DE60313802T2

DE60313802T2 - Festphasen-herstellung von (18f) fluorohaloalkanen

Info

Publication number: DE60313802T2
Application number: DE60313802T
Authority: DE
Inventors: Frank Brady; Sajinder K. Luthra; Yongjun Hammersmith Zhao
Original assignee: Hammersmith Imanet Ltd
Current assignee: Hammersmith Imanet Ltd
Priority date: 2002-12-20
Filing date: 2003-12-19
Publication date: 2008-01-24
Anticipated expiration: 2023-12-20
Also published as: EP1572602A1; US20070202039A1; EP1572602B1; ATE361906T1; GB0229688D0; US7999139B2; ES2286489T3; JP2006510709A; WO2004056726A1; AU2003295152A1; DE60313802D1; US20060069294A1; US7223891B2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Fluorohaloalkan-Verbindungen, wie [¹⁸F]Bromofluoromethan. [¹⁸F]Fluorohaloalkane sind wichtige Reagenzien zum Ausführen von O-, N-, S-[¹⁸F]Fluoroalkylierungen und werden üblicherweise verwendet, um Radioliganden zur Verwendung in Positronen-Emissions-Tomographie-(PET)-Studien zu radiomarkieren.
[¹⁸F]Fluorohaloalkane wurden zuvor hergestellt durch nukleophile Ersetzung einer Austrittsgruppe von einer geeigneten Precursor-Verbindung durch [¹⁸F]F^–. So beschreiben z.B. Zhang et al, Applied Radiation and Isotopes 57, 335–342 (2002), die Synthese von [¹⁸F]Fluoroethylbromid durch nukleophiles Ersetzen von 2-Trifluoromethansulphonyloxyethylbromid mit [¹⁸F]F^– und Seung-Jun et al Applied Radiation and Isotopes (1999), 51, 293–7 beschreiben eine analoge Synthese von 3-[¹⁸F]Fluoropropylbromid. Ein ähnliches Verfahren ist beschrieben in Comagic et al Applied Radiation and Isotopes (2002), 56, 847–851, wobei 2-Bromo-1-[¹⁸F]Fluoroethan hergestellt wird durch nukleophiles Ersetzen eines 1,2-Dibromoethans mit [¹⁸F]F^–. Nukleophile Festphasen-Fluorierungs-Verfahren sind beschrieben in der parallel anhängigen Internationalen Patent Anmeldung PCT/GB02/02505 .
In Anbetracht der Wichtigkeit von [¹⁸F]Fluorohaloalkanen als Radiomarkierungsreagenzien, gibt es eine Notwendigkeit für synthetische Verfahren für ihre Herstellung in guter chemischer Ausbeute, und in denen die Isolierung des Produktes leichter erreichbar ist. Außerdem gibt es auch eine Notwendigkeit für derartige synthetische Verfahren, die einer Automatisierung zugänglich sind.
In einem ersten Aspekt stellt die Erfindung bereit ein Verfahren zur Herstellung eines [¹⁸F]Fluorohaloalkans, umfassend die Behandlung eines an einen festen Träger gebundenen Precursors der Formel (I): FESTER TRÄGER-LINKER-SO₂-O-(CH₂)_nX (I)wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und X für Chloro, Bromo oder Iodo steht;
mit ¹⁸F^–, um das [¹⁸F]Fluorohaloalkan der Formel (II) ¹⁸F-(CH₂)_n-X(II) zu erzeugen, wobei n und X wie für die Verbindung der Formel (I) definiert sind, gegebenenfalls gefolgt von

(i) Entfernung von überschüssigem ¹⁸F^–, z.B. durch Ionenaustauschchromatographie; und/oder
(ii) Entfernung eines organischen Lösungsmittels.

