KR100761451B1 - 약제학적 활성 화합물 및 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 라세믹 및 광학활성의 N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘, N-(2-클로로-5-메틸설피닐페닐)-1-(7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카복스이미드아미드, 및 N-(3-메틸설피닐페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메톡시페닐)구아니딘 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 및 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물과 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 신경학적 손상과 신경 변성 질환의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.

Description

약제학적 활성 화합물 및 사용 방법{Pharmaceutically active compound and methods of use}
본 발명은 N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘, N-(2-클로로-5-메틸설피닐페닐)-1-(7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카복스이미드아미드, 및 N-(3-메틸설피닐페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메톡시페닐)구아니딘 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 및 이러한 화합물(본 발명의 화합물)을 포함하는 약제학적 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 신경학적 손상과 신경변성 질환의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.
많은 치환된 구아니딘이 보고된 바 있다(참조예, 미국특허 제 1,411,731호, 1,422,506호, 1,597,233호, 1,642,180호, 1,672,431호, 1,730,388호, 1,756,315호, 1,795,739호, 1,850,682호, 2,145,214호, 2,254,009호, 2,633,474호, 3,117,994호, 3,140,231호, 3,159,676호, 3,228,975호, 3,248,426호, 3,252,816호, 3,283,003호, 3,270,054호, 3,301,755호, 3,320,229호, 3,301,775호, 3,409,669호, 3,479,437호, 3,547,951호, 3,639,477호, 3,681,457호, 3,769,427호, 3,784,643호, 3,803,324호, 3,908,013호, 3,949,089호, 3,975,533호, 3,976,787호, 4,060,640호, 4,014,934호, 4,161,541호, 4,709,094호, 4,906,779호, 5,093,525호, 및 5,190,976호; PCT 출원 WO90/12575호, WO91/12797호, WO91/18868호, WO92/14697호, WO94/14461호, WO94/27591호, WO95/14467호, WO95/20950호, H.W. Geluk, et al., J. Med. Chem., 12:712 (1969), 및 N.L. Reddy et al., J. Med. Chem., 37:260-267 (1994)). WO94/27591호에서는 특히 N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸구아니딘을 개시하고 있다.
신경 세포의 사망(변성)은 개체에 대해 매우 지독하고 불가역적인 작용을 야기시킬 수 있으며 예를들어 발작, 심장 발작 또는 다른 뇌 또는 척추 건 국소빈혈 또는 외상의 결과로서 발생될 수 있다. 추가로, 신경 세포의 사망(변성)은 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군 및 코르사코프 병과 같은 신경 변성 질환에 의해 일어난다.
예를들어 치료되지 않았다면 개체에 발생할 수 있는 신경 세포의 사망 범위를 제한함으로써 신경 세포 변성과 관련 질환을 치료하려는 요법이 연구된 바 있다.
화합물 MK-801은 발작에 대한 다양한 생체내 모델에서 양호한 결과를 나타냈다(참조 B. Meldrum, Cerbrovascular Brain Metab. Rev., 2:27-57 (1990); D. Choi, Cerbrovascular Brain Metab. Rev., 2:105-147 (1990), 또한 Merck Index, monograph 3392, 11th ed., 1989). 예를들어, MK-801은 신경보호 약물 평가를 위해 인정된 모델인, 생쥐 청각성 시험에서 양호한 활성을 나타낸다(참조예 M. Tricklebank et al., European Journal of Pharmacology, 167:127-135 (1989); T. Seyfried, Federation Proceedings, 38(10):2399-2404 (1979)).
그러나, MK-801은 또한 독성을 나타냈고 화합물에 대한 추가의 임상적 발현은 현재 불확실하다(참조 J.W. Olney et al., science, 244:1360-1362 (1989); W. Koek et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 252:349-357 (1990); F.R. Sharp et al., Society for Neuroscience Abstr., abstr. no. 482.3 (1992)).
따라서 새로운 신경보호 요법이 크게 요망되고 있다.
