DE60314167T2 - Verfahren zur herstellung von fluorhalogenalkanen - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Fluorohaloalkan-Verbindungen, wie [18F]Bromofluoromethan. [18F]Fluorohaloalkane sind wichtige Reagenzien zum Ausführen von O-, N-, S-[18F]Fluoroalkylierungen und werden üblicherweise verwendet, um Radioliganden zur Verwendung in Positronen-Emissions-Tomographie-(PET)-Studien zu radiomarkieren.
  • [18F]Fluorohaloalkane wurden zuvor hergestellt durch nukleophile Ersetzung einer Austrittsgruppe von einer geeigneten Precursor-Verbindung durch [18F]F–. So beschreiben z.B. Zhang et al, Applied Radiation and Isotopes 57, 335-342 (2002), die Synthese von [18F]Fluoroethylbromid durch nukleophiles Ersetzen von 2-Trifluoromethansulfonyloxyethylbromid mit [18F]F– und Seung-Jun et al Applied Radiation and Isotopes (1999), 51, 293-7 beschreiben eine analoge Synthese von 3-[18F]Fluoropropylbromid. Ein ähnliches Verfahren ist beschrieben in Comagic et al Applied Radiation and Isotopes (2002), 56, 847-851, wobei 2-Bromo-1-[18F]Fluoroethan hergestellt wird durch nukleophiles Ersetzen eines 1,2-Dibromoethans mit [18F]F–.
  • In Anbetracht der Wichtigkeit von [18F]Fluorohaloalkanen als Radiomarkierungsreagenzien, gibt es eine Notwendigkeit für synthetische Verfahren für ihre Herstellung in guter chemischer Ausbeute, und in denen die Isolierung des Produktes leichter erreichbar ist. Außerdem gibt es auch eine Notwendigkeit für derartige synthetische Verfahren, die einer Automatisierung zugänglich sind.
  • Deshalb wird gemäß der vorliegenden Erfindung bereitgestellt ein Verfahren zur Herstellung eines Fluorohaloalkans der Formel (I) X-(CH2)n-F (I)wobei X für Halo steht und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; umfassend: Umsetzen der entsprechenden Organosiliziumverbindung der Formel (II):
    Figure 00020001
    wobei n ist wie definiert für die Verbindung der Formel (I); und
    R', R'' und R''' unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und C1-6-Haloalkyl; und
    R'' alternativ die Gruppe sein kann:
    Figure 00020002
    mit einer Verbindung der Formel (III): XY (III)wobei X wie für die Verbindung der Formel (I) definiert ist und Y für Halo steht.
  • In einem bevorzugten Aspekt der Erfindung ist das Fluorohaloalkan der Formel (I) ein [18F]Fluorohaloalkan. Deswegen wird gemäß eines weiteren Aspektes der vorliegenden Erfindung bereitgestellt ein Verfahren zur Herstellung eines [18F]Fluorohaloalkans der Formel (Ia) X-(CH2)n-18F (Ia)wobei X für Halo steht und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; umfassend: Umsetzen der entsprechenden Organosilizium-Verbindung der Formel (IIa)
    Figure 00030001
    wobei n ist wie definiert für die Verbindung der Formel (Ia); und
    R', R'' und R''' unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und C1-6-Haloalkyl; und
    R'' alternativ die Gruppe sein kann:
    Figure 00030002
    mit einer Verbindung der Formel (III): XY (III)wobei X wie für die Verbindung der Formel (Ia) definiert ist und Y für Halo steht.
  • Beispiele der Formel (I), die gemäß des vorliegenden Prozesses hergestellt werden können, umfassen Fluorobromomethan, Fluoroiodomethan, Fluorobromoethan, Fluoroiodoethan, Fluorobromopropan und Fluoroiodopropan, von denen jedes geeigneterweise hergestellt wird in [18F]-markierter Form.
  • Die Reaktion einer Verbindung der Formel (II) oder (IIa) mit einer Verbindung der Formel (III) kann ausgeführt werden bei Vorhandensein eines Katalysators, geeigneterweise eines Tetra-(C1-6-alkyl)-ammoniumsalzes, wie ein Tetra-(C1-6-alkyl)ammoniumfluoridsalz, z.B. Tetrabutylammoniumfluorid oder Tetraethylammoniumfluorid; und in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Acetonitril oder ein Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, bei erhöhter Temperatur, z.B. 50°C-150°C, geeigneterweise 70°C bis 120°C.
