até a análise HPLC confirma que todo o cloreto de 2-cloro5-mercaptobenzenamínio foi convertido a cloreto de 5,5'-disulfanodiilbis(2clorobenzenamínio). A solução foi filtrada e água (400 mL) foi adicionada ao filtrado, seguido pela agitação e neutralização usando a solução NaOH (~1 mL, 10 %). A solução foi extraída com éter dietílico (4 x 150 mL), secado com sulfato de magnésio (anidro) e filtrado. A solução de éter foi adicionado HC1 (seco, 1M em éter dietílico, 10 mL), a solução foi filtrada e o filtrado foi secado sob vácuo para dar cloreto de 5,5'-disulfanodiilbis(2clorobenzenamínio) como um pó branco (21,47 g, 63%).

^!H NMR (400 MHz, CDCls): δ 7,154 (d, J = 8,3 Hz, 2H), δ 6,865 (d, J = 2,2 Hz, 2H), δ 6,783 (dd, Jj = 2,2 Hz, J₂=8,3 Hz, 2H), δ 4,080 (amplo s, 4H) (b)Síntese de 1,1 ^l-(5,5'-disulfanodiilbis(2-cloro-5,l-fenileno))bis(3-metil-3( 3 -(metiltio)fenil)guanidina)

Uma mistura de cloreto de 5,5'-disulfanodiilbis(2clorobenzenamínio) (1,0 g, 2,6 mmol) e N-metil-N-(3(metiltio)fenil)cianamida (1,83 g, 10,3 mmol) foi aquecido a 130° C. esta fusão de agitação lenta espessa foi deixada por 17 horas (HPLC produzido após 1 hora ~80 %), então deixado esfriar em temperatura ambiente. O sólido foi dissolvido em DCM (25 mL), extraído com água (3 x 200 mL) e as fases aquosas combinadas novamente extraídas com DCM (50 mL). A fase aquosa foi neutralizada com NaHCOs e extraída com éter dietílico (3 x 150 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio (~5 g), filtrado e concentrado por secura sob a pressão reduzida para dar l,l'-(5,5'disulfanodiilbis(2-cloro-5,l-fenileno))bis(3-metil-3-(3(metiltio)fenil)guanidina) (1,16 g, 1,7 mmol, 67 %, pureza de HPLC 94,8 %) como pó branco.

'lí NMR (400 MHz, CDC1₃): δ 7,300 (t, J = 7,9 Hz, 2H), δ 7,298 (d, J = 8,3

Hz, 2H), δ 7,175 (t, J = 1,9 Hz, 2H), δ 7,122 (ddd, Jj = 1,0, J₂ = 1,8 Hz, J₃

7,9 Hz, 2H), δ 7,108 (d, J = 2,3 Hz, 2H), δ 7,054 (ddd, Jj = 1,0, J₂ = 2,2 Hz, J₃

- 7,9 Hz, 2H), δ 7,049 (dd, Jj = 2,3, J₂ = 8,3 Hz, 2H), δ 3,893 (amplo s, 4H), δ 3,338 (s, 6H), δ 2,494 (s, 6H).

Exemplo 2: Síntese de 3-(2-cloro-5-mercaptofenil)-l-metil-l-(3-

SH

1,1 '-(disulfanodiilbis(2-cloro-5,1 -fenileno))bis(3-metil-3-(3(metiltio)fenil)guanidina) (3,1 g, 4,6 mmol), obtido como descrito no Exemplo 1, foi recolocado em suspensão em EtOH (62 mL) e então o boroidreto de sódio (0,5 g, 13,8 mmol) foi adicionado em porções. A solução de reação foi deixada agitar durante a noite sob uma atmosfera inerte. A reação foi esfriada a 10 graus antes da extinção com ácido clorídrico em éter (2M) e concentrado por secura sob pressão reduzida para dar um sólido cremoso. O sólido foi purificado pela cromatografia de coluna (CHCl₃->7 % de MeOH em CHC1₃) para dar 3-(2-cloro-5-mercaptofenil)-l-metil-l-(315 (metiltio)fenil)guanidina (2,5 g, 6,7 mmol, 73,6 %) como uma espuma branca. 'H NMR (500 MHz, CDC13): δ 9,686 (s, 1H), δ 8,531 (s,2H), δ 7,132 (t, J = 7,8 Hz, 1H), δ 7,032 (d, J = 8,4 Hz, 1H), δ 7,022 (d, J = 7,8 Hz, 1H), δ 7,014 (s, 1H), δ 6,922 (s, 1H), δ 6,892 (d, J = 8,4 Hz, 1H), δ 6,855 (d, J = 7,8 Hz, 1H), δ 3,740 (s, 1H), δ 3,656 (s, 3H), δ 2,460 (s, 3H).

