ES2287567T3 - Procedimiento de preparacion de fluorohaloalcanos. - Google Patents

Procedimiento de preparacion de fluorohaloalcanos. Download PDF

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ES2287567T3 ES03798241T ES03798241T ES2287567T3 ES 2287567 T3 ES2287567 T3 ES 2287567T3 ES 03798241 T ES03798241 T ES 03798241T ES 03798241 T ES03798241 T ES 03798241T ES 2287567 T3 ES2287567 T3 ES 2287567T3
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un fluorohaloalcano de fórmula (I) X-(CH2)n-F (I) en la que X es halo y n es un número entero de 1 a 6; que comprende: la reacción del correspondiente compuesto de organosilicio de fórmula (II): en la que n es como se ha definido para el compuesto de fórmula (I); y R'', R", y R''" se seleccionan independientemente entre alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6; y R" puede ser como alternativa el grupo: con un compuesto de fórmula (III): XY (III) en la que X es como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) e Y es halo.

Description

Procedimiento de preparación de fluorohaloalcanos.
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de compuestos de fluorohaloalcano tales como [^{18}F]bromofluorometano. Los [^{18}F]fluorohaloalcanos son reactivos importantes para realizar O-, N-, y S-[^{18}F]fluoroalquilaciones y se usan habitualmente para radiomarcar radioligandos para su uso en estudios de tomografía de emisión de positrones (PET).
Los [^{18}F]fluorohaloalcanos se han preparado previamente por desplazamiento nucleófilo, por [^{18}F]F^{-}, de un grupo saliente a partir de un compuesto precursor adecuado. Por tanto, por ejemplo Zhang y col, Applied Radiation and Isotopes 57, 335-342 (2002), describe la síntesis de bromuro de [^{18}F]fluoroetilo por desplazamiento nucleófilo de etilbromuro de 2-trifluorometanosulfoniloxi con [^{18}F]F^{-} y Seung-Jun y col Applied Radiation and Isotopes (1999), 51, 293-7 describe una síntesis análoga de 3-[^{18}F]fluoropropilbromuro. Se describe un procedimiento similar en Comagic y col Applied Radiation and Isotopes (2002), 56, 847-851 en el que se prepara 2-bromo-1-[^{18}F]fluoroetano por desplazamiento nucleófilo de 1,2-dibromoetano con [^{18}F]F^{-}.
En vista de la importancia de los [^{18}F]fluorohaloalcanos como reactivos de radiomarcaje, existe la necesidad de procedimientos sintéticos para su preparación en buen rendimiento radioquímico y en los que el aislamiento del producto se pueda conseguir más fácilmente. Además, también existe una necesidad de dichos procedimientos sintéticos que sean susceptibles a automatización.
Por lo tanto, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un fluorohaloalcano de fórmula (I)
(I)X-(CH_{2})_{n}-F
en la que X es halo y n es un número entero de 1 a 6; que comprende:
la reacción del correspondiente compuesto de organosilicio de fórmula (II):
1
en la que n es como se ha definido para el compuesto de fórmula (I); y
R', R'', y R''' se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6}; y
R'' puede ser como alternativa el grupo:
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2 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
(III)XY
en la que X es como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) e Y es halo.
En un aspecto preferido de la invención, el fluorohaloalcano de fórmula (I) es un [^{18}F]fluorohaloalcano. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un [^{18}F]fluorohaloalcano de fórmula (Ia)
(Ia)X-(CH_{2})_{n}-^{18}F
\newpage
en la que X es halo y n es un número entero de 1 a 6; que comprende:
la reacción del correspondiente compuesto de organosilicio de fórmula (IIa):
3
en la que n es como se ha definido para el compuesto de fórmula (Ia); y
R', R'', y R''' se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6}; y
R'' puede ser como alternativa el grupo:
4
con un compuesto de fórmula (III):
(III)XY
en la que X es como se ha definido para el compuesto de fórmula (Ia) e Y es halo.
Los ejemplos de fórmula (I) que pueden prepararse usando el presente procedimiento, incluyen fluorobromometano, fluoroyodometano, fluorobromoetano, fluoroyodoetano, fluorobromopropano, y fluoroyodopropano, cada uno de los cuales se prepara adecuadamente en forma marcada con [^{18}F].