[발명의 요약]
첫 번째 바람직한 일예에서, 본 발명은 N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 즉 다음 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다:
Figure 112000006919324-pct00001
본 명세서에서 "화합물 I"이란 N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘인 상기 구조의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 뜻한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 광학적으로 농후한 혼합물을 포함한다. 상기 구조에서 알 수 있듯이, 3-메틸설피닐 그룹의 황은 키랄(chiral) 구조이다. 화학식 I의 광학적으로 농후한 혼합물은 하나의 에난티오머(enantiomer)가 다른 에난티오 머보다 실질적으로 많이(예를들어, 약 60 몰%, 70 몰%, 80 몰% 또는 90 몰% 또는 그 이상) 함유되어 있다. 본 발명의 치료 방법에는, 바람직하게는 실질적으로 순수한 광학활성 혼합물, 예를들어 화합물 I의 에난티오머 하나를 적어도 약 92 몰%, 또는 95 몰% 또는 심지어 97 몰%, 98 몰% 또는 99 몰% 또는 그 이상을 함유한 혼합물을 사용한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 다음의 광학활성 (-)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘(본 명세서에서 다음 화합물 IA로서 제시됨) 및 (+)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘(본 명세서에서, 다음 화합물 IB로 제시됨)을 포함한다:
Figure 112000006919324-pct00002
Figure 112000006919324-pct00003
화합물 I(화합물 IA 및/또는 화합물 IB를 포함함)은 강력한 신경보호 활성을 나타내고 있음이 알려져 있다. 본 발명에서 "화합물 I"은 또한 달리 특정되지 않 는다면 화합물 IA 및/또는 화합물 IB를 뜻하는 것으로 의도되고 있다. 이들 광학활성 화합물은 또한 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 규약에 따라, (R)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘(본 명세서에서, 다음 화학식 IA로서 제시됨) 및 (S)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘으로서 확인될 수 있다.
놀랍게도 화합물 I은 또한 어윈(Irwin) 시험과 쥐 로타로드(rotarod) 운동 협동 시험을 포함한, 많은 생체내 시험에서 다루기 힘든 행동 작용이 상당히 감소되었음을 나타냈다. 참조: 다음 실시예 8 및 9의 결과.
추가의 일예에서, 본 발명은 화합물 N-(2-클로로-5-메틸설피닐페닐)-1-(7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카복스이미드아미드, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 즉 다음 화학식 II의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다:
Figure 112000006919324-pct00004
본 명세서에서 "화합물 II"는 N-(2-클로로-5-메틸설피닐페닐)-1-(7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카복스이미드아미드인 상기 구조의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염을 뜻한다.
본 발명은 화합물 II의 라세믹(racemic) 혼합물 및 광학적으로 농후한 혼합물 둘 다 포함한다. 광학적으로 농후한 혼합물은 다른 입체이성체보다 화합물 II의 에난티오머 하나를 실질적으로 많이(예, 약 60몰%, 70 몰%, 80 몰%, 90 몰% 또는 95 몰% 또는 98 몰% 또는 그 이상) 함유한다. 본 발명의 치료 방법에서 바람직하게는 실질적으로 순수한 광학활성 혼합물, 예를들어 화합물 II의 에난티오머 하나를 적어도 약 92 몰%, 또는 95 몰% 또는 심지어 97 몰%, 98 몰% 또는 99 몰% 또는 그 이상 함유한 혼합물을 사용한다.
또한 추가의 일예에서, 본 발명은 화합물 N-(3-메틸설피닐페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메톡시페닐)구아니딘, 및 약제학적으로 허용되는 그의 염, 즉 다음 화학식 III의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다:
Figure 112000006919324-pct00005
본 명세서에서 "화합물 III"이란 N-(3-메틸설피닐페닐)-N-메틸-N'-(2- 클로로-5-메톡시페닐)구아니딘인 상기 구조의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염을 뜻한다.
본 발명은 화합물 III의 라세믹 혼합물과 광학적으로 농후한 혼합물 둘 다 포함한다. 광학적으로 농후한 혼합물은 다른 입체이성체보다 화합물 III의 에난티오머 하나를 실질적으로 많이(예, 약 60 몰%, 70 몰%, 80 몰%, 90 몰% 또는 95 몰% 또는 98 몰% 또는 그 이상) 함유한다. 본 발명의 치료 방법에서, 바람직하게는 실질적으로 순수한 광학활성 혼합물, 예를들어 화합물 III의 에난티오머 하나를 적어도 약 92 몰%, 또는 95 몰% 또는 심지어 97 몰%, 98 몰% 또는 99 몰% 함유한 혼합물을 사용한다.
