JP5865351B2

JP5865351B2 - 合成方法

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Publication number: JP5865351B2
Application number: JP2013509575A
Authority: JP
Inventors: ブレイス，アンダース; オルソン，アンドレア; サニング，ミッケル; ブッゲ，ステファン
Original assignee: GE Healthcare Ltd
Current assignee: GE Healthcare Ltd
Priority date: 2010-05-14
Filing date: 2011-05-13
Publication date: 2016-02-17
Anticipated expiration: 2031-05-13
Also published as: AU2011251902B2; CN102884043A; CA2795558A1; IL222474A; CA2795558C; KR101859782B1; JP2013528159A; PL2569279T3; US20130060064A1; EP2569279A1; RU2572554C2; BR112012027316A2; CN102884043B; SG184937A1; KR20130091645A; NZ602950A; EP2569279B1; BR112012027316B1; ES2493140T3; US8633337B2

Description

本発明は化学合成の分野に存する。さらに詳しくは、本発明は、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーの合成に有用な新規方法及び前記方法に有用な新規中間体に関する。

国際公開第９４／２７５９１号には、ある種の置換グアニジン並びに例えば低酸素症、低血糖症、脳又は脊髄の虚血、網膜虚血、脳又は脊髄の外傷から起こるてんかん、神経変性状態及び／又は神経細胞死のような神経学的状態の治療及び／又は予防のためのそれの使用が記載されている。国際公開第９４／２７５９１号は、置換グアノシンが<、アミン（通例はアミン塩酸塩のようなアミン塩）と予め生成されたアルキル又はアリールシアナミド（Ｓａｆｅｒｅｔａｌ１９４８ＪＯｒｇＣｈｅｍ；１３：９２４）或いは対応するＮ−置換アルキル又はアリールシアナミドとの反応によって製造できることを記載している。

国際公開第２００４／００７４４０号及び同第２００６／１３６８４６号には、放射性標識グアノシン誘導体及び中枢神経系（ＣＮＳ）受容体をイメージングするためのそれの使用が記載され、前駆体化合物からのこれらの放射性標識誘導体の合成法が教示されている。例えば、国際公開第２００６／１３６８４６号は次の式（Ａ）の化合物或いはその塩又は溶媒和物を教示している。

式中、
Ｒ¹は水素又はＣ_1-4アルキルであり、
Ｒ²及びＲ⁴は各々独立にＣ_1-4アルキル、［¹¹Ｃ］−Ｃ_1-4アルキル及び［¹⁸Ｆ］−Ｃ_1-4フルオロアルキルから選択され、Ｒ²及びＲ⁴の少なくとも一方は［¹¹Ｃ］−Ｃ_1-4アルキル又は［¹⁸Ｆ］−Ｃ_1-4フルオロアルキルであることを条件とし、
Ｒ³はハロである。

国際公開第２００６／１３６８４６号は、上記式（Ａ）の化合物が、¹¹Ｃ又は¹⁸Ｆの適当な供給源と次の式（Ｂ）の前駆体化合物との反応によって合成されることを教示している。

式中、Ｒ²及びＲ⁴の一方は水素であり、他方は水素、Ｃ_1-4アルキル、又はベンジルのようなチオール保護基であり、Ｒ¹は水素又はＣ_1-4アルキルであり、Ｒ³はハロである。

国際公開第２００６／１３６８４６号はまた、Ｒ²が水素である上記式（Ｂ）の前駆体化合物を得るための方法がＨｕｅｔａｌ（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７；４０（２６）：４２８１−９）によって開示された方法に基づいていることも教示している。この方法では、次の式（Ｃ）の化合物或いはその塩又は溶媒和物を

（式中、Ｒ³はハロであり、Ｐ¹はチオール保護基である。）
次の式（Ｄ）の化合物と反応させる。

式中、Ｒ¹は水素又はＣ_1-4アルキルであり、Ｒ⁴は所望の式（Ｂ）の化合物に関して定義した通りである。

この方法はまた、最近、下記の¹⁸Ｆ標識Ｓ−フルオロアルキルジアリールグアノシンを得るために成功したことがＲｏｂｉｎｓｅｔａｌ（２０１０ＢｉｏｏｒｇＭｅｄＣｈｅｍＬｅｔｔ；２０：１７４９−５１）によって報告された。

しかし、式（Ｂ）の放射性標識用前駆体を製造するための上記方法はいくつかの問題を有している。まず第一に、塩化スルホニル出発原料から式（Ｃ）を製造する際に使用する還元段階で塩化スズが使用される。残留スズは、水酸化スズがｐＨ＞２でゲルを形成することで商品を面倒にする。さらに、この還元段階後、チオールにベンジル保護基が導入されるが、この基は合成の終了時に除去しなければならず、ＡｌＣｌ₃の使用及びそれに続くフラッシュクロマトグラフィーの使用を必要とする。したがって、これらの問題を解消するこの放射性標識用前駆体の製造方法に対するニーズが存在している。