La reacción de un compuesto de fórmula (II) o (IIa) con un compuesto de fórmula (III) puede realizarse en presencia de un catalizador, adecuadamente una sal de tetra (alquil C_{1-6}) amonio, tal como una sal fluoruro de tetra (alquil C_{1-6}) amonio, por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio o fluoruro de tetraetilamonio; y en un disolvente adecuado por ejemplo acetonitrilo o un alcohol tal como metanol o etanol a temperatura elevada, por ejemplo 50ºC a 150ºC, adecuadamente 70ºC a 120ºC.
El compuesto de fórmula (I) o (Ia) resultante puede aislarse de la mezcla de reacción, por ejemplo, por destilación seguida de cromatografía, adecuadamente cromatografía de gases o líquida. En un procedimiento de aislamiento preferido, la mezcla de reacción en bruto se destila y el destilado después se pasa bajo una corriente de gas inerte, tal como helio, a través de una columna de CG de temperatura controlada rellenada con gel de sílice.
El compuesto de fórmula (I) o (Ia) resultante también puede convertirse en un éster de fluoroalquilsulfonilo correspondiente de fórmula (V) o (Va) respectivamente:
R^{1}SO_{2}-O-(CH_{2})_{n}-F
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}SO_{2}-O-(CH_{2})_{n}-^{18}F
(Va)
en las que n es como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) o (Ia), y R^{1} se selecciona entre alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo), perfluoroalquilo C_{1-6} (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo), tolilo (por ejemplo, para-tolilo), perfluoroarilo (por ejemplo, perfluorofenilo), y perfluorotolilo (por ejemplo, perfluoro para-tolilo). Por tanto, por ejemplo un compuesto [^{18}F]fluorohaloalquilo de fórmula (Ia) puede convertirse en un [^{18}F]fluoroalquiltosilato de fórmula (Va) tal como [^{18}F]fluorometiltosilato. Los ésteres de fluoroalquilsulfonilo de fórmulas (V) y (Va) también son útiles como agentes fluoroalquilantes.
La conversión de un compuesto de fórmula (I) o (Ia) en un compuesto de fórmula (V) o (Va) respectivamente, puede realizarse por reacción con el ácido sulfónico apropiado de fórmula R^{1}SO_{2}OH o una sal del mismo, tal como una sal de plata. Dependiendo del compuesto particular a preparar, esta conversión puede realizarse en fase de solución, o en fase gaseosa, por ejemplo por procedimientos análogos a los descritos por Iwata y col, Applied Radiation and Isotopes, 57 (2002), 347-352.
El compuesto de fórmula (I) o (Ia) resultante, o un compuesto de fórmula (V) o (Va) correspondiente como se ha descrito anteriormente, puede usarse en la preparación de un ligando o radioindicador de fluoroalquilo, por ejemplo un radioligando [^{18}F]fluoroalquilado o [^{18}F]-radioindicador adecuado para su uso en un estudio de PET. Los ejemplos de radioligandos [^{18}F]fluoroalquilados y [^{18}F]-radioindicadores que pueden prepararse usando los compuestos de fórmula (Ia) o (Va) incluyen 2-(1,1-dicianopropen-2-il)-6-(2-[^{18}F]-fluoroalquilC_{1-6})-metilamino)naftaleno (por ejemplo, 2-(1,1-dicianopropen-2-il)-6-(2-[^{18}F]-fluoroetil)-metilamino)naftaleno, FDDNP), 3-(2'-[^{18}F]fluoroalquilC_{1-6})espiperona (por ejemplo 3-(2'-[^{18}F]fluoroetil)espiperona), [^{18}F][2-fluoroalcoxiC_{1-6}-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bencil]-([2S,3S]-2-fenil-piperidin-3-il)-amina (por ejemplo, [^{18}F][2-fluorometoxi-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bencil]-
([2S,3S]-2-fenil-piperidin-3-il)-amina), 2-beta-carbometoxi-3-beta-(4-yodofenil)-8-(3-[^{18}F]fluoroalquilC_{1-6})-nortropano (por ejemplo, 2-beta-carbometoxi-3-beta-(4-yodofenil)-8-(3-[^{18}F]fluoropropil)-nortropano, [^{18}F]fluoroalquilC_{1-6}
flumazenilo (por ejemplo, [^{18}F]fluoroetilflumazenilo), [^{18}F]fluoroalquilC_{1-6}-colina (por ejemplo, [^{18}F]fluorometil-colina o [^{18}F]fluoroetil-colina), O-2[^{18}F]fluoroalquil-tirosina (por ejemplo O-2[^{18}F]fluoroetil-tirosina u O-2[^{18}F]fluoropropil-tirosina), y ácido 1-amino-3-[^{18}F]-fluoroalquilciclobutano-1-carboxílico (por ejemplo, ácido 1-amino-3-[^{18}F]-fluorometilciclobutano-1-carboxílico, (FMACBC)). Otros radioligandos [^{18}F]fluoroalquilados y [^{18}F]-radioindicadores que pueden prepararse usando los compuestos de fórmula (Ia) o (Va) incluyen derivados de [^{18}F]-bencilo.