  • Die resultierende Verbindung der Formel (I) oder (Ia) kann isoliert werden aus der Reaktionsmischung beispielsweise durch Destillation, gefolgt von Chromatographie, geeigneterweise Gas- oder Flüssigkeitschromatographie. In einem bevorzugten Isolationsverfahren wird die rohe Reaktionsmischung destilliert und das Destillat lässt man dann unter einem Strom aus inertem Gas, wie Helium, durch eine Temperaturgeregelte GC-Säule, die mit Silicagel gepackt ist, laufen.
  • Die resultierende Verbindung der Formel (I) oder (Ia) kann auch umgewandelt werden zu einem entsprechenden Fluoroalkylsulfonylester der Formel (V) bzw. (Va): R1SO2-O-(CH2)n-F (V) R1SO2-O-(CH2)n-18F (Va)wobei n ist wie definiert für die Verbindung der Formel (I) oder (Ia) und R1 ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl (z.B. Methyl) und C1-6-Perfluoralkyl (z.B. Trifluormethyl), Aryl (z.B. Phenyl), Tolyl (z.B. para-Tolyl), Perfluoroaryl (z.B. Perfluorophenyl) und Perfluorotolyl (z.B. Perfluoro-para-tolyl). So kann z.B. eine [18F]Fluorohaloalkylverbindung der Formel (Ia) umgewandelt werden zu einem [18F]Fluoroalkyltosylat der Formel (Va), wie [18F]Fluoromethyltosylat. Fluoroalkylsulfonylester der Formel (V) und (Va) sind auch nützlich als Fluoroalkylierungsmittel.
  • Umwandlung einer Verbindung der Formel (I) oder (Ia) zu einer Verbindung der Formel (V) bzw. (Va) kann bewirkt werden durch Reaktion mit der geeigneten Sulfonsäure der Formel R1SO2OH oder einem Salz davon, wie ein Silbersalz. Abhängig von der besonderen herzustellenden Verbindung kann diese Umwandlung ausgeführt werden in Lösungsphase oder in gasförmiger Phase, z.B. durch Verfahren, die jenen analog sind, die beschrieben sind durch Iwata et al., Applied Radiation and Isotopes, 57 (2002), 347-352.
  • Die resultierende Verbindung der Formel (I) oder (Ia) oder eine entsprechende Verbindung der Formel (V) oder (Va) wie oben beschrieben, kann verwendet werden in der Herstellung eines Fluoroalkyl-Liganden oder Radiotracers, z.B. eines [18F]fluoroalkylierten Liganden oder [18F]-Radiotracers, geeignet zur Verwendung in einer PET-Studie. Beispiele von den [18F]fluoroalkylierten Radioliganden und den [18F]Radiotracern, die hergestellt werden können unter Verwenden der Verbindungen der Formel (Ia) oder (Va) umfassen 2-(1,1-Dicyanopropen-2-yl)-6-(2-[18F]-fluoro-C1-6-alkyl)-methylamino)naphthalen (z.B., 2-(1,1-Dicyanopropen-2-yl)-6-(2-[18F]-fluoroethyl)-methylamino)naphthalen, FDDNP), 3-(2'-[18F]-Fluoro-C1-6-alkyl)spiperon (z.B. 3-(2'-[18F]-Fluoroethyl)spiperon, [18F]-Fluoro-C1-6-alkoxy-5-(5-trifluoromethyl-tetrazol-1-yl)-benzyl]-([2S,3S]-2-phenyl-piperidin-3-yl)-amin (z.B., [18F][2-Fluoro-methoxy-5-(5-trifluoromethyl-tetrazol-1-yl)-benzyl]-([2S,3S]-2-phenyl-piperidin-3-yl)-amin), 2-beta-Carbomethoxy-3-beta-(4-iodophenyl)-8-(3-[18F]fluoro-C1-6-alkyl)-nortropan (z. B., 2-beta-Carbomethoxy-3-beta-(4-iodophenyl)-8-(3-[18F]fluoropropyl-nortropan, [18F]Fluoro-C1-6-alkylflumazenil (z.B., [18F]Fluoroethylflumazenil), [18F]fluoro-C1-8-alkyl-cholin (z:B., [18F]Fluoromethyl-cholin oder [18F]fluoroethyl-cholin), O-2[18F]fluoroalkyl-tyrosin (z.B. O-2[18F]Fluoroethyl-tyrosin oder O-2[18F]Fluoropropyltyrosin), und 1-Amino-3-[18F]fluoroalkylcyclobutan-1-carbonsäure (z.B., 1-Amino-3-[18F]fluoromethylcyclobutan-1-carbonsäure, (FMACBC)). Andere [18F]fluoroalkylierte Radioliganden und [18F]Radiotracer, die unter Verwenden der Verbindungen der Formel (Ia) oder (Va) hergestellt werden können, umfassen [18F]Benzylderivate.