加えて、先行技術には記載されていないが、本発明者らは、「不活性」条件と考えられる条件下でも、Ｒ²が水素である式（Ｂ）の化合物が分解してジスルフィド不純物を生成することを見出した。このことは、対応する式（Ａ）の化合物を得るための以後の放射性標識を面倒にする。したがって、この欠点を有しない、前記式（Ａ）の化合物を得るための代替方策に対する追加のニーズが存在している。

国際公開第２００６／１３６８４６号パンフレット

本発明は放射性標識グアニジン誘導体の製造方法を提供する。また、新規中間体及びその合成方法も提供される。本発明の方法では、ヨウ素酸化を含む段階の使用が、最初の塩化スズ還元段階の結果として存在するスズをヨウ素が酸化するという利点を有している。本発明の方法では保護基が不要であり、それによって脱保護段階の必要性が排除される。加えて、本発明の方法は、ジスルフィド不純物の生成に関して本発明者らが観察した問題を解消する。したがって、本発明の方法は、放射性標識グアニジン誘導体を製造するための既知方法に付随するいくつかの問題を解消する。

一態様では、本発明は、次の式Ｉの陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーを得るための方法であって、

（式中、
Ｘ¹はＣ_1-4アルキル及びハロから選択されるＸ基であり、
Ｙ¹は水素及びＣ_1-4アルキルから選択されるＹ基であり、
Ｚ¹はＣ_1-4アルキルであるＺ基であり、
Ｑは［¹¹Ｃ］Ｃ_1-4アルキル−又は［¹⁸Ｆ］−Ｃ_1-4フルオロアルキル−である。）
（ａ）次の式ＩＩの化合物を用意する段階、

（式中、
Ｘ¹¹及びＸ¹²は同一であって、いずれもＸ¹について定義したＸ基であり、
Ｙ¹¹及びＹ¹²は同一であって、いずれもＹ¹について定義したＹ基であり、
Ｚ¹¹及びＺ¹²は同一であって、いずれもＺ¹について定義したＺ基である。）
（ｂ）前記式ＩＩの化合物を還元剤で還元して次の式ＩＩＩの化合物を得る段階、及び

Ｘ²¹はＸ¹について定義したＸ基であり、
Ｙ²¹はＹ¹について定義したＹ基であり、
Ｚ²¹はＺ¹について定義したＺ基である。）
（ｃ）段階（ｂ）で得られた式ＩＩＩの化合物を［¹¹Ｃ］Ｃ_1-4アルキル−ＬＧ¹又は［¹⁸Ｆ］−Ｃ_1-4フルオロアルキル−ＬＧ²（式中、ＬＧ¹及びＬＧ²は独立にハロ又は−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ¹基（式中、Ｒ¹は任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換されたＣ_1-4アルキル、又はＣ_1-4フルオロアルキルを表す。）である。）と反応させる段階であって、前記反応が適当な溶媒中で実施される段階
を含んでなる方法を提供する。

「ＰＥＴトレーサー」という用語は、陽電子放出崩壊（正のβ崩壊としても知られる）を受ける放射性核種を含み、したがってＰＥＴイメージングを用いて検出可能な化合物をいう。ＰＥＴのために最も常用される放射性核種は¹⁸Ｆ及び¹¹Ｃである。

単独で又は組合せて使用される「アルキル」という用語は、一般式Ｃ_nＨ_2n+1を有する直鎖又は枝分れアルキル基を意味する。かかる基の例には、メチル、エチル及びイソプロピルがある。

本明細書では「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される置換基を意味する。

（一般に「レダクタント」又は「レデューサー」ともいわれる）「還元剤」という用語は、別の化学種に電子を供与する酸化還元反応中の要素である。本発明に関しては、上述した方法の段階（ｂ）で使用するのに適した還元剤の非限定的な例には、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ₄）、塩酸中の亜鉛、酢酸中の亜鉛、塩酸中のマグネシウム、エタノール中のテルル化水素ナトリウム（ＮａＴｅＨ）、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ₄）、塩化アンモニウム中のインジウム、及び水素化ナトリウム（ＮａＨ）がある。好ましい還元剤はＮａＢＨ₄である。好ましい実施形態では、還元剤はビーズのような粒子の形態を有する樹脂のような固相に結合している。

「フルオロアルキル」という用語は、上記に定義したアルキルの水素の代えてフッ素原子を含むものをいう。詳しくは、本明細書で用いるフルオロアルキルという用語は［¹⁸Ｆ］フルオロアルキルを意味すると見なされ、したがってその中に含まれるフッ素原子は放射性¹⁸Ｆである。好ましくは、前記フルオロアルキルは単一の¹⁸Ｆ原子を含み、最も好ましくはそれを化学基の末端に含む。