화합물 (I), (II) 및 (III)은 각각 많은 치료 응용예에 유용하다는 사실이 밝혀졌다. 특히, 본 발명은 저산소증, 저혈당증, 뇌 또는 척추 건 국소빈혈, 망막 국소빈혈, 뇌 또는 척추 건 외상 또는 수술후 신경학적 결함 등 또한 신경병적 통증에서 유래된 간질, 신경변성 증상 및/또는 신경 세포 사망(변성)과 같은 신경학적 증상/손상의 치료 및/또는 예방 방법을 포함한다. 본 발명의 화합물은 발작 또는 심장발작 또는 심장정지에 관련된 신경학적 결함에 걸리기 쉽거나 걸려 있는 환자, 뇌 또는 척추 건 손상에 걸려 있거나 걸리기 쉬운 환자, 또는 망막 국소빈혈 또는 변성 작용에 걸려 있는 환자의 치료에 특히 유용하다. 화합물 (I), (II) 및 (III)은 각각 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머 병, 다운 증후군, 코르사코프 병, 뇌성 마비 및/또는 연령-의존 치매와 같은 다양한 신경변성 질병을 치료하고/하거나 예방하는데 유용하다. 화합물 (I), (II) 및 (III)은 또한 편두통, 대상 포진, 간질, 구토 및/또는 마약 금단 증상을 치료하고/하거나 에방하는데 유용할 것이다. 또한, 망막 국소빈혈과 관련 질환의 치료에 더하여, 본 발명은 시신경 손상/상해의 치료 방법을 제공한다. 일반적으로 본 발명의 치료 방법은 화합물 (I), (II) 및/또는 (III)의 치료 유효량을 치료가 필요한, 포유류, 특히 인간을 포함한, 동물에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 화합물 (I), (II) 및/또는 (III)의 치료 유효량과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일예는 다음에 개시된다.
화합물(I)은 다음의 N-메틸-3-메틸티오아닐린의 산화에 의한 3-메틸설피닐-N-메틸아닐린의 제조를 포함하는 실시예 1에 기술된 바와 같이 적절히 제조될 수 있다. 예를들어 H2O2, 소디움 퍼요오데이트 등과 같은 다양한 산화제가 사용될 수 있다. 과산화수소는 퍼요오데이트 산화 생성물에 비해 수용액 용해도가 증가된 최종 생성물(화합물 I)을 제공할 수 있으므로 바람직할 수 있다. 비대칭 산화 반응이 또한 수행되어 광학활성 설피닐(SO) 부분을 제공할 수 있다(참조예, F.A. Davis et al., J. Org. Chem., 57:7274-7285 (1992)에 개시된 방법, 또한 다음 실시예 5에 제시된 방법). 또한, 광학활성 화합물 IA 또는 IB, 또는 설피닐 그룹이 선택적으로 (R) 또는 (S) 형태 중 어느 하나인, 3-메틸설피닐-N-메틸아닐린과 같은 광학 전구체 화합물은 광학활성 결합 물질을 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 얻어질 수 있거나, 또는 라세믹 화합물(I)이 이러한 칼럼 크로마토그래피와 광학활성 결합 물질에 의해 광학활성 (+) 및 (-) 에난티오머로 분리될 수 있다(참조예, 다음 실시예 2에 개시된 방법).
산화 반응 단계후에, 아닐린 염이 적절히 형성되며 이 염을 2-클로로-5-메틸티오페닐시안아미드와 반응시킨다. 조화합물(I)을 원한다면 예를들어 칼럼 크로마 토그래피에 의해 정제할 수 있다.
