JP2012522051A - 放射性標識方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
TPO−9018AMに関する注釈
☆訳文2頁33行目の「テトラヒドロフラン」は重複しています。
Description
Y−(C1-8アルキル)−18F (I)
(式中、Yは生物学的ターゲティング部分である。)
適当な溶媒中において塩基及び遷移金属触媒の存在下で、次の式(II)の化合物を次の式(III)の化合物と反応させることを含んでなる方法を提供する。
(式中、Yは式(I)の化合物に関して定義した通りであり、Bはホウ素であり、Zはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C5-12アリールオキシ及びC5-12アリールから選択されると共に、各Zはヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ及びハロから選択される1〜4の置換基で任意に置換され、或いは両Zはこれらが結合するBと共に有機ホウ素環状部分を形成する。)
X−(C1-8アルキル)−18F (III)
(式中、Xはクロロ、ブロモ、ヨード、C1-6アルキルスルホネート、ハロC1-6アルキルスルホネート又はアリールスルホネート(例えば、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート又はトリルスルホネート)であり、C1-8アルキル基は式(I)の化合物に関して定義した通りである。)
式中、Xはクロロ、ブロモ、ヨード、C1-6アルキルスルホネート、ハロC1-6アルキルスルホネート又はアリールスルホネート(例えば、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート又はトリルスルホネート)であり、C1-8アルキル基は式(I)の化合物に関して定義した通りであり、Lは例えばクロロ、ブロモ、ヨード、C1-6アルキルスルホネート、ハロC1-6アルキルスルホネート及びアリールスルホネート(例えば、トリフルオロメタンスルホネート、メタンスルホネート及びトリルスルホネート)から選択される脱離基である。
(i)上記に記載された式(II)の化合物を含む容器、並びに
(ii)上記に記載された式(IV)の化合物及び前記式(IV)の化合物を18F-の供給源と接触させる手段を含む容器
を含んでなる放射性医薬品キットを提供する。
Niで触媒されるスズキクロスカップリング化学を用いる[18F]フルオロアルキル化は、ボロン酸を用いる1−X−(CH2)n−18F(ただし、X=I、Br)型標識剤の直接挿入のための経路を提供する。最近報告されたセロトニン輸送体リガンド[18F]AFM、[18F]AFE及び[18F]AFPは、Y.Huang et al.(J.Med.Chem.,2005,48,2559)によって記載されているように、塩化物又はトシレート脱離基を[18F]塩化物イオンで求核置換し、次いでアリールニトロ基を還元することで標識された。Niで触媒されるスズキクロスカップリング化学の適用は、ニトロ基の還元に先立ち、通常のボロン酸前駆体を用いて各種の[18F]フルオロアルキル基をカップリングすることを容易にする。
段階1:ボロン酸前駆体[2−(4−ボロン酸−2−ニトロフェニルスルファニル)ベンジル]ジメチルアミンの合成
Choi et al.(Journal Label.Compd.Radiopharm.,2001,44,S190−192)の方法に従い、2−チオ−N,N−ジメチルベンズアミドから出発して、炭酸カリウム塩基の存在下で1−ブロモ−4−ヨード−2−ニトロベンゼンと反応させることで、2−(4−ヨード−2−ニトロフェニルスルファニル)−N,N−ジメチルベンズアミドを得る。続いて、ベンズアミドをボランで還元することで、[2−(4−ヨード−2−ニトロフェニルスルファニル)ベンジル]ジメチルアミンを得る。テトラヒドロフランのような無水溶媒中においてヨウ化物をアルキルリチウム試薬(例えば、n−BuLi)又はグリニャール(例えば、イソプロピルマグネシウムブロミド)と低温(−78℃)で反応させ、次いでトリアルキルボレート(例えば、トリイソプロピルボレート)で奪活し、水性酸で処理すれば、ボロン酸誘導体[2−(4−ボロン酸−2−ニトロフェニルスルファニル)ベンジル]ジメチルアミンが得られる。