「脱離基」という用語は、求核置換のために適した部分をいい、ヘテロリティック結合開裂において１対の電子と共に分子から脱離する分子断片である。

「アリール」という用語は、単一の環（即ち、フェニル）又は縮合環（即ち、ナフタレン）を有する一価の芳香族炭化水素をいう。

本明細書で「任意に置換された」と定義される化学基は、置換基を全く有していなくでもよいし、或いは１以上の置換基を含んでいてもよい。好ましい置換基には、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4ハロアルキル、ハロ及びニトロがあり、ここでアルキルは上記に定義した通りであり、「ハロアルキル」はハロを含む上記に定義したアルキルであり、ハロは上記に定義した通りであり、「ニトロ」は−ＮＯ₂基をいう。したがって、本発明にとって好ましい−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ¹基の例には、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、フルオロスルホン酸及びペルフルオロアルキルスルホン酸がある。

［¹¹Ｃ］Ｃ_1-4アルキル−ＬＧ¹又は［¹⁸Ｆ］−Ｃ_1-4フルオロアルキル−ＬＧ²との反応段階（Ｃ）は、適当な溶媒中で実施されるアルキル化反応である。「適当な溶媒」とは、反応体が容易に可溶でありかつ容易に反応して所望の生成物を与えるものである。かかる適当な溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ）、メタノール、プロパノール、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びアセトニトリルを含む群から選択できる。

本発明の方法の好ましい実施形態では、前記式ＩＩの化合物は次の式ＩＩａの化合物である。

式中、
Ｘ¹¹及びＸ¹²は同一であって、いずれも好適なもの及び好ましいものとして本明細書に定義されたＸ基であり、
Ｙ¹¹及びＹ¹²は同一であって、いずれも好適なもの及び好ましいものとして本明細書に定義されたＹ基であり、
Ｚ¹¹及びＺ¹²は同一であって、いずれも好適なもの及び好ましいものとして本明細書に定義されたＺ基である。

本発明の方法に関して好ましくは、前記Ｘ基はハロであり、最も好ましくはクロロである。

本発明の方法に関して好ましくは、前記Ｙ基はＣ_1-4アルキルであり、最も好ましくはメチルである。

本発明の方法に関して好ましくは、前記Ｚ基はメチルである。

本発明の中間体及び生成物に関する好ましい実施形態では、前記Ｘ基はクロロであり、前記Ｙ基はメチルであり、前記Ｚ基はメチルである。

要約すれば、本発明の方法の段階（ａ）で用意される式ＩＩの化合物は、次の式ＩＶの化合物を

（式中、Ｘ³¹及びＸ³²は同一であって、いずれも好適なもの及び好ましいものとして本明細書に定義されたＸ基である。）
次の式Ｖの化合物と反応させることで得られる。

（式中、Ｙ⁴¹は好適なもの及び好ましいものとして本明細書に定義されたＹ基であり、Ｚ⁴¹は好適なもの及び好ましいものとして本明細書に定義されたＺ基である。）
式ＩＶの化合物と式Ｖのシアナミドとのカップリングは、溶媒なしに実施するか、或いはクロロベンゼン、トルエン又はキシレンのような高沸点非プロトン性溶媒の存在下で実施することができる。この反応は、高温（例えば、５０〜２００℃、好ましくは１３０℃付近）で行わせることができる。

上述した式ＩＶの化合物は、次の式ＶＩの化合物のヨウ素酸化によって得られる。

式中、Ｘ⁵¹は好適なもの及び好ましいものとして本明細書に定義されたＸ基である。

下記表１は、式ＩＩＩの化合物を得るための既知方法を本発明で使用される方法と並べて示している。

表１中、
Ｘ、Ｙ及びＺ基の各々は、それぞれＸ、Ｙ及びＺに関し、好適なもの及び好ましいものとして本明細書に定義した通りであり、
Ｐ¹はチオール保護基である。

保護基は当業者にとって公知である。チオール基に関しては、好適な保護基はベンジル、トリチル及び４−メトキシベンジルである。さらなる保護基の使用は、‘ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ’，ＴｈｅｏｒｏｄｏｒａＷ．ＧｒｅｅｎｅａｎｄＰｅｔｅｒＧ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（ＦｏｕｒｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００７）に記載されている。