화합물(II)는 공개된 PCT 출원 WO97/30054 (PCT/US97/02678)에 일반적으로 설명된 바와 같이 적절히 제조될 수 있다. 특히, 2-클로로-5-메틸설피닐페닐시안아미드를 클로로벤젠 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매내에서 불활성 분위기(예 아르곤 또는 질소)하에 반응 완료시까지, 예를들어 2 시간 또는 그 이상 가열하면서 7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린(전형적으로 히드로클로라이드 또는 메실레이트 염과 같은 염 형태의 테트라히드로퀴놀린)과 반응시킬 수 있다. 추가로, 2-클로로-5-메틸티오페닐시안아미드를 유사한 조건하에 7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린과 반응시켜 N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-1-(7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카복스이미드아미드를 형성할 수 있으며, 그후 이것을 산화시켜 원하는 화합물(II)을 형성할 수 있다. 적합한 산화제는 예를들어 H2O2 및 소디움 퍼요오데이트를 포함한다(조건 일예에 대해 다음 실시예 3 참조). 화합물(II)의 광학활성 입체이성체를 화합물(I)에 대해 상기에 설명한 바와 같이 제조할 수 있으며, 즉 비대칭 산화반응을 수행하여 광학활성 설피닐(SO) 부분(참조 F.A. Davis et al., 상기)을 제공할 수 있거나, 또는 2-클로로-5-메틸설피닐아닐린과 같은 광학 전구체 화합물(여기서 설피닐 그룹은 선택적으로 (R) 또는 (S) 형태 중 어느 하나임)은 광학활성 결합 물질을 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 얻어질 수 있다. 라세믹 화합물(II)은 또한 이러한 칼럼 크로마토그래피와 광학활성 결합 물질을 이용하여 광학활성 (+) 및 (-) 에난티오머로 분리될 수 있다.
화합물(III)은 공개된 PCT 출원 WO94/27591(PCT/US94/06008)에 일반적으로 설명된 바와 같이 적절히 제조될 수 있다. 특히, N-메틸-3-메틸설피닐아닐린을 클로로벤젠 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 불활성 분위기(예 아르곤 또는 질소)하에 반응 완료시까지, 예를들어 2 시간 또는 그 이상 가열하면서(예 환류 온도) 2-클로로-5-메톡시페닐시안아미드와 반응시킬 수 있다. 추가로, N-메틸-3-메틸티오아닐린을 유사한 조건하에 2-클로로-5-메톡시페닐시안아미드와 반응시켜 N-(3-메틸티오페닐)-N-메틸-N'-(2-클로로-5-메톡시페닐)구아니딘을 형성할 수 있으며, 그후 산화하여 원하는 화합물(III)을 형성할 수 있다. 적합한 산화제는 예를들어 H2O2 및 소디움 퍼요오데이트를 포함한다(조건 일예에 대해 다음 실시예 4 참조). 화합물(III)의 광학활성 입체이성체를 화합물(I)에 대해 상기에 설명한 바와 같이 제조할 수 있으며, 즉 비대칭 산화 반응을 수행하여 광학활성 설피닐(SO) 부분을 제공할 수 있거나(참조 F.A. Davis et al., 상기), 또는 설피닐 그룹이 선택적으로 (R) 또는 (S) 배열 중 어느 하나인, N-메틸-3-메틸설피닐아닐린과 같은 광학 전구체 화합물을 광학활성 결합 물질을 이용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 얻을 수 있다. 라세믹 화합물(III)도 이러한 칼럼 크로마토그래피와 광학활성 결합 물질을 이용하여 광학활성 (+) 및 (-) 에난티오머로 분리할 수 있다.
상기에 설명한 바와 같이, 본 발명은 치료가 필요한, 포유류, 특히 인간을 포함한 환자에게 본 발명의 화합물 (I), (II) 및/또는 (III)의 유효량을 투여하는 것을 포함한, 발작, 심장발작 및 머리 또는 뇌의 외상적인 손상, 간질 또는 신경변성 질병의 결과를 비롯한, 어떠한 신경학적 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 포함한다. 특히, 본 발명은 예를들어 저산소증, 저혈당증, 뇌 또는 척추 건 국소빈혈, 뇌 또는 척추 건 외상, 발작, 심장발작 또는 물에 빠져서 유래된 신경 세포 사망(변성)의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다. 전형적인 치료 후보로는 예를들어 심장발작, 발작 및/또는 심장정지에 걸린 인간, 신경학적 박약자, 뇌 또는 척추 건 손상 환자, 뇌 국소빈혈이 잠재적인 합병증인 심장 수술과 같은 대수술을 수행한 환자 및 혈류에서 가스 색전으로 인한 감압증에 걸린 다이버와 같은 환자를 포함한다. 치료 후보는 또한 예를들어 바이패스(bypass) 과정과 같은 체외 순환에 관련한 수술 과정을 수행한 환자를 포함할 것이다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 신경변성 질병은 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측삭 경화증, 알츠하이머 병, 다운 증후군 및 코르사코프 병을 포함한다.