En los compuestos de fórmulas (I), (Ia), (II), y (IIa), n es preferiblemente 1, 2 ó 3 de modo que el fluorohaloalcano preparado en el procedimiento sea un fluorohalometano, fluorohaloetano, o fluorohalopropano.
En toda esta memoria descriptiva, el término "halo" significa fluoro, cloro, yodo, o bromo.
En los compuestos de fórmulas (I), (Ia), y (III), X es halo, y es preferiblemente bromo o yodo.
En los compuestos de fórmula (III), Y es halo, preferiblemente bromo o yodo, y es preferiblemente igual que X, de modo que el compuesto de fórmula (III) sea preferiblemente Br_{2} o I_{2}.
En los compuestos de fórmula (II) y (IIa), R', R'', y R''' se seleccionan adecuadamente entre alquilo C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6}, más adecuadamente alquilo C_{1-4} y haloalquilo C_{1-4}, por ejemplo metilo, etilo, propilo, e isopropilo, típicamente metilo.
Cuando R'' es el grupo:
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5 
\vskip1.000000\baselineskip
el "Soporte Sólido" puede ser cualquier material adecuado que sea insoluble en cualquier disolvente a usar en el procedimiento pero al que el "Engarce" y/o el compuesto de fórmula (II) o (IIa) puedan unirse covalentemente. Los ejemplos de soporte sólido adecuado incluyen polímeros tales como poliestireno (que puede ser de bloque injertado, por ejemplo, con polietilenglicol), poliacrilamida, y polipropileno o vidrio o silicio adecuadamente revestido con dicho polímero. El soporte sólido puede estar en forma de pequeñas partículas discretas tales como perlas o alfileres, o como un revestimiento en la superficie interna de un cartucho o en un recipiente microfabricado; y
el "Engarce" puede ser cualquier grupo orgánico adecuado que sirva para espaciar el sitio reactivo suficientemente de la estructura de soporte sólido para maximizar la reactividad. Adecuadamente, el Engarce comprende un grupo orgánico de 1 a 12 átomos de carbono y de 0 a 6 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno, y azufre. Los ejemplos de dichos engarces son bien conocidos para los especialistas en la técnica de química en fase sólida, pero incluyen fenil(alquiloC_{1-6}) y fenilo.
Ciertos de los compuestos de fórmula (II) y (IIa) son nuevos novel y por tanto forman un aspecto diferente de la invención.
Por consiguiente, se proporciona un compuesto de fórmula (II):
6
en la que n es un número entero de 1 a 6; y
R' y R''' se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6}; y
R'' es el grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
7
Además, se proporciona un compuesto de fórmula (IIa):
8
en la que n es un número entero de 1 a 6; y
R', R'', y R''' se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6}; y
R'' puede ser como alternativa el grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (II) o (IIa) pueden prepararse a partir del correspondiente compuesto de fórmula (IV):
10
en la que n, R', R'', y R''' son como se han definido para el compuesto de fórmula (II) o (IIa) y L es un grupo saliente;
por reacción con una fuente de ^{18}F^{-}, adecuadamente una sal fluoruro de metal alcalino tal como Na^{18}F, K^{18}F, o Cs^{18}F, ^{18}F fluoruro de tetraalquilamonio, o ^{18}F fluoruro de tetraalquilfosfonio;
en presencia de un catalizador de transferencia de fase, adecuadamente 18-corona-6 o un cryptand tal como
Kryptofix 2.2.2., Kryptofix 2.2.2B., Kryptofix 2.2.1. (todos disponibles en Aldrich). La reacción puede realizarse en un disolvente adecuado tal como acetonitrilo y a temperatura elevada, adecuadamente 50ºC a 100ºC.