Bevorzugt ist in den Verbindungen der Formel (I) oben, n eine ganze Zahl von 1–4, bevorzugter 1 oder 2. In den Verbindungen der Formel (I) oben steht X bevorzugt für Bromo oder Iodo. Bevorzugte hergestellte [¹⁸F]Fluorohaloalkane der Formel (II) umfassen [¹⁸F]Fluorobromomethan, [¹⁸F]Fluoroiodomethan, [¹⁸F]Fluorobromoethan, [¹⁸F]Fluoroiodoethan, [¹⁸F]Fluorobromopropan und [¹⁸F]Fluoroiodopropan.
Da das [¹⁸F]Fluorohaloalkan der Formel (II) entfernt wird von der festen Phase in die Lösung, bleibt der gesamte, nicht umgesetzte Precursor an das Harz gebunden und kann getrennt werden durch einfach Filtration, wobei so die Notwendigkeit für eine komplizierte Reinigung, z.B. durch HPLC überflüssig gemacht wird. Das [¹⁸F]Fluorohaloalkan der Formel (II) kann gesäubert werden durch Entfernung von überschüssigen F^–, z.B. durch Ionenaustausch-Chromatographie oder durch Entfernung von jeglichem organischen Lösungsmittel.
Wie in Schema 1 gezeigt ist, kann die Verbindung der Formel (I) günstiger hergestellt werden von einem beliebigen mit Sulphonsäure funktionalisierten kommerziell erhältlichen Harz, wie Merriefield Resin, NovaSyn^® TG Bromo Resin, (Bromomethyl)phenoxymethyl-polystyrol oder Wang Resin, das umgesetzt werden kann mit einem Chlorierungsmittel, um das entsprechende Sulphonylchloridharz zu ergeben. Dies kann ausgeführt werden durch Behandlung des Harzes mit z.B. Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Oxalylchlorid oder Thionylchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform oder Acetonitril, und Erwärmen bei erhöhter Temperatur für eine Zeitdauer. Das überschüssige Reagenz kann dann entfernt werden vom Harz durch Waschen mit weiteren Portionen des inerten Lösungsmittels. Das Sulphonylchloridharz kann dann umgesetzt werden mit dem Alkoholanalogon des Tracers, um den an das Harz gebundenen Precursor der Formel (I) zu erzeugen. Dies kann ausgeführt werden durch Behandeln des Harzes mit einer Lösung des Alkohols in einem inerten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, enthaltend eine nicht-nukleophile lösliche Base, wie Natriumhydrid oder Trialkylamin, z.B. Triethylamin oder Diisopropylethylamin. Die Reaktion kann ausgeführt werden bei einer Temperatur von 10 bis 80°C, optimalerweise bei Umgebungstemperatur bei einer Zeitdauer von ungefähr 1 bis 24 Stunden. Der/die überschüssige Alkohol und Base kann dann entfernt werden vom festen Träger durch Waschen mit weiteren Portionen eines inerten Lösungsmittels, wie Chloroform, Dichlormethan oder Tetrahydrofuran. Alternativ kann der LINKER gebunden sein an das Haloalkan, bevor er an den FESTEN TRÄGER gebunden wird, um die Verbindung der Formel (I) zu bilden, unter Verwenden einer Chemie, die zu der oben beschriebenen analog ist.
Schema 1
In den Verbindungen der Formel (I) kann der „FESTE TRÄGER" ein beliebiger geeigneter Festphasen-Träger sein, der unlöslich ist in beliebigen Lösungsmitteln, die in dem Verfahren verwendet werden sollen, aber an denen der LINKER und/oder das Haloalkan kovalent gebunden werden kann. Beispiele eines geeigneten FESTEN TRÄGERS umfassen Polymere, so wie Polystyrol (das block-gepropft sein kann, z.B. mit Polyethylenglycol), Polyacrylamid oder Polypropylen oder Glass oder Silicium, beschichtet mit einem derartigen Polymer. Der feste Träger kann vorliegen in der Form von kleinen getrennten Teilchen, wie Kügelchen oder Stifte, oder als eine Beschichtung auf der inneren Oberfläche einer Kartusche oder auf einem mikrofabrizierten Gefäß.
In den Verbindungen der Formel (I) kann der „LINKER" eine beliebige geeignete organische Gruppe sein, die dazu dient, die reaktive Stelle ausreichend von der festen Trägerstruktur zu beabstanden, um so die Reaktivität zu maximieren. Geeigneterweise umfasst der LINKER 0–4 Arylgruppen (geeigneterweise Phenyl) und/oder ein C_1-16Alkyl (geeigneterweise C_1-6Alkyl) oder C_1-16Haloalkyl (geeigneterweise C_1-6Haloalkyl), typischerweise C_1-16Fluoroalkyl (geeigneterweise C_1-6Fluoroalkyl), oder C_1-16Alkoxy oder C_1-16Haloalkoxy (geeigneterweise C_1-6Alkoxy oder C_1-6Haloalkoxy), typischerweise C_1-16Fluoroalkoxy (geeigneterweise C_1-6Fluoroalkoxy) und ggf. eine bis vier zusätzliche funktionelle Gruppen, wie Amid- oder Sulphonamidgruppen. Beispiele derartiger Linker sind jenen Fachleuten der Festphasenchemie gut bekannt, aber umfassen:

wobei bei jedem Auftreten k eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 16 ist und R^L für Wasserstoff oder für C_1-6Alkyl steht.
Eine Behandlung der Verbindung der Formel (I) mit ¹⁸F^– kann bewirkt werden durch Behandlung mit einer beliebigen geeigneten Quelle von ¹⁸F^– wie Na¹⁸F, K¹⁸F, Cs¹⁸F, Tetraalkylammonium-¹⁸F-Fluorid oder Tetraalkylphosphonium-¹⁸F-Fluorid. Um die Reaktivität des Fluorids zu vergrößern, kann ein Phasentransferkatalysator, wie 4,7,13,16,21,24 Hexaoxa-1,10-diazabicyclo[8,8,8]hexacosan zugegeben werden und die Reaktion in einem nicht-protischen Lösungsmittel ausgeführt werden. Diese Bedingungen ergeben reaktive Fluidionen. Die Behandlung mit ¹⁸F^– wird geeigneterweise bewirkt bei Vorhandensein eines geeigneten organischen Lösungsmittels wie Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsuphoxid, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan, Sulpholan, N-Methylpyrrolidinineon, bei einer nicht-extremen Temperatur, z.B. 15°C bis 180°C, bevorzugt bei erhöhter Temperatur. Beim Abschluss der Reaktion wird das [¹⁸F]Fluorohaloalkan der Formel (II), das in dem Lösungsmittel aufgelöst ist, günstig von der Festphase durch Filtration getrennt.
Ein beliebiger Überschuss von ¹⁸F^– kann entfernt werden aus der Lösung von [¹⁸F]Fluorohaloalkan durch ein beliebiges geeignetes Mittel, z.B. durch Inonenaustauschchromatographie oder Festphasenabsorbentien. Geeignete Ionenaustauschharze umfassen BIO-RAD AG 1-X8 oder Waters QMA und geeignete Festphasenabsorbentien umfassen Alumina. Der Überschuss von ¹⁸F^– kann entfernt werden unter Verwenden derartiger Festphasen bei Raumtemperatur in aprotischen Lösungsmitteln.
Ein beliebiges organisches Lösungsmittel kann entfernt werden durch ein beliebiges Standardverfahren, wie durch Verdampfen bei erhöhter Temperatur in vacuo oder durch Laufen-lassen eines Stromes von inertem Gas, wie Stickstoff oder Argon, über der Lösung.
Gemäß eines weiteren Aspektes stellt die Erfindung bereit ein Verfahren zur Herstellung eines [¹⁸F]Fluorohaloalkans, umfassend die Behandlung eines an einen festen Träger gebundenen Precursors der Formel (III):
wobei n und X sind definiert wie die Verbindung der Formel (I) und Y^– ein Anion ist, bevorzugt Trifluormethylsulphonat(Triflat)-Anion oder Tetraphenylboratanion; mit ¹⁸F^–, um das [¹⁸F]Fluorohaloalkan der Formel (II) zu erzeugen ¹⁸F-(CH₂)_n-X (II)wobei n und X sind wie definiert für die Verbindung der Formel (III), ggf. gefolgt von

(i) Entfernung von überschüssigem ¹⁸F^–, z.B. durch Inonenaustauschchromatographie; und/oder
(ii) Entfernung eines organischen Lösungsmittels.