특히 본 발명은 뇌 또는 척추 국소빈혈이 잠재적인 위험 상태에 있는 수술 또는 다른 과정을 수행하고 있는 환자에게 본 발명의 화합물 (I), (II) 및/또는 (III)을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 예를들어, 경동맥 내막 절제술은 경동맥의 동맥 경화증을 고치는데 사용된 수술 과정이다. 이 과정에 관련된 치명적인 위험은 수술 중 색전화와 증가된 뇌혈류에 따른 뇌의 고혈압 위험을 포함하며, 이들은 동맥류 또는 출혈을 초래할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 (I), (II) 및/또는 (III)의 유효량을 수술전 또는 수술중에 투여하여 경동맥 내막 절제술에 관련된 이러한 위험, 또는 다른 수술후 신경학적 결함을 감소시킬 수 있 다.
본 발명은 또한 예를들어 관상 동맥 바이패스 이식 수술과 대동맥 밸브 대체 수술, 또는 체외 순환에 관련한 다른 과정에서 유래된 신경학적 결함에 대한 예방 방법을 포함한다. 이들 방법은 본 발명의 화합물 (I), (II) 및/또는 (III)의 유효량을 전형적으로 수술전 또는 수술중에 이러한 수술 과정을 수행한 환자에게 투여하는 것을 포함할 것이다.
본 발명은 또한 환자에게 국소빈혈 손상을 초래할 수 있는 과정인, 심근경색이 진행된 환자에 대한 신경학적 손상을 예방하고 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본 발명의 화합물 (I), (II) 및/또는 (III)의 유효량을 수술전에 또는 수술중에 이러한 수술 과정을 수행한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또한 암 환자, 당뇨병을 가진 인간, 절단 수술 환자 및 신경병적 통증을 겪을 수 있는 다른 인간이 앓고 있는 신경병적 통증을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다. 이들 치료 방법은 이러한 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 화합물 (I), (II) 및/또는 (III)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 망막 조직 또는 시신경에 혈류 또는 다른 영양소의 감소 치료 방법, 망막 국소빈혈 및 외상과 관련된 질환의 치료 방법, 및 시신경 손상/상해의 치료 방법을 비롯하여, 눈 질환 및 손상에 대한 치료 및 예방 방법을 제공한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 망막 또는 시신경 손상 또는 국소빈혈에 관련된 질환은 예를들어 당뇨병, 상당히 상승된 안내압 및 녹내장, 망막 동맥 또는 정맥 폐색, 동맥 경화증, 정맥 모세혈관 기능부전, 노인성 황반 변성 및 포낭성 황반 부종 과 같은 질병을 포함한다. 이러한 방법에서, 본 발명의 화합물은 비경구로 또는 본 발명에서 설명된 다른 과정에 의해 국소빈혈 손상 또는 가시적 기능에 부작용이 있을 수 있는 다른 손상 또는 질환에 걸리거나 걸리기 쉬운 환자에게 투여할 수 있다. 국소빈혈후 또는 손상후 투여는 또한 망막 손상에 한정될 수 있다. 본 발명의 화합물의 유리체내 주사가 또한 손상된 망막 또는 시신경에 보다 직접적인 치료 효과를 제공하는 바람직한 투여 경로일 수 있다.