El grupo saliente, L, en el compuesto de fórmula (IV) es adecuadamente un grupo éster de sulfonilo, es decir, -OSO_{2}R^{2} en el que R^{2} se selecciona entre alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo), perfluoroalquilo C_{1-6} (por ejemplo, trifluorometilo), arilo (por ejemplo, fenilo), tolilo (por ejemplo, para-tolilo), perfluoroarilo (por ejemplo, perfluorofenilo), y perfluorotolilo (por ejemplo, perfluoro para-tolilo).
Ciertos de los compuestos de fórmula (IV) son nuevos, y por lo tanto de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (IV):
11
en la que n es un número entero de 1 a 6;
R', R'', y R''' se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6}; y
R'' puede ser como alternativa el grupo:
12
L es un grupo -OSO_{2}R^{2} en el que R^{2} se selecciona entre alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, arilo, perfluoroarilo, tolilo, y perfluorotolilo; con la condición de que:
(a) cuando R'' es alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6}, n no sea 1; y
(b) cuando R'' es alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6} y n es de 2 a 6, L no sea -OSO_{2}CH_{3} u -OSO_{2}(para-metil)fenilo.
Los compuestos de fórmula (IV) en la que R'' es el grupo
13
son una clase particularmente útil de intermedios y por tanto forman un aspecto diferente de la invención.
Los compuestos de fórmula (IV) están disponibles en el mercado (por ejemplo, de Aldrich), o se preparan fácilmente a partir de materiales de partida disponibles en el mercado usando procedimientos disponibles para los especialistas en la técnica. En un procedimiento adecuado, el compuesto de fórmula (IV) se prepara por reacción de la azida correspondiente con el ácido sulfónico apropiado o una sal del mismo, por ejemplo usando procedimientos análogos a los descritos en Al-Busafi y col, Tetrahedron Letters, 39, 12(1998).
La invención se ilustrará ahora mediante el siguiente Ejemplo.
Ejemplo Preparación de [^{18}F]fluorobromometano
Se añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililmetilo (Aldrich) (5 mg) en acetonitrilo (1 ml) al complejo ^{18}F^{-}/Kryptofix 2.2.2 completamente seco preparado por procedimientos convencionales, por ejemplo como se describe en Hammacher y col, J. Nuclear Medicine, 27, 235-8 (1986). La mezcla se calentó a 75ºC durante 5 minutos. Se añadieron fluoruro de tetrabutilamonio (16 mg) en acetonitrilo (0,5 ml) y bromo (8 mg) en metanol (0,5 ml) a la mezcla de reacción. El recipiente de reacción después se cerró herméticamente y se calentó a 110ºC durante 3 a 4 minutos.
Después se destiló el [^{18}F]fluorobromometano producido del recipiente a la misma temperatura. El destilado que contenía [^{18}F]fluorobromometano se pasó bajo una corriente de helio a través de una columna de CG de temperatura controlada (7,8 x 80 mm) rellenada con gel de sílice (malla 70 a 270, Aldrich). El producto de la columna de CG de temperatura controlada se examinó por un detector de radiactividad y la fracción con un tiempo de retención idéntico al de bromofluorometano auténtico se dirigió a un vial de retención refrigerado que contenía un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados incluyen acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, acetona, ácido acético, y clorobenceno. Otras fracciones se descargaron a los residuos. El rendimiento radioquímico global para [^{18}F]fluorobromometano a partir de [^{18}F]fluoruro fue del 55-70% y el tiempo total para la preparación fue de aproximadamente 45 minutos desde el final de la producción de radionúclido.

Claims (10)

1. Un procedimiento para la preparación de un fluorohaloalcano de fórmula (I)
(I)X-(CH_{2})_{n}-F
en la que X es halo y n es un número entero de 1 a 6; que comprende:
la reacción del correspondiente compuesto de organosilicio de fórmula (II):
14
en la que n es como se ha definido para el compuesto de fórmula (I); y
R', R'', y R''' se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6}; y
R'' puede ser como alternativa el grupo:
15
con un compuesto de fórmula (III):
(III)XY
en la que X es como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) e Y es halo.