極性溶媒(例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサン)中において適当な遷移金属触媒(例えば、NiI2/トランス−2−アミノシクロヘキサノール)及び塩基(例えば、リン酸カリウム)の存在下で[2−(4−ボロン酸−2−ニトロフェニルスルファニル)ベンジル]ジメチルアミンを[18F]フルオロエチルブロミドと室温又はそれより高い温度で反応させれば、所望のクロスカップリング生成物が得られる。本実施例のためには、[18F]フルオロエチルブロミドはBauman et al.(Tetrahedron Lett.,2003,44,9165)によって発表された方法に従って製造できよう。[18F]AFEの合成を完結するため、Y.Huang et al.(J.Med.Chem.,2005,48,2559)によって記載されたニトロ化合物の処理方法と類似の方法、即ちCu(OAC)2又はSnCl2で触媒される水素化ホウ素ナトリウム還元によってニトロ基を対応するアミンに転化することでニトロ基の還元が達成される。
最近、放射性標識ヌクレオシドである5−(2−[18F]フルオロエチル)−2’−デオキシウリジン([18F]FEDU)の合成法がC.−S.Yu et al.(J.Label.Compd.Radiopharm.2003,46,421)によって報告されており、このラジオトレーサーはトシレート脱離基の求核置換によって放射性標識された。5−ボロン酸誘導体と[18F]フルオロエチルブロミドとのNi触媒クロスカップリングによれば、所望の[18F]フルオロエチル標識されたO−保護トレーサーが得られるはずである。
Claims (5)
- 次の式(I)の化合物の製造方法であって、
Y−(C1-8アルキル)−18F (I)
(式中、Yは生物学的ターゲティング部分である。)
適当な溶媒中において塩基及び遷移金属触媒の存在下で、次の式(II)の化合物を次の式(III)の化合物と反応させることを含んでなる方法。
Y−B(Z)2 (II)
(式中、Yは式(I)の化合物に関して定義した通りであり、Bはホウ素であり、Zはヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルキル、C5-12アリールオキシ及びC5-12アリールから選択されると共に、各Zはヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ及びハロから選択される1〜4の置換基で任意に置換され、或いは両Zはこれらが結合するBと共に有機ホウ素環状部分を形成する。)
X−(C1-8アルキル)−18F (III)
(式中、Xはクロロ、ブロモ、ヨード、C1-6アルキルスルホネート、ハロC1-6アルキルスルホネート又はアリールスルホネートであり、C1-8アルキル基は式(I)の化合物に関して定義した通りである。) - 式(II)の化合物において、Zがヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチル及びエチレンから選択されるか、或いは−B(Z)2基が9−ボラビシクロ[3.3.1]ノニル及び次式の基のいずれかである、請求項1記載の方法。
- 式(III)の化合物において、Xがブロモ又はヨードであり、好ましくはブロモである、請求項1又は請求項2記載の方法。
- 式(III)の化合物が18F−CH2Br、18F−CH2CH2Br及び18F−CH2CH2CH2Brから選択される、請求項1乃至請求項3のいずれか1項記載の方法。
- 請求項1に記載されたPET用の式(I)の化合物を製造するための放射性医薬品キットであって、
(i)請求項1又は請求項2に記載された式(II)の化合物を含む容器、並びに
(ii)次の式(IV)の化合物及び前記式(IV)の化合物を18F供給源と接触させる手段を含む容器
を含んでなる放射性医薬品キット。
X−(C1-8アルキル)−L (IV)
(式中、Xはクロロ、ブロモ、ヨード、C1-6アルキルスルホネート、ハロC1-6アルキルスルホネート又はアリールスルホネートであり、C1-8アルキル基は式(I)の化合物に関して定義した通りであり、Lはクロロ、ブロモ、ヨード、C1-6アルキルスルホネート、ハロC1-6アルキルスルホネート及びアリールスルホネートから選択される脱離基である。)
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