表１中の式Ｖのシアナミド出発原料は、Ｈｕｅｔａｌ（１９９７ＪＭｅｄＣｈｅｍ；４０：４２８１−４２８９）によって記載された方法に従って製造するか、ジエチルエーテル中で臭化シアンを第一アミンと反応させることによって製造するか、或いはテトラヒドロフラン中でアリールシアナミドを水素化ナトリウム又はハロゲン化アルキルでアルキル化することによって製造できる。表１に示されたニトロベンゼンスルホニルクロリド出発原料は商業的に入手できる。先行技術方法及び本発明の方法に共通する表１中の第１の段階は、ニトロベンゼンスルホニルクロリド出発原料を還元して式ＶＩのアミノベンゼンチオール中間体を生成することである。先行技術方法の第２の段階では、チオール基上に保護基が配置されるが、これは合成の終了時に公知方法を用いて除去される。例えば、チオール保護基がベンゼンである場合、それの除去のためにＡｌＣｌ₃及びフラッシュクロマトグラフィーを使用することができる。本発明の方法では、式ＶＩのアミノベンゼンチオール中間体をヨウ素酸化することで式ＩＶのジスルフィドが得られる。この段階は、ヨウ素がさらに存在するスズを酸化するという利点を有する。先行技術方法では、水酸化スズがｐＨ＞２でゲルを形成するため、残留スズが処理を面倒にする。酸化されたスズはゲルを形成せず、それによって生成物の抽出処理を容易にするので、本発明で使用する方法はこの問題を解消する。本方法はさらに、式ＩＶのジスルフィド中間体の使用によってチオール基を保護する必要性が回避される点でも有利である。上記表１に示した式ＩＩＩの化合物を得る得るために本発明で使用する方法は、本発明の別の態様と見なすことができる。

本発明者らは、「不活性」条件と考えられる条件下でも、式ＩＩＩの化合物が分解して式ＩＩのジスルフィドを生成することを観察した。この問題は、式ＩＩＩの化合物の代わりに式ＩＩのジスルフィド化合物を貯蔵することで効果的に解消される。式ＩのＰＥＴトレーサーを得るための方法では、放射性標識段階（ｃ）の直前に式ＩＩの化合物を段階（ｂ）によって還元する。これを容易にするため、段階（ｂ）及び段階（ｃ）は好ましくは同じ容器内で実施される。先行技術方法に対する本方法のさらなる利点は、反応段階（ｃ）に塩基を含める必要がないことである。先行技術によって教示される方法では、チオールを脱プロトン化して放射性標識シントンとの反応を可能にするため、反応物中に塩基を含めることが必要である。先行技術方法で教示されている好適な塩基には、炭酸カリウム、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムのような無機塩基、或いはトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）、ジイソプロピルエチルアミン又はジメチルアミノピリジンのような有機塩基がある。本発明の方法では、式ＩＩの化合物が段階（ｂ）でひとたび還元されれば、塩基を添加する必要なしにそれを段階（ｃ）で直接に［¹¹Ｃ］Ｃ_1-4アルキル−ＬＧ¹又は［¹⁸Ｆ］−Ｃ_1-4フルオロアルキル−ＬＧ²と反応させて式ＩのＰＥＴトレーサーを得ることができる。

本方法の段階（ｃ）で供給される［¹¹Ｃ］Ｃ_1-4アルキル−ＬＧ¹は、放射化学の分野で公知の方法を用いて製造できる。例えば、［¹¹Ｃ］二酸化炭素を水素化リチウムアルミニウムで還元し、次いでヨウ化水素酸と反応させることで、［¹¹Ｃ］ヨウ化メチルを製造できる。［¹¹Ｃ］二酸化炭素は、通常、微量の酸素を含む窒素から¹⁴Ｎ（ρ，α）¹¹Ｃ反応によって製造される。［¹¹Ｃ］ヨウ化メチルから［¹¹Ｃ］メチルトリフレートを製造でき、或いは［¹¹Ｃ］メタンから製造される［¹¹Ｃ］臭化メチルの気相反応によってそれを製造できる。これらの方法はいずれも、“ＡｓｐｅｃｔｓｏｎｔｈｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆ ¹¹Ｃ−ＬａｂｅｌｌｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｃｈａｐｔｅｒ３ｏｆＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＲａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（２００３Ｗｅｌｃｈ＆Ｒｅｄｖａｎｌｙｅｄｓ．ｐｐ１４１−１９４）に一層詳しく記載されている。好ましい［¹¹Ｃ］Ｃ_1-4アルキル−ＬＧ¹は［¹¹Ｃ］メチル−ＬＧ¹及び［¹¹Ｃ］エチル−ＬＧ¹から選択され、ＬＧ¹は好ましくはヨードである。