본 발명은 또한 대상 포진에 걸린 환자의 치료 및 편두통에 걸리거나 걸리기 쉬운 환자의 치료 방법, 특히 이들 질환에 관련된 통증과 불안을 경감시키는 방법을 제공한다. 이들 방법은 본 발명의 화합물 (I), (II) 및/또는 (III)의 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 포유류, 특히 인간을 포함한 환자에게 화학식 (I), (II) 및/또는 (III)을 질병을 치료하는데 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는 코르사코프 병, 만성 알코올 중독 유발 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 각각 코르사코프 병에 관련된 세포 상실, 출혈 및/또는 아미노산 변화에 대한 감쇄애 대한 유용성을 가질 것으로 예상된다.
상기에 설명한 바와 같이, 본 발명은 또한 포유류, 특히 인간을 포함한 환자에게 증상을 치료하는데 효과적인 양으로 화학식 (I), (II) 및/또는 (III)을 투여하는 것을 포함하는, 뇌성 마비, 구토, 마약 금단 증상 및 연령-의존성 치매에 걸리거나 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 치료 방법 중 적어도 일부에 대해, 화합물 (I), (II) 및/또는 (III)의 광학적으로 농후한 혼합물을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 특히, 화합물 (IB)를 사용하는 것이 바람직할 수 있으며, 이것은 (-) 에난티오머에 비해 증가된 치료 활성을 나타내는 듯 하다(참조예, 다음 실시예에 제시된 결과).
본 발명의 화합물 (I), (II) 또는 (III)은 다른 약물과 결합하여 치료에 사용될 수 있다. 예를들어, 발작 피해자 또는 발작에 걸리기 쉬운 인간의 치료를 위해, 화합물 (I), (II) 또는 (III)를 스트렙토키나제, tPA, 유로키나제 및 용혈시키는 다른 시약과 같은 혈액 응고 대사작용에서 상호작용을 위해 표적화된 약제와 다같이 적절히 투여할 수 있다. 또한, 화합물 (I), (II) 또는 (III)을 헤파린 및 관련된 헤파린계 화합물, 아세노쿠마롤 또는 다른 공지 항응혈제와 같은 시약과 같이 투여할 수 있다. 화합물 (I), (II) 및 (III)은 약제학적 제제에서 단독으로 사용될 수 있거나, 또는 화합물 (I), (II) 및 (III)의 두 개 또는 세 개 모두를 예를들어 같거나 서로 다른 약제학적 제제에 조합하여, 또는 연속적으로 사용할 수 있다. 그러나, 바람직하게는 이러한 조합 치료법은 환자에게 화합물 (I), (II) 및 (III)의 두 개 또는 세 개 모두를, 예를들어 화합물을 함유한 단일 약제학적 조성물로 실질적으로 동시 투여하는 것을 필요로 할 것이다.
본 발명은 또한 이러한 치료가 필요한 환자, 특히 인간과 같은 포유류, 예를들어 편두통, 만성 통증, 또는 다른 통증에 걸린 환자에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 다양한 통증, 예를들어 편두통, 만성 통증, 등을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 1) 아미노글리코시드 항생제, 및 2) 본 명세서에서 정의된 화합물 (I), (II) 및/또는 (III)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 그람-음성 및 그람-양성 박테리아 감염증을 비롯한, 감염증의 치료 방법을 포함한다. 본 발명의 제제에 사용하는데 광범위한 아미노글리코시드 항생제가 적합하다. 전형적으로, 적합한 아미노글리코시드 항생제는 아미노-시클리톨 핵에 연결된 두 개 이상의 아미노 슈가(아미노글리코시드)를 함유한다. 본 발명의 제제에 사용하는데 바람직한 아미노글리코시드 항생제의 일예는 겐타마이신, 아미카신, 카나마이신, 스트렙토마이신, 파로모이신, 네오마이신, 네틸미신 및 토브라마이신과 같은 임상 시약을 포함한다. 다른 적합한 아미노글리코시드는 셀도마이신, 시소마이신, 아우리마이신, 리비도마이신, 스트렙토트리신, 히브리마이신, 코랄리노마이신, 부티로신, 스트레포무틴, 네브라마아신, 테네브리마이신, 리보스타마이신, 데스토마이신, 트레할로사민, 미오마이신, 포르티미신, 무타미신 및 카수가마이신을 포함한다. 적합한 아미노글리코시드 항생제가 또한 미국특허 제 5,508,269 호; 4,645,760 호; 및 4,380,625 호에 개시되어 있다. 그러나 본 발명이 특정한 아미노글리코시드 항생제에 의해 한정되지 않으며, 본 발명은 현재 공지되어 있거나 후에 발견되거나 개발된 아미노글리코시드 항생제에 적용될 수 있다는 사실이 인정되어야 한다. 아미노글리코시드와 화합물 (I), (II) 및/또는 (III)은 같거나 서로 다른 약제학적 제제에서 동시에, 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조합물의 성분을 실질적으로 동시에, 예를들어 두 개의 성분을 함유한 단일 약제학적 조성물로 투여한다. 화합물 (I), (II) 및/또는 (III)과 조합하여 아미노글리코시드를 포함하는 바람직한 방법과 조성물은 아미노글리코시드 항생제로 이미 처리된 감염증에 대해 효과적일 것이나, 아미노글리코시드 항생제 단독 사용애 비해 내이 신경 독성의 발생 감소에 대한 중요한 장점을 가지고 있다.