  • In den Verbindungen der Formel (I), (Ia), (II), (IIa), ist n bevorzugt 1,2 oder 3 derart, dass das in dem Verfahren hergestellte Fluorohaloalkan ein Fluorohalomethan, Fluorohaloethan oder Fluorohalopropan ist.
  • Durch die gesamte Beschreibung bedeutet der Begriff „Halo" Fluoro, Chloro, Iodo oder Bromo.
  • In den Verbindungen der Formeln (I), (Ia) und (III) steht X für Halo und ist bevorzugt Bromo oder Iodo.
  • In den Verbindungen der Formel (III) steht Y für Halo, bevorzugt Bromo oder Iodo, und ist bevorzugt dieselbe wie X, derart, dass die Verbindung der Formel (III) bevorzugt Br2 oder I2 ist.
  • In den Verbindungen der Formeln (II) und (IIa) sind R', R'' und R''' geeigneterweise ausgewählt aus C1-6-Alkyl und C1-6-Haloalkyl, mehr geeigneterweise C1-4-Alkyl und C1-4-Haloalkyl, z.B. Methyl, Ethyl, Prophyl und Isopropyl, typischerweise Methyl.
  • Wo R'' die Gruppe ist:
    Figure 00060001
    kann der „feste Träger" ein beliebig geeignetes Material sein, das unlöslich ist in irgendeinem im Prozess zu verwendenden Lösungsmittel, aber an das der „Linker" und/oder die Verbindung der Formel (II) und (IIa) kovalent gebunden werden kann. Beispiele eines geeigneten festen Trägers umfassen Polymere, wie Polystyrol (das block-gegrafted sein kann, z.B. mit Polyethylenglycol), Polyacrylamid und Polypropylen oder Glas oder Silikon, geeigneterweise bedeckt mit einem derartigen Polymer. Der feste Träger kann in der Form von kleinen diskreten Teilchen vorliegen, wie Kügelchen oder Stiften, oder als eine Beschichtung auf der inneren Oberfläche einer Kartusche oder auf einem mikrofabrizierten Gefäß; und
    der „Linker" kann eine beliebige geeignete organische Gruppe sein, die dazu dient, die reaktive Stelle ausreichend von der Struktur des festen Trägers zu beabstanden, um so die Reaktivität zu maximieren. Geeigneterweise umfasst der Linker eine organische Gruppe von 1-12 Kohlenstoffatomen und von 0-6 Heteroatomen, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel. Beispiele derartiger Linker sind jenen Fachleuten der Festphasenchemie gut bekannt, aber umfassen Phenyl-(C1-6-alkyl) und Phenyl.
  • Bestimmte der Verbindung der Formel (II) und (IIa) sind neu und bilden so einen getrennten Aspekt der Erfindung.
  • Demgemäß ist bereitgestellt eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 00070001
    wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und
    R' und R''' unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und C1-6-Haloalkyl; und
    R'' die Gruppe ist:
    Figure 00070002
  • Ferner ist bereitgestellt eine Verbindung der Formel (IIa):
    Figure 00070003
    wobei n für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht; und
    R', R'' und R''' unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und C1-6-Haloalkyl; und
    R'' alternativ die Gruppe sein kann:
    Figure 00070004
  • Verbindungen der Formel (II) oder (IIa) können hergestellt werden aus der entsprechenden Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00070005
    wobei n, R', R'' und R''' sind wie definiert für die Verbindung der Formel (II) oder (IIa), und L eine Austrittsgruppe ist;
    durch Umsetzen mit einer Quelle von 18F–, geeigneterweise ein Alkymetallfluoridsalz, wie Na18F, K18F oder Cs18F, Tetraalkylammonium-18F-fluorid oder Tetraalkylphosphonium-18F-fluorid;
    bei Vorhandensein eines Phasentransferkatalysators, geeigneterweise 18-Kronen-6 oder einen Kryptanden wie Kryptofix 2.2.2., Kryptofix 2.2.2B., Kryptofix 2.2.1. (alle erhältlich von Aldrich). Die Reaktion kann ausgeführt werden in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril und bei erhöhter Temperatur, geeigneterweise 50°C bis 100°C.
  • Die Austrittsgruppe L in der Verbindung der Formel (IV) ist geeigneterweise eine Sulfonylestergruppe, d.h. -OSO2R2, wobei R2 ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl (z.B. Methyl), C1-6-Perfluoroalkyl (z.B. Trifluoromethyl), Aryl (z.B. Phenyl), Tolyl (z.B., para-Tolyl), Perfluoroaryl (z.B., Perfluorophenyl) und Perfluorotolyl (z.B. Perfluoro-para-tolyl).