Exemplo 3: Síntese de 3-(2-cloro-5-((2-fluoroetil)tio)fenil)-l-metil-l-(3-

1,1 '-(disulfanodiilbis(2-cloro-5, l-fenileno))bis(3-metil-3-(3(metiltio)fenil)guanidina) (3,0 g, 4,45 mmol), obtido como descrito no Exemplo 1, foi dissolvido em etanol (120 mL) e 4-metilbenzenossulfonato de 2-fluoroetila (2,1 g, 9,8 mmol) foi adicionado. A solução clara foi aquecida a

60° C sob a atmosfera inerte e boroidreto de sódio (0,8 g, 22,3 mmol) foi adicionado em porções. A reação foi aquecida por 45 minutos antes de ser concentrado por secura sob pressão reduzida. O bruto foi purificado pela cromatografia por coluna (CHCl₃->2 % de MeOH em CHC1₃) para dar 3-(2cloro-5-((2-fluoroetil)tio)fenil)-1 -metil-1 -(3-(metiltio)fenil)guanidina (2,2 g,

5,6 mmol, 62,9 %) como um óleo de cristalização lentamente claro.

’H NMR (400MHz, CDC1₃): 07,28-7,35 (m, 2H), 57,05-7,25 (m, 4H), 56,906,95 (dd, Ji=3,18Hz, J₂=8,33Hz 1H), 54,6 (t, J=6,75Hz, 1H), 54,5 (t, J=6,75Hz, 1H), 53,9 (amplo S, 1H), 53,4 (s, 3H), 53,2(t, J=6,75Hz, 1H), 53,15 (t, J=6,75Hz, 1H), 52,52 (S, 3H)51,65 (amplo S, 1H)

Exemplo 4: Síntese de 3-(2-cloro-5-((2-fluoroetil)tio)fenil)-l-metil-l-(3(metiltio)fenil)guanidÍna usando boroidreto ligado por resina

1,1 '-(disulfanodiilbis(2-cloro-5,1 -fenileno))bis(3-metil-3-(3(metiltio)fenil)guanidina) (0,15 g, 0,22 mmol), obtido como descrito no

Exemplo 1 e 2-fluoroetil 4-metilbenzenossulfonato (0,10 g, 0,45 mmol) foi dissolvido em etanol (96 %, 10 mL) e a fase sólida suportada por boroidreto (0,45 g, —1,11 mmol) foi adicionado. A suspensão de reação resultante foi aquecida sob atmosfera inerte a 60° C por 17 horas. A suspensão foi filtrada e o material de fase sólida foi lavada com etanol (96 %, 2*5 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para dar um bruto úmido que foi dissolvido novamente em diclorometano (10 mL), secado com sulfato de magnésio (~ 0,3 g, 2,492 mmol), filtrado e concentrado por secura para dar 3-(2-cloro-5-((2-fluoroetil)tio)fenil)-l-metil-l-(3(metiltio)fenil)guanidina (0,13 g, 0,32 mmol, 70,7 % de rendimento) como um óleo claro.

'Η NMR (400MHz, CDC1₃): 07,28-7,35 (m, 2H), 07,05-7,25 (m, 4H), 86,906,95 (dd, Ji=3,18Hz, J₂=8,33Hz 1H), 84,6 (t, J=6,75Hz, 1H), 84,5 (t, J=6,75Hz, 1H), 83,9 (amplo S, 1H), 83,4 (s, 3H), 83,2(t, J=6,75Hz, 1H), 83,15 (t, J=6,75Hz, 1H), 82,52 (S, 3H)81,65 (amplo S, 1H)

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para obter um traçador de tomografia por emissão de pósitron (PET), que é da Fórmula I:

-sz¹ (I) em que:

X¹ é um grupo X selecionado de alquila C1-4 ou halo;

Y¹ é um grupo Y selecionado de hidrogênio ou alquila C1-4; Z¹ é um grupo Z que é alquila C1-4 e,

Q é [C]alquila C1-4- ou [F]-fluoroalquila C1-4-; o dito método caracterizado pelo fato de que compreende:

(a) fornecer um composto da Fórmula II:

z¹²s-

-sz¹ (II) em que:

X¹¹ e X¹² são os mesmos e são ambos um grupo X como definido para X¹;