本方法の段階（ｃ）で供給される［¹⁸Ｆ］−Ｃ_1-4フルオロアルキル−ＬＧ²は、［¹⁸Ｆ］フッ化物イオンを用いてアルキルジハライド又はスルホネートを放射性標識することで製造できる。［¹⁸Ｆ］フッ化物イオンは、通例、［¹⁸Ｏ］水ターゲットの放射線照射の生成物である水溶液として得られる。広く行われているやり方では、［¹⁸Ｆ］フッ化物イオンが求核放射性標識反応での使用に適するように、［¹⁸Ｆ］フッ化物イオンを反応性求核試薬に転化するための様々な段階が実施される。これらの段階は、［¹⁸Ｆ］フッ化物イオンから水を除去すること及び適当な対イオンを供給することを含んでいる（ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＲａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ２００３Ｗｅｌｃｈ＆Ｒｅｄｖａｎｌｙｅｄｓ．ｃｈ．６１９５−２２７）。好適な対イオンには、ルビジウム又はセシウムのような大きいが軟らかい金属イオン、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（商標）のようなクリプタンドと錯化したカリウム、或いはテトラアルキルアンモニウム塩がある。好ましい［¹⁸Ｆ］−Ｃ_1-4フルオロアルキル−ＬＧ²は、［¹⁸Ｆ］−フルオロエチル−ＬＧ²であり、ＬＧ²は好ましくはスルホネートであり、最も好ましくはトシレートである。

前記式ＩのＰＥＴトレーサーを得るための方法にとって好ましくは、還元段階（ｂ）及び反応段階（ｃ）は即座に連続して実施される。「即座に連続して」という用語は、反応段階（ｃ）が還元段階（ｂ）の後にできるだけ早く（即ち、直ちに）実施されること、したがって２つの段階間には実際に可能な限り少ない時間しか存在せず、理想的には２つの段階間に時間が存在しないことを意味すると理解すべきである。このようにすれば、式ＩＩＩの化合物が分解してジスルフィドを生成することは最小限に抑えられ、それによって放射性標識反応を容易になる。

特に好ましい実施形態では、前記式ＩのＰＥＴトレーサーを得るための上述した方法は自動化される。現在、ＰＥＴトレーサー、特に［¹⁸Ｆ］−トレーサーはしばしば自動化放射合成装置で簡便に製造されている。かかる装置には、Ｔｒａｃｅｒｌａｂ（商標）及びＦａｓｔｌａｂ（商標）（いずれもＧＥＨｅａｌｔｈｃａｒｅＬｔｄ製）をはじめとするいくつかの市販例が存在している。かかる装置は通常、放射化学を実施するための（しばしば使い捨ての）「カセット」を含んでいて、これは放射合成を実施するため装置に取り付けられる。このカセットは、普通、流体通路、反応器、及び試薬バイアルを受け入れるためのポート並びに放射合成後の清掃段階で使用される任意の固相抽出カートリッジを含んでいる。したがって本発明は、別の態様では、これらの段階を実施するためのカセットであって、
（ｉ）好適なもの及び好ましいものとして本明細書に定義した式ＩＩの化合物を含む容器、
（ｉｉ）前記式ＩＩの化合物を還元剤と反応させて式ＩＩＩの化合物を生成させるための手段（ここで、前記還元剤及び前記式ＩＩＩの化合物は好適なもの及び好ましいものとして本明細書に定義した通りである。）、並びに
（ｉｉｉ）前記式ＩＩＩの化合物を［¹¹Ｃ］Ｃ_1-4アルキル−ＬＧ¹又は［¹⁸Ｆ］−Ｃ_1-4フルオロアルキル−ＬＧ²と反応させて式ＩのＰＥＴトレーサーを得るための手段（ここで、ＬＧ¹、ＬＧ²及び前記式ＩのＰＥＴトレーサーは好適なもの及び好ましいものとして本明細書に定義した通りである。）
を含んでなるカセットを提供する。

前記式ＩＩの化合物を前記還元剤と反応させるための手段は、溶液形態（又は可溶性形態）の還元剤を含む容器であり得る。この場合には、還元を行わせるため、式ＩＩの化合物を含む容器に還元剤が通される。別法として、前記手段は固相に結合された還元剤を含む容器であり得る。この場合には、還元を行わせるため、還元剤を含む容器に式ＩＩの化合物が通される。還元段階（ｂ）及び反応段階（ｃ）に関して本明細書に記載された好適な実施形態及び好ましい実施形態は、本発明のカセット上で実施される方法にも適用される。

本カセットはさらに、（ｉ）過剰の［¹¹Ｃ］Ｃ_1-4アルキル−ＬＧ¹又は［¹⁸Ｆ］−Ｃ_1-4フルオロアルキル−ＬＧ²を除去するためのイオン交換カートリッジを含み得る。

本発明の方法によって得られる式ＩのＰＥＴトレーサーは、ＮＭＤＡ受容体に対する放射性リガンドとして有用であり、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）のようなインビボ診断又はイメージング方法において使用できる。上記に定義した式ＩのＰＥＴトレーサー或いはその塩又は溶媒和物は、健康なヒト志願者においてＮＭＤＡ受容体をイメージングするために使用できる。式ＩのＰＥＴトレーサーはＮＭＤＡ受容体のインビボイメージングのために有用であるので、それは卒中、脳又は脊髄外傷、てんかん、アルツハイマー病或いはハンチントン病のようなＮＭＤＡ媒介疾患の診断においても有用性を有する。

