CN114804990B - 一种季铵盐类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种季铵盐类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种季铵盐类化合物及其制备方法和应用。本发明的季铵盐类化合物的通式如下：本发明的季铵盐类化合物对现有的硝基类标记前体进一步改进，选择性对芳香胺进行季铵化，从而制备出稳定性高，且标记效率高的标记前体。通过该标记前体可以制备靶向体内生物大分子，尤其是靶向α7nAChR的特异性配体；从而可以作为放射性或非放射性显像剂，用于阿尔兹海默症或其它相关疾病的诊断或治疗。

Description

一种季铵盐类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及标记前体化合物技术领域，尤其涉及一种季铵盐类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
烟碱型乙酰胆碱受体（nAChR）是一类门控-递质离子通道，广泛分布于中枢及外周神经系统，与多种生理功能相关。其中α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）的功能、分布和数量与多种退行性疾病密切相关，是早期诊断和评估阿尔兹海默症（AD）的热门靶点。PET/SPECT等显像技术可以对人脑中α7nAChR的定量研究。
虽然文献报道了多种18F或11C标记的α7nAChR放射性配体，但是目前仍没有一种上市的α7nAChR放射性显像剂。本研究团队长期从事α7nAChR的研究，先后报道了多种单光子125I和正电子18F标记的α7nAChR放射性配体。其中，放射性配体[18F]YLF（如图1所示）具有合适的放射化学性质、较强的α7nAChR亲和性（Ki=（2.98±1.14）nmol/L）、较高的选择性、优良的稳定性、适宜的脑脑内动力学性质。同时，[18F]YLF安全性优良，有望成功开发为推向市场的α7nAChR PET显像剂。
现有的[18F]YLF的标记前体及标记条件如图1所示：标记前体为硝基类化合物；标记方法为18F-作为亲核试剂，K2C2O4作碱，DMSO作溶剂，Kryptofix222作为相转移催化剂，120℃~160℃条件下，反应10~30min。研究中发现，此种硝基类标记前体存在如下缺点：硝基类标记前体室温放置不稳定、标记条件较为苛刻，标记效率不高等缺点，这在一定程度上限制了[18F]YLF的临床推广。
因此，需要制备一种稳定性高，且标记效率高的标记前体。
发明内容
针对上述现有技术存在的局限性，本发明提供一种季铵盐类化合物及其制备方法和应用。本发明的季铵盐类化合物对现有的硝基类标记前体进一步改进，选择性对芳香胺进行季铵化，从而制备出稳定性高，且标记效率高的标记前体。通过该标记前体可以制备靶向体内生物大分子，尤其是靶向α7nAChR的特异性配体；从而可以作为放射性或非放射性配体，用于阿尔兹海默症或其它相关疾病的诊断或治疗。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明的目的之一是提供一种季铵盐类化合物，所述季铵盐类化合物的通式如式Ⅰ所示：
；
或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，
其中，R1、R2中，一个选自氢，另一个选自；R3，R4，R5各自独立地选自取代或无取代、饱和或不饱和的C1～C20烃基；
R7至少包括一个三级胺的基团；
Z选自阴离子。
优选地，R3，R4，R5各自独立地选自取代或无取代、饱和或不饱和的C1～C10烃基；更优选地R3，R4，R5各自独立地选自取代或无取代、饱和或不饱和的C1～C5烃基；进一步优选地，R3，R4，R5均为无取代的烃基；
所述C1～C20烃基、C1～C10烃基或C1～C5烃基中的取代基选自硝基、氰基、羟基、卤代或未卤代的烷基、卤代或未卤代的烷氧基、卤素、芳基、杂芳基、-OCOR6、-COR6、-COOR6；
优选地，R6选自C1～C8烷基；更优选为C1～C5烷基；
卤代或未卤代的烷基中的烷基为C1～C8烷基；更优选为C1～C5烷基；
卤代或未卤代的烷氧基中的烷基为C1～C8烷基；更优选为C1～C5烷基；
更优选地，
选自/>，/>，/>，/>，/>。
优选地，所述R7为至少带一个三级胺的脂肪杂环，且氮原子在该脂肪环的骨架上；优选R7为、/>、/>或/>。
优选地，所述Z选自溴离子、氯离子、乙酸根离子、三氟乙酸根离子、硫酸根离子、枸橼酸根离子、磺酸根离子、三氟甲烷磺酸根离子或对甲基苯磺酸根离子。
优选地，所述季铵盐类化合物包括以下化合物：
。