Y¹¹ e Y¹² são os mesmos e são ambos um grupo Y como definido para Y¹ e,

Z¹¹ e Z¹² são os mesmos e são ambos um grupo Z como

Petição 870180061490, de 17/07/2018, pág. 6/10 definido para Z¹;

(b) reduzir o dito composto da Fórmula II com um agente de redução para obter um composto da Fórmula III:

Y²¹ x²¹—!—

-sz² sh (III)

X²¹ é um grupo X como definido para X¹;

Y²¹ é um grupo Y como definido para Y¹ e,

Z²¹ é um grupo Z como definido para Z¹;

(c) reagir o composto da Fórmula III como obtido na etapa (b), com [¹¹C]alquila C1-4-LG¹ ou [¹⁸F]-fluoroalquila C1-4-LG², em que LG¹ e LG²são independentemente halo ou o grupo -O-SO2-R¹ em que R¹ representa um arila C6-10 opcionalmente substituído, um alquila C1-4 opcionalmente substituído ou fluoroalquila C1-4, em que a dita reação é realizada em um solvente selecionado independentemente do grupo que consiste em N,Ndimetilformamida (DMF), acetona, diclorometano (DCM), clorofórmio, dimetilsulfóxido (DMS), metanol, etanol, propanol, isopropanol, tetraidrofurano (THF), ou acetonitrila.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dito composto da Fórmula II é um composto da Fórmula IIa:

x¹¹ Y¹¹ z¹²s (IIa)

Petição 870180061490, de 17/07/2018, pág. 7/10 em que:

X¹¹ e X¹² são os mesmos e são ambos um grupo X como definido na reivindicação 1;

Y¹¹ e Y¹² são os mesmos e são ambos um grupo Y como 5 definido na reivindicação 1 e,

Z¹¹ e Z¹² são os mesmos e são ambos um grupo Z como definido na reivindicação 1.
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o dito grupo X é halo.

10
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de

1 a 3, caracterizado pelo fato de que o dito grupo Y é alquila C1-4.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o dito grupo Z é metila.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de

15 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o dito grupo X é cloro, o dito grupo Y é metila e o dito grupo Z é metila.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o dito agente de redução usado na etapa (b) é selecionado de boroidreto de sódio (NaBH4), zinco em ácido clorídrico,

20 zinco em ácido acético, magnésio em ácido clorídrico, hidrogentelurida sódica (NaTeH) em etanol, hidreto de lítio alumínio (LiAlH4) in tetraidrofurano, índio em cloreto de amônio e hidreto de sódio (NaH).
8. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que na dita etapa de reação (c) o composto da

25 Fórmula III é reagido com [¹⁸F]-fluoroalquila C1-4-LG².
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a dita etapa de redução (b) e a dita etapa de reação (c) são realizadas em sequência imediata.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de

Petição 870180061490, de 17/07/2018, pág. 8/10

1 a 9, caracterizado pelo fato de que a dita etapa de redução (b) e a dita etapa de reação (c) são realizadas no mesmo vaso.
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o dito método é automatizado.
12. Método para a preparação do composto da Fórmula III como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e de 3 a 6, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto da Fórmula IV:

(IV) em que X³¹ e X³² são os mesmos e são ambos um grupo X como definida em qualquer uma das reivindicações 1, 3 e 6;

com um composto da Fórmula V:

γ41 ,N

-SZ⁴ (V) em que Y⁴¹ é um grupo Y de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 4 e 6, e Z⁴¹ é um grupo Z de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 5 e 6;

para obter um composto da Fórmula II como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6 e, reduzir o dito composto da Fórmula II usando-se um agente de redução como definido na reivindicação 1 ou reivindicação 7 para obter o dito composto da Fórmula III.
13. Cassete para realizar o método como definido na reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o dito cassete compreende:

Petição 870180061490, de 17/07/2018, pág. 9/10 (i) um vaso contendo o composto da Fórmula II como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 6;

(ii) meios para reagir o dito composto da Fórmula II com um agente de redução para formar um composto da Fórmula III como definido em qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 6 e, (iii) meios para reagir o dito composto da Fórmula III com [¹¹C]alquila C1-4-LG¹ ou [¹⁸F]-fluoroalquila C1-4-LG² para obter um traçador PET da Fórmula I, em que LG¹, LG² e o dito traçador PET da Fórmula I estão de acordo com a reivindicação 1.
14. Cassete de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente:

(iv) um cartucho de troca de íon para a remoção do excesso de [¹¹C]alquila C1-4-LG¹ ou [¹⁸F]-fluoroalquila C1-4-LG².

Petição 870180061490, de 17/07/2018, pág. 10/10