Die Verbindung der Formel (III) kann günstigerweise hergestellt werden aus einem funktionalisierten kommerziell erhältlichen Harz Merriefield Resin oder Wang Resin. Geeigneterweise wird ein Hydroxyiodaryl (wie ein Iodophenol), das eine LINKER-Gruppe enthält, mit einer anorganischen Base behandelt, wie Cäsiumcarbonat, und dann zu dem Harz gegeben, vorgequollen mit einem inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid und bei erhöhter Temperatur, z.B. 30 bis 80°C reagieren lassen. Überschüssige Reagenzien können entfernt werden durch Waschen des Harzes mit weiterem inertem Lösungsmittel. Das resultierende mit Iodophenol funktionalisierte Harz kann dann behandelt werden mit einer Quelle von Acetatanionen (wie Essigsäure, Essigsäureanhydrid oder Acetylchlorid) bei Vorhandensein eines Oxidationsmittels, wie Wasserstoffperoxid, um das entsprechende mit Diacetoxy-iodophenyl funktionalisierte Harz bereitzustellen. Das mit Diacetoxy-iodophenyl funktionalisierte Harz kann dann gerührt werden in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, bei Vorhandensein einer Säure, wie Salzsäure, Trifluormethansulphonsäure oder Essigsäure bei einer niedrigen Temperatur, geeigneterweise –40°C bis 10°C vor der Zugabe des Fluorohaloalkans, geeigneterweise funktionalisiert als eine Borsäure oder ein Triorganozinn-(geeigneterweise Trialkylzinn)-Derivat, das gekoppelt werden kann an das Harz bei einer nicht extremen Temperatur. Wie in den vorherigen Schritten kann die erwünschte Verbindung der Formel (III) getrennt werden durch Filtration und Waschen mit einem inerten Lösungsmittel.
In der Verbindung der Formel (III) ist der LINKER wie oben definiert, umfasst aber geeigneter Weise eine Aryl-Gruppe (geeigneterweise Phenyl), benachbart zu dem I⁺. Bevorzugte Beispiele umfassen:
wobei jedes Phenyl ggf. substituiert ist mit 1 bis 4 Gruppen, ausgewählt aus C_1-6Alkyl und C_1-6Alkoxy, aber geeigneterweise unsubstituiert ist.
Die Behandlung einer Verbindung der Formel (III) mit F, bevorzugt Haloalkane in der Formel (III), die Entfernung von überschüssigem F^– und jeglichen organischen Lösungsmittel sind alle geeigneterweise wie beschrieben für die Verbindungen der Formel (I) oben.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (III) sind neu und bilden so einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Wie oben beschrieben, umfassen die Vorteile derartiger Festphasenprozesse zur Herstellung von [¹⁸F]Fluorohaloalkanen die relative Geschwindigkeit des Prozesses, vereinfachte Reinigungsverfahren und die Leichtigkeit der Automatisierung – von denen alles bedeutet, dass die Prozesse geeignet sind zur Herstellung von [¹⁸F]Fluorohaloalkanen, die dann verwendet werden können, um ¹⁸F-markierte Tracer zur Verwendung in der PET herzustellen. Demgemäß stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines [¹⁸F]Fluorohaloalkans der Formel (II) zur Verwendung in der PET-Chemie bereit.
Günstigerweise könnte der an den festen Träger gebundene Precursor der Formel (I) oder (III) als Teil eines Kits für eine Radiopharmazie, ein PET-Zentrum oder eine Nuklearmedizin-Abteilung bereitgestellt werden. Das Kit kann eine Kartusche enthalten, die in einem geeigneterweise angepassten automatisierten Synthetisierer angesteckt werden kann. Die Kartusche kann enthalten, neben dem an einen festen Träger gebundenen Precursor, eine Säule, um unerwünschtes Fluoridion zu entfernen, und ein geeignetes Gefäß, das derart verbunden ist, dass der Reaktionsmischung ermöglicht wird, verdampft zu werden und das dem Produkt ermöglicht, wie erforderlich formuliert zu werden. Die Reagenzien und Lösungsmittel und andere Verbrauchsmaterialien, die für die Synthese erforderlich sind, können auch zusammen mit einer CD eingeschlossen sein, die die Software trägt, die dem Synthetisierer ermöglicht, in einer derartigen Weise betrieben zu werden, dass die Erfordernisse des Kunden für radioaktive Konzentrationsvolumina, Zeit der Verabreichung etc. zu treffen.
Günstigerweise sind alle Komponenten des Kits entsorgbar, um die Möglichkeiten der Kontamination zwischen Durchlaufen zu minimieren, und können steril und qualitätsgesichert sein.
Die Erfindung stellt weiter bereit ein Radiosynthese-Kit für die Herstellung eines [¹⁸F]Fluorohaloalkans zur Verwendung in der PET-Chemie, umfassend:

i) ein Gefäß, enthaltend eine Verbindung der Formeln (I) oder (III); und
ii) Mittel zum Eluieren des Gefäßes mit einer Quelle von ¹⁸F^–; und
iii) eine Ionenaustauschkartusche zum Entfernen von überschüssigem ¹⁸F^–.

Die Erfindung stellt weiter bereit eine Kartusche für ein Radiosynthese-Kit zur Herstellung eines [¹⁸F]Fluorohaloalkans zur Verwendung in der PET-Chemie, umfassend:

i) ein Gefäß, enthaltend eine Verbindung der Formeln (I) oder (III); und
ii) Mittel zum Eluieren des Gefäßes mit einer Quelle von ¹⁸F^–.

Die Erfindung wird nun veranschaulicht mittels der folgenden Beispiele.
Beispiel 1. Synthese von [¹⁸F]Fluorobromomethan
Beispiel 1 (i) Herstellung von Perfluorobutan-1,4-bis-sulphonylchlorid

(Dem Verfahren von Weiming Qiu und Donald J. Burton, Journal of fluorine chemnistry, 60 (1993) 93–100 folgend.)

Die Mischung von 1,4-Diiodoperfluorobutan (I(CF₂)₄I) (24,14g 53,2 mmol), Natriumdithionit Na₂S₂O₄ (24 g, 117,2 mmol) und Natriumhydrogensulphat NaHCO₃ (12,8g, 152,4 mmol) in Wasser H₂O (36 ml)/Acetonotril CH₃CN (36 ml) wurde gerührt bei Temperatur für zwei Stunden. Sie wurde filtriert und das Filtrat wurde konzentriert unter verringertem Druck, um das Acetonitril zu entfernen. Zum Rückstand wurde hinzugegeben H₂O (100 ml). Die so erhaltene Lösung wurde kräftig gerührt und behandelt mit Chlorgas Cl₂ bei 0°C, bis die Farbe 1₂ verschwand. Dichlormethan CH₂Cl₂ (100 ml) wurde zugegeben und die Mischung kräftig geschüttelt. Die organische Phase wurde getrennt und die wässrige Phase wurde extrahiert mit CH₂Cl₂ _. Die kombinierte organische Phase wurde gewaschen mit Wasser H₂O, Salzlösung und getrocknet mit Natriumsulphat Na₂SO₄ und konzentriert, um einen wachsartigen kristallinen Feststoff zu ergeben. (15,4 g, 74%). Umkristallisation aus Hexan ergab cremefarbene Nadeln von Perfluorbotan-1,4-bis-sulphonylchlorid.
¹⁹F NMR(CDCl₃, CFCl₃ Referenz) δ: –104,4, –119,1.
Beispiel 1 (ii) Herstellung von Perfluorbutan-1,4-bis-sulphonatdikaliumsalz
Zur Lösung von Kaliumhydroxid KOH (9,8 g, 5 eq) in Wasser H₂O (19 ml) wurde allmählich Perfluorbutan-1,4-bis-sulphonylchlorid (14 g, 35 mmol) bei 85°C–90°C mit Rühren zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Reaktion fortgesetzt für weitere 4 Stunden bei derselben Temperatur und dann wurde sie über Nacht gekühlt. Sie wurde filtriert und die Feststoffe wurde gewaschen mit etwas gekühltem Wasser und getrocknet im Vakuum, um Perfluorbutan-1,4-bis-sulphonatdikaliumsalz zu ergeben.
¹⁹F NMR(CD₃OD, CFCl₃ Referenz) δ: –114,00 –120,11.
Beispiel 1 (iii) Herstellung von Perfluorbutan-1,4-bis-sulphonsäure

(Dem Verfahren folgend, das in US Patent 4329,478 , Fred E. Behr beschrieben ist.)