本发明中，“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
“同位素标记物”是指化合物中的一个或两个以上的原子被其对应的同位素替换后得到的化合物，比如化合物中的氢被替换为氕、氘或氚。
本发明的目的之二是提供本发明的目的之一所述的季铵盐类化合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
；
步骤a中，中间体1和R7-H在惰性气体保护下发生反应，生成中间体2；R7至少包括一个三级胺的基团；
步骤b中，中间体2和R8-X发生反应，生成中间体3；所述R8选自，，/>；
步骤c中，中间体3和HY，发生反应，生成中间体4；所述Y离子选自Cl- 、、Br-或CF3COO-；
步骤d中，中间体4和通式CH3-Z1发生反应，生成中间体5；所述Z1离子选自、、/> 、I- 、Br- 、Cl- 、F-；
步骤e中，中间体5发生脱除R8保护基的反应，生成式Ⅰ化合物。
优选地，所述步骤a中，还包括原料钯催化剂、催化剂配体、碱、苯类溶剂和醇类溶剂；
进一步优选地，先将钯催化剂和催化剂配体溶于苯类溶剂中，然后再加入中间体1、R7-H、碱和醇类溶剂反应；
更优选地，所述钯催化剂、催化剂配体和苯类溶剂的比例为1mmol：1-3mmol：5-10mL；
所述钯催化剂、中间体1、R7-H、碱和醇类溶剂的比例为1mmol：8-12mmol：14-16mmol：20-26mmol：0.4-1mL；
所述钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯；
所述催化剂配体选自（±）-BINAP；
所述苯类溶剂选自甲苯、二甲苯或氯苯；
所述醇类溶剂选自叔丁醇、异丙醇、特戊醇；
所述碱选自碳酸铯；
反应温度为80-100℃，反应时间为5-24h；
和/或，
所述步骤b中，还包括原料有机弱碱和醇类溶剂；
进一步优选地，将先中间体2溶于醇类溶剂中，再加入R8-X、有机弱碱；
更优选地，所述中间体2、R8-X、有机弱碱和醇类溶剂的比例为1mmol：1.5-3mmol：1.3-1.6mmol：8-12mL；
所述有机弱碱选自N，N-二异丙基乙胺；
所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇；
反应温度为30-60℃，反应时间为2-5h；
和/或，
所述步骤c中，还包括原料卤代烷烃类溶剂，
进一步优选地，所述中间体3、HY和卤代烷烃类溶剂的比例为1mmol：2-5mL：5-10mL；
所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷；反应温度为室温，反应时间为1-4h；
和/或，
所述步骤d中，还包括原料腈类溶剂、碳酸盐，
进一步优选地，
所述中间体4、碳酸盐、CH3-Z1和腈类溶剂的比例为1mmol：3-5mmol：4-6mmol：15-25mL；
所述碳酸盐选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯；
所述腈类溶剂选自乙腈；
反应温度为40-60℃，反应时间为6-20h；
和/或，
所述步骤e中，还包括原料卤代烷基酸类溶剂，
进一步优选地，
所述中间体5和卤代烷基酸类溶剂的比例为1mmol：10-15mL；
所述卤代烷基酸类溶剂选自三氟乙酸。
反应温度为80-100℃，反应时间为5-15h。
本发明的目的之二是提供本发明的目的之一所述的季铵盐类化合物作为标记前体的应用，优选作为放射性标记前体的应用。本发明采用季铵盐类化合物获得的放射性或非放射性配体，用于治疗相关疾病或对其诊断、分期或疗效评估。优选地，对季铵盐类化合物可进行F取代或18F标记。
优选地，季铵盐类化合物作为标记前体的标记方法包括以下步骤：
将本发明的目的之一所述的季铵盐类化合物溶于无水溶剂中，而后加入已除水的相转移催化剂和亲核试剂。
优选地，
所述相转移催化剂选自Kryptofix222、四丁基卤化铵、冠醚18冠6,四丁基硫酸氢铵、优选地为Kryptofix222；和/或，
亲核试剂包括卤素，优选地亲核试剂为卤素的负离子、更优选地亲核试剂为F-或18F-；和/或，
所述无水溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；优选选自N，N-二甲基甲酰胺；和/或，
所述季铵盐类化合物与无水溶剂的比例为1mg：0.05mL~0.5mL；和/或，
所述季铵盐类化合物与相转移催化剂的摩尔质量比为1mmol：0.1mL~5mL；和/或，
所述季铵盐类化合物与亲核试剂的摩尔比为1：1~5；和/或，
反应温度70~120℃；反应时间5~15min。