  • Bestimmte der Verbindungen der Formel (IV) sind neu, und deshalb ist gemäß eines weiteren Aspektes der Erfindung bereitgestellt eine Verbindung nach Formel (IV):
    Figure 00080001
    wobei n für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht;
    R', R'' und R''' unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und C1-6-Haloalkyl; und
    R'' alternativ die Gruppe sein kann:
    Figure 00080002
    L für eine Gruppe -OSO2R2 steht, wobei R2 ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, C1-6-Perfluoroalkyl, Aryl, Perfluoroaryl, Tolyl und Perfluorotolyl;
    mit der Maßgabe, dass:
    wenn R'' für C1-6-Alkyl oder C1-6-Haloalkyl steht, n nicht 1 ist; und
    wenn R'' für C1-6-Alkyl oder C1-6-Haloalkyl steht und n für 2 bis 6 steht, L nicht -OSO2CH3 oder -OSO2(para-Methyl)phenyl ist.
  • Verbindung der Formel (IV), in denen R'' für die Gruppe steht
    Figure 00090001
    sind eine besonders nützliche Klasse von Zwischenverbindungen und bilden so einen getrennten Aspekt der Erfindung.
  • Verbindungen der Formel (IV) sind entweder kommerziell erhältlich (bspw. von Aldrich) oder leicht hergestellt aus kommerziell verfügbaren Ausgangsmaterialien, unter Verwenden von Verfahren, die für den Fachmann verfügbar sind. In einem geeigneten Verfahren wird die Verbindung der Formel (IV) hergestellt durch Reaktion des entsprechenden Azids mit der geeigneten Sulfonsäure oder eines Salzes davon, z.B. unter Verwenden von Verfahren, die jenen analog sind, die beschrieben sind in Al-Busafi et al, Tetrahedron Letters, 39, 12 (1998).
  • Die Erfindung wird nun veranschaulicht mittels des folgenden Beispiels:
  • Beispiel
  • Herstellung von [18F]Fluorobromomethan
  • Trimethylsilylmethyltrifluoromethansulfonat (Aldrich) (5 mg) in Acetonitril (1 ml) wurde zugegeben zu vollständig getrocknetem 18F–/Kryptofix2.2.2-Komplex hergestellt durch Standardverfahren, z.B. wie beschrieben Hammacher et al, J. Nuclear Medicine, 27, 235-8 (1986). Die Mischung wurde erwärmt bei 75°C 5 Minuten. Tetrabutylammoniumfluorid (16 mg) in Acetonitril (0,5 ml) und Brom (8 mg) in Methanol (0,5 ml) wurde zugegeben zur Reaktionsmischung. Das Reaktionsgefäß wurde dann versiegelt und erwärmt bei 110°C für 3 bis 4 Minuten.
  • Das hergestellte [18F]Fluorobromomethan wurde dann destilliert aus dem Gefäß bei der selben Temperatur. Das Destillat, das [18F]Fluorobromomethan enthielt, ließ man unter einem Strom von Helium durch eine Temperatur-geregelte GC-Säule (7,8 × 80 mm) laufen, die mit Silicagel (70 bis 270 mesh, Aldrich) gepackt war. Der Ausstoß aus der GC-Säule wurde untersucht durch einen radioaktiven Detektor und die Fraktion mit einer Retentionszeit, die jener von authentischem Bromofluoromethan identisch war, wurde in ein gekühltes Einfangfläschchen geleitet, das ein geeignetes Lösungsmittel enthielt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Acetonitril, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Aceton, Essigsäure und Chlorbenzol. Andere Fraktionen wurden als Abfall verworfen. Die gesamte radiochemische Ausbeute für [18F]Fluorobromomethan aus [18F]Fluorid betrug 55-70% und die Gesamtzeit für die Herstellung betrug annähernd 45 Minuten vom Ende der Radionuklidherstellung.

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung eines Fluorohaloalkans der Formel (I) X-(CH2)n-F (I)wobei X für Halo steht und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; umfassend: Umsetzen der entsprechenden Organosiliziumverbindung der Formel (II):
    Figure 00110001
    wobei n ist wie definiert für die Verbindung der Formel (I); und R', R'' und R''' unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und C1-6-Haloalkyl; und R'' alternativ die Gruppe sein kann:
    Figure 00110002
    mit einer Verbindung der Formel (III): XY (III)wobei X wie für die Verbindung der Formel (I) definiert ist und Y für Halo steht.