Perfluorbutan-1,4-bis-sulphonatdikaliumsalz (15 g, 34,2 mmol) wurde aufgelöst in heißem Wasser (100 ml). Es wurde zugegeben zu einer Ionenaustauschsäule von Amberlyst-15-Harz (40 × 4 cm), das zuvor mit überschüssiger 6N HCl gewaschen und destilliertem Wasser gespült worden war. Die Säule wurde dann langsam mit destilliertem Wasser gewaschen und die ersten 300 ml der wässrigen Lösung gesammelt. Die Lösung wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde unter verringertem Druck bei 80°C getrocknet, um Perfluorbutan-1,4-bis-sulphonsäure zu ergeben. (11,0 g, 30 mmol, 88%) ¹H NMR (CDCl₃) δ: 8,00
¹⁸F NMR(CDCl₃, CFCl₃ Referenz) δ: –114,7, –121,3.
Beispiel 1 (iv) Herstellung von Perfluorbutan-1,4-bis-sulphonsäure-anhydrid

Perfluorbutan-1,4-bis-sulphonsäure (11,0 g, ~30 mmol) wurde gemischt mit P₂O₅ (40 g, ~10 eq) und Sand. Die Mischung wurde erwärmt auf 140–180°C und destilliert unter verringertem Druck mit einem Trockeneis-kühlenden Sammler, um das Rohprodukt zu ergeben (5,12 g). Rückdestillation ergibt reines Perfluorbutan-1,4-bis-sulphonsäure-anhydrid.
¹⁸F NMR(CDCl₃, CFCl₃ Referenz) δ: –105,7, –121,8.
Beispiel 1 (v) Synthese von PS-4-(Benzyl-ethyl-sulfonamid)octafluoro-butan-1-sulfonsäure
Zu einer Portion des Polystyrolharzes (Novabiochem, Novasyn-Harz) (202 mg), das zuvor in Dichlormethan (2 ml) gequollen war und dann in einer weiteren aliquoten Menge Dichlormethan (2 ml) suspendiert worden war, wurde das cyclische Perfluorbutyl-1,4-sulphonsäure-anhydrid (116 mg, 5 eq) zugegeben. Danach wurde Di-isopropylethylamin (0,174 ml) zugegeben und die Suspension über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Filtration entfernt und das Harz mit aufeinander folgender Zugabe und Filtration von Dichlormethan (5 ml), Methanol (5 ml), DMF (5 ml), Wasser (5 ml), Methanol (5 ml) und Dichlormethan (5 ml) gewaschen. Das resultierende Harz wurde dann behandelt mit NaOH (1 M) in THF/Wasser (2 × 2 ml) vor dem Waschen mit erneuten aufeinander folgenden Portionen von Methanol (5 ml), Dichlormethan (5 ml) und Methanol (5 ml). Das Harz wurde dann getrocknet unter Hochvakuum.
Gelphasen-¹⁹F NMR (Referenz auf CFCl₃, 300 K): δ –121,0, –114,8, –113,4.
Beispiel 1 (vi) Synthese von PS-4-(Benzyl-ethyl-sulfonamid)octafluoro-butan-1-sulfonylchlorid
Eine Portion des in der Weise des Beispiels 1 (v) oben hergestellten Harzes wird gequollen mit Dichlormethan (2 ml) und dann aufeinander folgend mit HCl (1 M) in THF/Wasser (10 × 5 ml) gewaschen, um die freie Sulphonsäure zu ergeben. Das Harz wird aufeinander folgend mit Dichlormethan, Methanol und THF gewaschen, vor dem Trocknen unter Hochvakuum.
Das Harz wird dann suspendiert in Dichlormethan und dazu wird im Überschuss ein übliches Chlorierungsmittel zugegeben, wie Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid. Die Suspension wird gerührt für zwei Stunden vor der Filtration und dann Waschen des Harzes mit Dichlormethan und dann THF.
Beispiel 1 (vii) Synthese von Fluorobromomethan-Precursor-Harz
Eine Lösung von Bromoethanol in THF wird zugegeben zu einer Portion des Harzes, hergestellt wie beschrieben im Beispiel 1 (vi) oben, das zuvor in THF gequollen worden war. Dazu wird eine Lösung von Kalium-t-butoxid in Tetrahydrofuran gegeben und die Suspension wird über Nacht gerührt. Nach der Filtration wird das Harz aufeinander folgend mit Dichlormethan und THF gewaschen vor dem Trocknen unter Hochvakuum.
Beispiel 1 (viii) Radiofluorierung, um [¹⁸F]Fluorobromomethan herzustellen
Zu einer Portion des Harzes (hergestellt wie im beschriebenen Beispiel 1 (vii), gehalten in einer Kartusche, wird eine in trockenem Acetonitril befindliche Lösung von Kryptofix, Kaliumcarbonat und [¹⁸F]Fluorid gegeben. Die Suspension wird auf 85°C für 10 Minuten erwärmt und dann wird die Lösung abfiltriert. Die Lösung wird dann durch eine C18-Festphasenextraktionskartusche durchgeleitet und gewaschen mit Wasser, um Acetonitril, Kryptofix und Kaliumcarbonat zu entfernen. Zugabe von mehr Acetonitril wäscht das radiofluorierte Produkt der Kartusche in eine Lösung von 0,1 M HCl. Diese Lösung wird erwärmt für 5 Minuten vor der Neutralisation und Analyse.