相比于本研究团队已报道的硝基类化合物，本发明所述季铵盐类标记前体的标记条件明显温和，且标记效率明显提高。根据本领域科研人员的共识，本发明制备的季铵盐类化合物具有较强的稳定性。本发明可极大地促进上述[18F]YLF的临床推广。
本发明提供的季铵盐类化合物在标记后可获得放射性或非放射性配体，用于制备阿尔兹海默症或其它相关疾病的放射性或非放射性显像剂。相关疾病包括轻度认知障碍、与年龄相关的和其它认知障碍、精神分裂症、注意力缺陷障碍、注意缺陷多动症（ADHD）、注射或代谢失调引起的痴呆症、路易体痴呆症、抽搐如癫痫、多发性脑梗塞、情绪失调、强迫性和上瘾行为、炎性疾病、心血管疾病相关的认知功能障碍。以及与控制由这些失调导致的疼痛有关的疾病和病症。
与现有技术相比，本发明至少具有以下优点：
本发明季铵盐类化合物为芳香季铵盐类化合物，与硝基类化合物相比芳香季铵盐类化合物具有标记条件温和，标记效率高等优点。
本研究团队已报道的硝基类化合物，稳定性不好，常温长时间放置会变质。盐类化合物稳定性好是本领域科研人员的共识，本发明制备的季铵盐类化合物可以长时间室温放置，具有较强的稳定性。本发明可极大地促进上述[18F]YLF的临床推广。
本发明季铵盐类化合物为芳香季铵盐类化合物中的脂肪胺的季铵化活性远远高于芳香胺，当分子中包含脂肪胺时，选择性对芳香胺进行季铵化难以实现。不仅如此，由于季铵基团的强吸电子作用和比较容易离去的性质，其所在芳环上其它位置的取代反应也十分困难。
本发明季铵盐类化合物的制备方法简单，所用溶剂及试剂均为简单易得的普通物料，制备条件温和，均为实验室及工业生产常规条件。每步反应产率均在63%以上，6步反应的总产率可达41%以上，适合于大规模/工业化生产。
本发明季铵盐类化合物（如图2所示）作为标记前体制备放射性配体时的反应温度大幅度降低，且产率明显提高，而硝基化合物需要高温取代，且产率低，且此类型的硝基类化合物本身也不稳定。
附图说明
图1为现有技术中硝基类标记前体的标记过程示意图；
图2为本发明的季铵盐类化合物的结构通式。
具体实施方式
下面结合具体附图及实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明的进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明内容对本发明做出的一些非本质的改进和调整仍属本发明的保护范围。
原料来源：
本发明中所用的原料可以直接购买获得。
实施例1
芳香季铵盐类化合物的合成：
（简称化合物1）
化合物1的合成路线如下：
（1）中间体2的合成
在氩气保护下，将三(二亚苄基丙酮)二钯（Pd2（dba）3）（148mg， 0.160mmol）和（±）1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦（（±）-BINAP）（200mg，0.320mmol）溶于5mL 重蒸的无水甲苯中，90 ℃ 条件下搅拌15min 后（反应液由深紫色浑浊液变为橙黄色澄清液），冷却至室温。然后向该反应体系加入中间体1（600 mg， 1.604 mmol），1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷（303mg，2.406mmol），碳酸铯（1.045g，3.208mmol）和0.5 mL叔丁醇，氩气保护，90 ℃ 条件下搅拌12h 后，冷却至室温，加入10mL水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤、减压旋蒸除去溶剂，经硅胶柱层析纯化（CH2Cl2：CH3OH = 20：1）后得深红色固体中间体2（590mg，87.8%）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 9.15 (s, 1H), 7.72 (d,J= 8.4Hz, 1H), 7.44 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.38 (dd,J= 8.5, 7.3 Hz, 1H), 7.10 (d,J= 7.2Hz, 1H), 6.91 (d,J= 2.6 Hz, 1H), 6.87 (dd,J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.08 – 4.06(m, 1H), 3.56 (t,J= 5.6 Hz, 2H), 2.95 (s, 4H), 2.87 (s, 2H), 1.97 (d,J= 13.3Hz, 2H), 1.72 – 1.61 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)；Ms（M+H+）：m/z=420.2277.