実施例の簡単な説明
実施例１は、１，１’−（５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロ−５，１−フェニレン））ビス（３−メチル−３−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジン）の合成法を記載している。

実施例２は、３−（２−クロロ−５−メルカプトフェニル）−１−メチル−１−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジンの合成法を記載している。

実施例３は、３−（２−クロロ−５−（（２−フルオロエチル）チオ）フェニル）−１−メチル−１−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジンの合成法を記載している。

実施例４は、樹脂結合水素化ホウ素を用いた３−（２−クロロ−５−（（２−フルオロエチル）チオ）フェニル）−１−メチル−１−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジンの合成法を記載している。

実施例で用いた略語のリスト
ＤＣＭジクロロメタン
ＥｔＯＨエタノール
ｇグラム
ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー
Ｍモル濃度
ＭｅＯＨメタノール
ｍｇミリグラム
ｍＬミリリットル
ｍｍｏｌミリモル
ＮＭＲ核磁気共鳴
ＲＴ室温
特記しない限り、実施例で使用する中間体及び試薬はＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ社、Ｍｅｒｃｋ社又はＡｌｆａＡｅｓａｒ社から購入した。

実施例１：１，１’−（５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロ−５，１−フェニレン））ビス（３−メチル−３−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジン）の合成
１（ａ）５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロベンゼンアミニウム）クロリドの合成

塩化スズ（３３．３２ｇ、１７５．７４ｍｍｏｌ）を３０％塩酸（９９．７ｍＬ）に溶解し、４−クロロ−３−ニトロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５．００ｇ、１９．５５３ｍｍｏｌ）を添加した後、フラスコを１２５℃に予熱した油浴に沈めた。３時間後、すべての固形物が溶解し、反応混合物をＲＴに放冷したところ、自発的結晶化が起こった。

（スズで汚染された）結晶を濾別し、水（２５０ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ分析によってすべての２−クロロ−５−メルカプトベンゼンアミニウムクロリドが５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロベンゼンアミニウム）クロリドに転化したことが確認されるまでヨウ素溶液（５０ｍｇ／ｍＬ）を少しずつ添加した。溶液を濾過し、濾液に水（４００ｍＬ）を添加し、次いでＮａＯＨ溶液（約１ｍＬ、１０％）を用いて撹拌しながら中和した。溶液をジエチルエーテル（４×１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸マグネシウム（無水）で乾燥し、濾過した。エーテル溶液にＨＣｌ（乾燥、ジエチルエーテル中１Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、溶液を濾過し、濾液を真空下で乾燥することで、５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロベンゼンアミニウム）クロリドをオフホワイトの粉末（２１．４７ｇ、６３％）として得た。

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．１５４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），δ６．８６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），δ６．７８３（ｄｄ，Ｊ₁＝２．２Ｈｚ，Ｊ₂＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），δ４．０８０（ｂｒｏａｄｓ，４Ｈ）。

１（ｂ）１，１’− （５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロ−５，１−フェニレン））ビス（３−メチル−３−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジン）の合成

５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロベンゼンアミニウム）クロリド（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）とＮ−メチル−Ｎ−（３−（メチルチオ）フェニル）シアナミド（１．８３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）との混合物を１３０℃に加熱した。この濃厚な緩徐撹拌性溶融液を１７時間放置し（１時間後のＨＰＬＣ収率約８０％）、次いでＲＴまで放冷した。固体をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、水（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた水性相をＤＣＭ（５０ｍＬ）で逆抽出した。水性相をＮａＨＣＯ₃で中和し、ジエチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム（約５ｇ）で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固することで、１，１’−（５，５’−ジスルファンジイルビス（２−クロロ−５，１−フェニレン））ビス（３−メチル−３−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジン）（１．１６ｇ、１．７ｍｍｏｌ、６７％、ＨＰＬＣ純度９４．８％）をオフホワイトの粉末として得た。

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．３００（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），δ７．２９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），δ７．１７５（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），δ７．１２２（ｄｄｄ，Ｊ₁＝１．０，Ｊ₂＝１．８Ｈｚ，Ｊ₃＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），δ７．１０８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），δ７．０５４（ｄｄｄ，Ｊ₁＝１．０，Ｊ₂＝２．２Ｈｚ，Ｊ₃＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），δ７．０４９（ｄｄ，Ｊ₁＝２．３，Ｊ₂＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），δ３．８９３（ｂｒｏａｄｓ，４Ｈ），δ３．３３８（ｓ，６Ｈ），δ２．４９４（ｓ，６Ｈ）。