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un [^{18}F]fluorohaloalcano de fórmula (Ia)
(Ia)X-(CH_{2})_{n}-^{18}F
en la que X es halo y n es un número entero de 1 a 6; que comprende:
la reacción del correspondiente compuesto de organosilicio de fórmula (IIa):
16
en la que n es como se ha definido para el compuesto de fórmula (Ia); y
R', R'', y R''' se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6}; y
R'' puede ser como alternativa el grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
17
con un compuesto de fórmula (III):
(III)XY
en la que X es como se ha definido para el compuesto de fórmula (Ia) e Y es halo.
\global\parskip0.900000\baselineskip
3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que comprende la etapa adicional:
(i) aislamiento del compuesto de fórmula (I) o (Ia); y/o
(ii) conversión del compuesto de fórmula (I) o (Ia) en un éster de fluoroalquilsulfonilo correspondiente de fórmula (V) o (Va) respectivamente:
R^{1}SO_{2}-O-(CH_{2})_{n}-F
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1}SO_{2}-O-(CH_{2})_{n}-^{18}F
(Va)
en las que n es como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) o (Ia), y R^{1} se selecciona entre alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, arilo, tolilo, perfluoroarilo, y perfluorotolilo.
4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende la etapa adicional:
(i) uso del compuesto de fórmula (I) o (Ia) resultante en la preparación de un ligando o radioindicador de fluoroalquilo, tal como un radioligando [^{18}F]fluoroalquilado o [^{18}F]-radioindicador.
5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el radioligando o radioindicador preparado se selecciona entre:
2-(1,1-dicianopropen-2-il)-6-(2-[^{18}F]-fluoroalquilC_{1-6})-metilamino)naftaleno,
3-(2'-[^{18}F]fluoroalquilC_{1-6})espiperona,
[^{18}F][2-fluoroalcoxiC_{1-6}-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bencil]-([2S,3S]-2-fenil-piperidin-3-il)-amina,
2-beta-carbometoxi-3-beta-(4-yodofenil)-8-(3-[^{18}F]fluoroalquilC_{1-6})-nortropano,
[^{18}F]fluoroalquilC_{1-6}flumazenilo, y
[^{18}F]fluoroalquilC_{1-6}-colina.
6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, en el que el radioligando [^{18}F]fluoroalquilado preparado se selecciona entre:
2-(1,1-dicianopropen-2-il)-6-(2-[^{18}F]-fluoroetil)-metilamino)naftaleno,
3-(2'-[^{18}F]fluoroetil)espiperona,
[^{18}F][2-fluorometoxi-5-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-bencil]-([2S,3S]-2-fenil-piperidin-3-il)-amina),
2-beta-carbometoxi-3-beta-(4-yodofenil)-8-(3-[^{18}F]fluoropropil)-nortropano,
[^{18}F]fluoroetilflumazenilo,
[^{18}F]fluorometil-colina, y
[^{18}F]fluoroetil-colina.
7. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (IIa) como se ha definido en la reivindicación 2 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (IV):
19
en la que n, R', R'', y R''' son como se han definido para el compuesto de fórmula (IIa), y L es un grupo saliente;
\global\parskip1.000000\baselineskip
con una fuente de ^{18}F^{-} en presencia de un catalizador de transferencia de fase.
8. Un compuesto de fórmula (II):
20
en la que n es un número entero de 1 a 6; y
R', y R''' se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6}; y
R'' es el grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
21
9. Un compuesto de fórmula (IIa):
22
en la que n es un número entero de 1 a 6; y
R', R'', y R''' se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6}; y
R'' puede ser como alternativa el grupo:
\vskip1.000000\baselineskip
23
10. Un compuesto de fórmula (IV):
24
en la que n es un número entero de 1 a 6;
R', R'', y R''' se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1-6} y haloalquilo C_{1-6}; y
R'' puede ser como alternativa el grupo:
25
L es un grupo -OSO_{2}R^{2} en el que R^{2} se selecciona entre alquilo C_{1-6}, perfluoroalquilo C_{1-6}, arilo, perfluoroarilo, tolilo, y perfluorotolilo;
con la condición de que:
(a) cuando R'' es alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6}, n no sea 1; y
(b) cuando R'' es alquilo C_{1-6} o haloalquilo C_{1-6} y n es de 2 a 6, L no sea -OSO_{2}CH_{3} u -OSO_{2}(para-metil)fenilo.
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