(2)中间体3的合成
将中间体2（590mg，1.404mmol）溶于10mL甲醇中，加入N，N-二异丙基乙胺（271mg，2.809mmol）和4-甲氧基苄氯（328mg，2.106mmol）。40℃条件下搅拌3h，减压旋蒸除去溶剂，经硅胶柱层析纯化（CH2Cl2：CH3OH=10：1）后，得深红色固体中间体3（760mg， 94%）。1H NMR(600 MHz, Chloroform-d) δ 9.18 (s, 1H), 7.94 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.74 – 7.52(m, 2H), 7.32 – 7.26 (m, 2H), 7.00 – 6.67 (m, 5H), 4.22 – 4.13 (m, 1H), 4.13– 3.89 (m, 5H), 3.88 – 3.78 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.42 – 2.20(m, 7H), 1.50 (s, 9H).Ms（M+）：m/z=540.2913.
(3)中间体4的合成
将中间体3（760mg，1.319 mmol）溶于10 mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸。室温搅拌2h，减压旋蒸除去溶剂，得1.2 g深红色油状物中间体4。粗品，直接用于下一步。Ms（M+）：m/z=440.2341.
(4)中间体5的合成
将中间体4（1.2g 粗品，1.319 mmol）溶于20 mL乙腈中，加入碳酸钾（733mg，5.276mmol）和三氟甲烷磺酸甲酯（1.018g，6.595mmol），50℃条件下搅拌12h后（反应液由深红色变为深紫色），冷却至室温，减压过滤，乙腈洗涤滤饼，滤液减压旋蒸除去溶剂，残渣用乙酸乙酯重新溶解，水萃取（3 X 20mL），收集水相，减压旋蒸浓缩，经C18柱纯化（H2O：CH3OH=1/3）得深紫色固体中间体5（820 mg，78.6%）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (d,J=7.5 Hz, 1H), 7.73 (t,J= 7.9 Hz, 1H), 7.65 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d,J= 8.4Hz, 1H), 7.48 – 7.43 (m, 2H), 7.08 – 7.00 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 4.36 – 4.31(m, 1H), 3.85 – 3.82 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.68 (s, 9H), 3.54 – 3.50 (m,2H), 3.28 – 3.23 (m, 4H), 2.15 – 2.11 (m, 4H).Ms（M+-PMB）：m/z=362.2239.
(5)化合物1（即式Ⅰ化合物）的合成
玻璃封管中，将中间体5（820mg，0.823mmol）溶于三氟乙酸，90 ℃反应10h后，冷却至室温，减压旋转蒸发除去三氟乙酸。乙酸乙酯重新溶解剩余残渣，水萃取（3×20mL），收集水相，减压旋蒸浓缩，经C18反相柱纯化（H2O：CH3OH=1/5），得深紫色固体化合物1（390 mg，63.3%）。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.74 (t,J= 8.0 Hz,1H), 7.66 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d,J= 8.5 Hz, 1H), 7.14 – 7.07 (m, 2H),4.36 (s, 1H), 3.81 (t,J= 5.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 9H), 3.43 (t,J= 5.5 Hz, 2H),3.37 (t,J= 7.9 Hz, 4H), 2.12 (q,J= 7.9, 7.1 Hz, 2H), 2.01 (q,J= 7.6, 7.1 Hz,2H);13CNMR(600 MHz, DMSO-d 6) δ 192.15, 150.31, 150.20, 145.07, 138.48, 134.32,131.08, 125.05, 123.29, 122.83, 120.02, 119.95, 110.31, 56.06, 55.26, 49.16,49.13, 46.02, 22.57; Ms（M+）:m/z=362.2239.