実施例２：３−（２−クロロ−５−メルカプトフェニル）−１−メチル−１−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジンの合成

実施例１に記載の通り得た１，１’−（ジスルファンジイルビス（２−クロロ−５，１−フェニレン））ビス（３−メチル−３−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジン）（３．１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６２ｍＬ）中に懸濁し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応溶液を不活性雰囲気下で一晩撹拌し続けた。反応物を１０°に冷却した後、エーテル中の塩酸（２Ｍ）で脱活し、減圧下で濃縮乾固してクリーム色の固体を得た。固体をカラムクロ（ＣＨＣＨ₃→ＣＨＣＨ₃中の７％ＭｅＯＨ）によって精製すりことで、３−（２−クロロ−５−メルカプトフェニル）−１−メチル−１−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジン（２．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ、７３．６％）を白色泡状物として得た。

¹ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ９．６８６（ｓ，１Ｈ），δ８．５３１（ｓ，２Ｈ），δ７．１３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），δ７．０３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），δ７．０２２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），δ７．０１４（ｓ，１Ｈ），δ６．９２２（ｓ，１Ｈ），δ６．８９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），δ６．８５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），δ３．７４０（ｓ，１Ｈ），δ３．６５６（ｓ，３Ｈ），δ２．４６０（ｓ，３Ｈ）。

実施例３：３−（２−クロロ−５−（（２−フルオロエチル）チオ）フェニル）−１−メチル−１−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジンの合成

実施例１に記載の通り得た１，１’−（ジスルファンジイルビス（２−クロロ−５，１−フェニレン））ビス（３−メチル−３−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジン）（３．０ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、２−フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネート（２．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を添加した。透明な溶液を不活性雰囲気下で６０℃に加熱し、水素化ホウ素ナトリウム（０．８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応物を４５分間加熱した後、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をカラムクロ（ＣＨＣＨ₃→ＣＨＣＨ₃中の２％ＭｅＯＨ）によって精製すりことで、３−（２−クロロ−５−（（２−フルオロエチル）チオ）フェニル）−１−メチル−１−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジン（２．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ、６２．９％）を透明な緩徐結晶化油状物として得た。

¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）：δ７．２８−７．３５（ｍ，２Ｈ），δ７．０５−７．２５（ｍ，４Ｈ），δ６．９０−６．９５（ｄｄ，Ｊ₁＝３．１８Ｈｚ，Ｊ₂＝８．３３Ｈｚ１Ｈ），δ４．６（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ），δ４．５（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ），δ３．９（ｂｒｏａｄＳ，１Ｈ），δ３．４（ｓ，３Ｈ），δ３．２（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ），δ３．１５（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ），δ２．５２（Ｓ，３Ｈ）δ１．６５（ｂｒｏａｄＳ，１Ｈ）。

実施例４：樹脂結合水素化ホウ素を用いた３−（２−クロロ−５−（（２−フルオロエチル）チオ）フェニル）−１−メチル−１−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジンの合成

実施例１に記載の通り得た１，１’−（ジスルファンジイルビス（２−クロロ−５，１−フェニレン））ビス（３−メチル−３−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジン）（０．１５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び２−フルオロエチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をエタノール（９６％、１０ｍＬ）に溶解し、固相支持された水素化ホウ素（０．４５ｇ、約１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応懸濁液を不活性雰囲気下で６０℃に１７時間加熱した。懸濁液を濾過し、固相物質をエタノール（９６％、２×５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して湿った粗生成物を得、これをジクロロメタン（１０ｍＬ）に再溶解し、硫酸マグネシウム（約０．３ｇ、２．４９２ｍｍｏｌ）で乾燥し、濾過し、濃縮乾固することで、
３−（２−クロロ−５−（（２−フルオロエチル）チオ）フェニル）−１−メチル−１−（３−（メチルチオ）フェニル）グアニジン（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、７０．７％収率）を透明な油状物として得た。