Claims

Verfahren zur Herstellung eines [¹⁸F]Fluorohaloalkans, umfassend die Behandlung eines an einen festen Träger gebundenen Precursors der Formel (I): FESTER TRÄGER-LINKER-SO₂-O-(CH₂)_nX (I)wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist und X für Chloro, Bromo oder Iodo steht; mit ¹⁸F^–, um das [¹⁸F]Fluorohaloalkan der Formel (II) ¹⁸F-(CH₂)_n-X (II) zu erzeugen, wobei n und X wie für die Verbindung der Formel (I) definiert sind, gegebenenfalls gefolgt von (i) Entfernung von überschüssigem ¹⁸F^–, z.B. durch Ionenaustauschchromatographie; und/oder (ii) Entfernung eines organischen Lösungsmittels.
Verfahren zur Herstellung eines [¹⁸F]Fluorohaloalkans nach Anspruch 1, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, bevorzugt 1 oder 2.
Verfahren zur Herstellung eines [¹⁸F]Fluorohaloalkans nach Anspruch 1 oder 2, wobei die hergestellte Verbindung der Formel (II) ausgewählt ist aus [¹⁸F]Fluorobromomethan, [¹⁸F]Fluoroiodomethan, [¹⁸F]Fluorobromoethan, [¹⁸F]Fluoroiodoethan, [¹⁸F]Fluorobromopropan, [¹⁸F]Fluoroiodopropan.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1: FESTER TRÄGER-LINKER-SO₂-O-(CH₂)_nX (I) wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 7 ist, und X für Chloro, Bromo oder Iodo steht.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 4, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, und bevorzugt 1 oder 2 ist.
Radiosynthese-Kit für die Herstellung eines [¹⁸F]Fluorohaloalkans zur Verwendung in der PET-Chemie, umfassend (i) ein Gefäß, das eine Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert enthält; und (ii) Mittel zum Eluieren des Gefäßes mit einer Quelle von ¹⁸F^–; und (iii) eine Ionenaustauschkartusche zur Entfernung von überschüssigem ¹⁸F^–.
Kartusche für ein Radiosynthese-Kit, umfassend (i) ein Gefäß, enthaltend eine Verbindung der Formel (I) wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert; und (ii) Mittel zum Eluieren des Gefäßes mit einer Quelle von ¹⁸F^–.