实施例2
合成非放射性配体（即[F]化合物1）。
对化合物1进行F 取代的路径如下：
将化合物1 （50 mg， 0.105 mmol ）溶于3 mL 无水DMF溶解中，加入Kryptofix222（40 mg，0.105mmol），氟化钾（9 mg， 0.158 mmol），90℃ 反应10 min（反应液由亮蓝色变为暗红色）。加入20mL乙酸乙酯稀释反应液，饱和食盐水洗涤（3×10mL），有机相干燥浓缩，经硅胶柱层析纯化（CH2Cl2：CH3OH = 20：1）后得红色固体[F]化合物1（21 mg，64%）。1H NMR (400 MHz, ) δ 7.41 – 7.35 (m, 1H), 7.33 (d,J= 8.3 Hz, 1H), 7.11(d,J= 7.4 Hz, 1H), 7.10 – 7.05 (m, 1H), 6.85 – 6.70 (m, 2H), 4.17 – 4.02 (m,1H), 3.64 – 3.54 (m, 2H), 3.21 – 3.09 (m, 4H), 3.07 – 2.94 (m, 2H), 2.20 –2.05 (m, 2H), 1.87 – 1.71 (m, 2H). Ms (M+H+) ：m/z=323.2.经核磁和质谱确认，与本课题组之前报道的YLF为同一化合物。
实施例3
合成放射性配体（即[18F]化合物1）。对化合物1进行18F 标记的路径如下：
将10 mg Kryptofix222溶于1mL乙腈和水（7/3）的混合溶剂中, 配成18F-淋洗液；用该淋洗液将俘获在QMA柱上的18F-淋洗至反应瓶中，100℃条件下用N2将反应瓶中的溶剂吹干，然后向其中加入0.5 mL 无水乙腈，再次吹干，该过程反复进行三次，保证充分除去反应瓶中的水分；将标记前体化合物1（2mg）的无水DMF溶液（0.5mL）迅速加入到上述反应瓶中，密封，90℃条件下反应10 min；反应结束后加入蒸馏水（10 mL），用注射器吸取反应液通过提前活化的Sep-Pak C18固相萃取柱；然后，用2mL乙腈将反应产物从该C18小柱上淋洗下来，收集淋洗液，减压浓缩除去溶剂，加入适量的乙腈溶解后以乙腈：水（含有0.2%的乙酸铵）=28：72为流动相进行radio-HPLC分离纯化，流速为4mL/min，波长为280 nm，半制备柱为Inertsil®ODS-3型C18反相半制备柱（GL Science, Inc. 5 μm 10 mm×250 mm）。
经过radio-HPLC分离纯化之后，未经衰变校正的放射性标记率约为34%，标记产物与稳定的氟代化合物（即实施例2的产物YLF）共同进样，流动相组成为乙腈：水（含0.2%乙酸铵）=30：70，流速为1 mL/min,波长为280 nm，分析柱为Agela Technologies，Venusil XBPC18(L)，5μm, 150Å, 4.6×250nm;18F-YLF和F-YLF的保留时间分别为14.043分钟和13.471分钟。两者保留时间相匹配，确认了放射性配体的准确性。
本发明中所示的化合物2-化合物8也可以按照实施例1所示的方法进行合成，区别仅在于按照化合物2-化合物8对应的化合物的基团进行相应的反应原料的替换即可。
对比例1
现有的[18F]YLF的标记前体及标记条件如图1所示：标记前体为硝基类化合物；标记方法为18F-作为亲核试剂，K2C2O4作碱，DMSO作溶剂，Kryptofix222作为相转移催化剂，前体：K2C2O4：DMSO：Kryptofix222=2mg：2mg：0.3mL：15mg。在160oC，反应30 min。图1所示的硝基化合物进行标记的标记效率为13.1%（未经衰变校正）。
上述化合物若采用与实施例3相同的标记条件，进行标记，其几乎不反应。
对比例2
上述化合物采用与实施例3相同的标记条件，进行标记，其几乎不反应。
对比例3
上述化合物采用与实施例3相同的标记条件，进行标记，其几乎不反应。
本发明中所列举的对比例2和对比例3在现有技术中都是作为非放射性α7nAChR配体，而不是作为放射性标记前体。目前，只有对该类化合物的氨基进行非放射性的F的取代方法，而没有研究报道对其进行18F的取代。本团队之前的研究也是先将氨基氧化为硝基以后，再进行放射性标记，其对应的标记条件为上述对比例1中硝基类化合物的标记条件。
对比例4
该化合物无法直接进行18F标记。
该化合物对应的硝基类化合物，如下所示：
其标记过程的反应方程式如下：
标记条件为18F-作为亲核试剂，K2C2O4作碱，DMSO作溶剂，Kryptofix222作为相转移催化剂，前体：K2C2O4：DMSO：Kryptofix222=2mg：2mg：0.8mL：20mg。在160oC，反应12 min。其标记率为22%（未经衰变校正）。
该化合物若采用与实施例3相同的标记条件，进行标记，其几乎不反应。
后续文献还报道了该类化合物的另一具体标记条件为:18F-作为亲核试剂，KHCO3作碱，DMSO作溶剂，Kryptofix222作为相转移催化剂，前体：KHCO3：DMSO：Kryptofix222=1.5mg：8mg：0.4mL：27mg。微波辐射功率50W，辐射时间为150s。其标记率为29%。显然此条件与本发明的标记条件相比更为苛刻。