Claims

次の式Ｉの陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）トレーサーを得るための方法であって、
（式中、
Ｘ¹はＣ_1-4アルキル及びハロから選択されるＸ基であり、
Ｙ¹は水素及びＣ_1-4アルキルから選択されるＹ基であり、
Ｚ¹はＣ_1-4アルキルであるＺ基であり、
Ｑは［¹¹Ｃ］Ｃ_1-4アルキル−又は［¹⁸Ｆ］−Ｃ_1-4フルオロアルキル−である。）
（ａ）次の式ＩＩの化合物を用意する段階、
（式中、
Ｘ¹¹及びＸ¹²は同一であって、いずれもＸ¹について定義したＸ基であり、
Ｙ¹¹及びＹ¹²は同一であって、いずれもＹ¹について定義したＹ基であり、
Ｚ¹¹及びＺ¹²は同一であって、いずれもＺ¹について定義したＺ基である。）
（ｂ）前記式ＩＩの化合物を還元剤で還元して次の式ＩＩＩの化合物を得る段階、及び
Ｘ²¹はＸ¹について定義したＸ基であり、
Ｙ²¹はＹ¹について定義したＹ基であり、
Ｚ²¹はＺ¹について定義したＺ基である。）
（ｃ）段階（ｂ）で得られた式ＩＩＩの化合物を［¹¹Ｃ］Ｃ_1-4アルキル−ＬＧ¹又は［¹⁸Ｆ］−Ｃ_1-4フルオロアルキル−ＬＧ²（式中、ＬＧ¹及びＬＧ²は独立にハロ又は−Ｏ−ＳＯ₂−Ｒ¹基（式中、Ｒ¹は任意に置換されたＣ_6-10アリール、任意に置換されたＣ_1-4アルキル、又はＣ_1-4フルオロアルキルを表す。）である。）と反応させる段階であって、前記反応が適当な溶媒中で実施される段階
を含んでなる方法。
前記式ＩＩの化合物が次の式ＩＩａの化合物である、請求項１記載の方法。
（式中、
Ｘ¹¹及びＸ¹²は同一であって、いずれも請求項１で定義されたＸ基であり、
Ｙ¹¹及びＹ¹²は同一であって、いずれも請求項１で定義されたＹ基であり、
Ｚ¹¹及びＺ¹²は同一であって、いずれも請求項１で定義されたＺ基である。）
前記Ｘ基がハロである、請求項１又は請求項２記載の方法。
前記Ｙ基がＣ_1-4アルキルである、請求項１乃至請求項３のいずれか１項に記載の方法。
前記Ｚ基がメチルである、請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の方法。
前記Ｘ基がクロロであり、前記Ｙ基がメチルであり、前記Ｚ基がメチルである、請求項１乃至請求項５のいずれか１項に記載の方法。
段階（ｂ）で使用される前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ₄）、塩酸中の亜鉛、酢酸中の亜鉛、塩酸中のマグネシウム、エタノール中のテルル化水素ナトリウム（ＮａＴｅＨ）、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ₄）、塩化アンモニウム中のインジウム、及び水素化ナトリウム（ＮａＨ）から選択される、請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の方法。
前記反応段階（ｃ）で、式ＩＩＩの化合物を［¹⁸Ｆ］−Ｃ_1-4フルオロアルキル−ＬＧ²と反応させられる、請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の方法。
前記還元段階（ｂ）及び前記反応段階（ｃ）が即座に連続して実施される、請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の方法。
前記還元段階（ｂ）及び前記反応段階（ｃ）が同じ容器内で実施される、請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の方法。
当該方法が自動化される、請求項１乃至請求項９のいずれか１項に記載の方法。
請求項１及び請求項３乃至請求項６のいずれか１項記載の式ＩＩＩの化合物の製造方法であって、
次の式ＩＶの化合物を
（式中、Ｘ³¹及びＸ³²は同一であって、いずれも請求項１、請求項３及び請求項６のいずれか１項で定義されたＸ基である。）
次の式Ｖの化合物と反応させて、請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の式ＩＩの化合物を得る段階、及び
（式中、Ｙ⁴¹は請求項１、請求項４及び請求項６のいずれか１項で定義されたＹ基であり、Ｚ⁴¹は請求項１、請求項５及び請求項６のいずれか１項で定義されたＺ基である。）
請求項１又は請求項７記載の還元剤を用いて前記式ＩＩの化合物を還元して前記式ＩＩＩの化合物を得る段階
を含んでなる方法。
請求項１１記載の方法を実施するためのカセットであって、
（ｉ）請求項１乃至請求項６のいずれか１項記載の式ＩＩの化合物を含む容器、
（ｉｉ）前記式ＩＩの化合物を還元剤と反応させて、請求項１及び請求項３乃至請求項６のいずれか１項記載の式ＩＩＩの化合物を生成させるための手段、並びに
（ｉｉｉ）前記式ＩＩＩの化合物を［¹¹Ｃ］Ｃ_1-4アルキル−ＬＧ¹又は［¹⁸Ｆ］−Ｃ_1-4フルオロアルキル−ＬＧ²と反応させて式ＩのＰＥＴトレーサーを得るための手段（ここで、ＬＧ¹、ＬＧ²及び前記式ＩのＰＥＴトレーサーは請求項１で定義した通りである。）
を含んでなるカセット。
さらに、（ｉｖ）過剰の［¹¹Ｃ］Ｃ_1-4アルキル−ＬＧ¹又は［¹⁸Ｆ］−Ｃ_1-4フルオロアルキル−ＬＧ²を除去するためのイオン交換カートリッジを含む、請求項１３記載のカセット。