  2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines [18F]Fluorohaloalkans der Formel (Ia) X-(CH2)n-18F (Ia)wobei X für Halo steht und n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; umfassend: Umsetzen der entsprechenden Organosilizium-Verbindung der Formel (IIa)
    Figure 00120001
    wobei n ist wie definiert für die Verbindung der Formel (Ia); und R', R'' und R''' unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und C1-6-Haloalkyl; und R'' alternativ die Gruppe sein kann:
    Figure 00120002
    mit einer Verbindung der Formel (III): XY (III)wobei X wie für die Verbindung der Formel (I) definiert ist und Y für Halo steht.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, umfassend den weiteren Schritt: (i) Isolierung der Verbindung der Formel (I) oder (Ia); und/oder (ii) Umwandlung der Verbindung nach Formel (I) oder (Ia) zu einem entsprechenden Fluoroalkylsulfonylester der Formel (V) bzw. (Va): R1SO2-O–(CH2)n-F (V) R1SO2-O-(CH2)n-18F (Va)wobei n ist wie definiert für die Verbindung der Formel (I) oder (Ia) und R1 ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl und C1-6-Perfluoralkyl, Aryl, Tolyl, Perfluoroaryl und Perfluorotolyl.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, umfassend den weiteren Schritt: (i) Verwendung der resultierenden Verbindung der Formel (I) oder (Ia) bei der Herstellung eines Fluoroalkyl-Liganden oder -Radiotracers, wie ein [18F]fluoroalkylierter Radioligand oder [18F]-Radiotracer.
  5. Verfahren nach Anspruch 4, wobei der hergestellte Radioligand oder Radiotracer ausgewählt ist aus: 2-(1,1-Dicyanopropen-2-yl)-6-(2-[18F]-fluoroC1-6alkyl)-methylamino)-naphthalen, 3(2'[18F]FluoroC1-6alkyl)spiperon, [18F][2-FluoroC1-6alkoxy-5-(5-trifluoromethyl-tetrazol-1-yl)-benzyl]-([2S,3S]-2-phenylpiperidin-3-yl)-amin, 2-Beta-carbomethoxy-3-beta-(4-iodophenyl)-8-(3-[18F]fluoroC1-6alkyl)nortropan, [18F]FluoroC1-6alkylflumazenil, und [18F]fluoroC1-6alkyl-cholin.
  6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, wobei der hergestellte [18F]fluoroalkylierte Radioligand ausgewählt ist aus: 2-(1,1-Dicyanopropen-2-yl)-6-(2-[18F]-fluoroethyl)-methylamino)-naphthalen, 3-(2'-[18F]Fluoroethyl)spiperon, [18F][2-Fluoromethoxy-5-(5-trifluoromethyl-tetrazol-1-yl)-benzyl]-([2S,3S]-2-phenylpiperidin-3-yl)-amin, 2-Beta-carbomethoxy-3-beta-(4-iodophenyl)-8-(3-[18F]fluoropropyl)-nortropan, [18F]Fluoroethylflumazenil, [18F]fluoromethyl-cholin, und [18F]fluoroethyl-cholin.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IIa) wie definiert in Anspruch 2, umfassend eine Umsetzung einer Verbindung nach Formel (IV)
    Figure 00130001
    wobei n, R', R'' und R''' sind wie definiert für die Verbindung der Formel (IIa), und L eine Austrittsgruppe ist; mit einer Quelle von 18F– bei Vorhandensein eines Phasentransfer-Katalysators.
  8. Verbindung nach Formel (II)
    Figure 00140001
    wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist; und R' und R''' unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und C1-6-Haloalkyl; und R'' die Gruppe ist:
    Figure 00140002
  9. Verbindung der Formel (IIa):
    Figure 00140003
    wobei n für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht; und R', R'' und R''' unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und C1-6-Haloalkyl; und R'' alternativ die Gruppe sein kann:
    Figure 00140004
  10. Verbindung nach Formel (IV):
    Figure 00140005
    wobei n für eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht; und R', R'' und R''' unabhängig ausgewählt sind aus C1-6-Alkyl und C1-6-Haloalkyl; und R'' alternativ die Gruppe sein kann:
    Figure 00150001
    L für eine Gruppe -OSO2R2 steht, wobei R2 ausgewählt ist aus C1-6-Alkyl, C1-6-Perfluoroalkyl, Aryl, Perfluoroaryl, Tolyl, und Perfluorotolyl; mit der Maßgabe, dass: (a) wenn R'' für C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl steht, n nicht 1 ist; und (b) wenn R'' für C1-6-Alkyl, C1-6-Haloalkyl steht und n für 2 bis 6 steht, L nicht -OSO2CH3 oder -OSO2(para-methyl)phenyl ist.
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