可以理解的是，以上实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式，然而本发明并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本发明的精神和实质的情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种季铵盐类化合物，其特征在于：
所述季铵盐类化合物的通式如式Ⅰ所示：
式Ⅰ；
其中，R1、R2中，一个选自氢，另一个选自；
R7为、/>、/>或/>；
所述Z选自溴离子、氯离子、乙酸根离子、三氟乙酸根离子、硫酸根离子、枸橼酸根离子、磺酸根离子、三氟甲烷磺酸根离子或对甲基苯磺酸根离子；
选自/>，/>，/>。
2.根据权利要求1所述的季铵盐类化合物，其特征在于：
所述季铵盐类化合物包括以下化合物：
。
3.根据权利要求1-2任一所述的季铵盐类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
；
步骤a中，中间体1和R7-H在惰性气体保护下发生反应，生成中间体2；R7为、、/>或/>；
步骤b中，中间体2和R8-X发生反应，生成中间体3；所述R8选自，/>，；所述X-为Cl-；
步骤c中，中间体3和HY，发生反应，生成中间体4；所述Y离子选自Cl-、Br-或CF3COO-；
步骤d中，中间体4和通式CH3-Z1发生反应，生成中间体5；所述Z1离子选自 、/> 、 、I- 、Br- 、Cl- 、F-；
步骤e中，中间体5发生脱除R8保护基的反应，生成式Ⅰ化合物。
4.根据权利要求3所述的季铵盐类化合物的制备方法，其特征在于，
所述步骤a中，先将钯催化剂和催化剂配体溶于苯类溶剂中，然后再加入中间体1、R7-H、碱和醇类溶剂反应；所述钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯；所述催化剂配体选自（±）-BINAP；所述苯类溶剂选自甲苯、二甲苯或氯苯；所述醇类溶剂选自叔丁醇、异丙醇、特戊醇；所述碱选自碳酸铯；
所述步骤b中，将中间体2溶于醇类溶剂中，再加入R8-X、有机弱碱；所述有机弱碱选自N，N-二异丙基乙胺；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇；
所述步骤c中，还包括原料卤代烷烃类溶剂，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷；
所述步骤d中，还包括原料腈类溶剂、碳酸盐，所述碳酸盐选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯；所述腈类溶剂选自乙腈；
所述步骤e中，还包括原料卤代烷基酸类溶剂，所述卤代烷基酸类溶剂选自三氟乙酸。
5.根据权利要求4所述的季铵盐类化合物的制备方法，其特征在于，
所述步骤a中，所述钯催化剂、中间体1、R7-H、碱和醇类溶剂的比例为1mmol：8-12mmol：14-16mmol：20-26mmol：0.4-1mL；
反应温度为80-100℃，反应时间为5-24h；
所述步骤b中，反应温度为30-60℃，反应时间为2-5h；
所述步骤c中，
所述中间体3、HY和卤代烷烃类溶剂的比例为1mmol：2-5mL：5-10mL；
反应温度为室温，反应时间为1-4h；
所述步骤d中，
所述中间体4、碳酸盐、CH3-Z1和腈类溶剂的比例为1mmol：3-5mmol：4-6mmol：15-25mL；
反应温度为40-60℃，反应时间为6-20h；
所述步骤e中，
所述中间体5和卤代烷基酸类溶剂的比例为1mmol：10-15mL；
反应温度为80-100℃，反应时间为5-15h。
6.根据权利要求1-2任一所述的季铵盐类化合物作为放射性标记前体的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，季铵盐类化合物作为标记前体的标记方法包括以下步骤：
将权利要求1-2任一所述的季铵盐类化合物溶于无水溶剂中，而后加入已除水的相转移催化剂和亲核试剂；所述相转移催化剂选自Kryptofix222、四丁基卤化铵、冠醚18冠6,四丁基硫酸氢铵；
亲核试剂为F-或18F-；
所述无水溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，
所述相转移催化剂为Kryptofix222；所述无水溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺；
所述季铵盐类化合物与无水溶剂的比例为1mg：0.05mL~0.5mL；
所述季铵盐类化合物与相转移催化剂的比例为1mmol：0.1mL~5mL；
所述季铵盐类化合物与亲核试剂的摩尔比为1：1~5；
反应温度70~120℃；反应时间5~15min。
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