본 발명은 또한 화합물 (I), (II) 또는 (III)의 방사능 표지된 형태, 예를들어 트리티움, 125I 등으로 표지되는 화합물 (I), (II) 또는 (III)을 이용한 시험관내 및 생체내 결합 활성 진단 방법을 제공한다. 이러한 표지된 화합물 (I), (II) 또는 (III)을 포유류에 투여한 다음 환자를 화합물 결합에 대해 스캐닝할 수 있다. 특히, 이러한 결합을 검출하는데 단일 광양자 방출 컴퓨터 토모그래피 (topography)("SPECT")를 사용할 수 있다. 포유류에 대한 이러한 분석은 예를들어 급성 뇌 국소빈혈의 진단과 치료에 도움이 될 수 있다. 즉, 표지된 화합물 (I)은 예를들어 환자 뇌의 국소빈혈성 조직에 선택적으로 결합하여 국소빈혈성과 비국소빈혈성 조직을 구별할 것이며 이로서 뇌에 대한 외상 또는 다른 손상을 평가할 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 트리티움 또는 125I와 같은 방사능 표지된 형태로 존재하는 화합물 (I), (II) 또는 (III)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 비강내, 경구 또는 주사, 예를들어 근육내, 복강내, 피하내 또는 정맥내 주사에 의해, 또는 경피, 안내 또는 장용 수단에 의해 투여될 수 있다. 최적 투여량은 종래의 수단에 의해 측정될 수 있다. 본 발명의 화합물은 양성자화되고 수용성인 형태, 예를들어 유기 또는 무기산의 약제학적으로 허용되는 염, 예를들어, 히드로클로라이드, 설페이트, 헤미-설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 시트레이트, 말레에이트, 메실레이트, 등으로 환자에 게 적절히 투여된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 상기에 설명된 하나 이상의 다른 시약과 조합하여, 종래의 부형제, 즉 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않으며 그의 수용자에게 유해하지 않은 비경구, 장용 또는 비강내 적용에 적합한 약제학적으로 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질과 혼합하여 약제학적 조성물로서 사용될 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체는 물, 염 용액, 알코올, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 규신, 점성 파라핀, 향유, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 피트로에트랄 (petroethral) 지방산 에스테르, 히드록시메틸-셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 등을 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 약제학적 제제는 무균처리될 수 있으며 원한다면 보조제, 예를들어 활성 화합물에 유해하게 반응하지 않는 윤활제, 보존제, 안정화제, 수화제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염류, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다.
비경구 적용을 위해, 용액, 바람직하게는 유성 또는 수성 용액 및 현탁액, 에멀젼, 또는 좌제를 비롯한, 임플란트(implant)가 특히 적합하다. 앰플은 편리한 단위 복용형이다.
장용 적용을 위해, 탈크 및/또는 탄수화물 담체 결합제 등을 가진 정제, 당의정 또는 캡슐이 특히 적합하며, 담체는 바람직하게는 락토스 및/또는 옥수수 전분 및/또는 감자 전분이다. 시럽, 엘릭시르 등이 사용될 수 있으며 여기서 단 부형약이 사용된다. 활성 성분을 마이크로캡슐화, 다중 코팅, 등에 의해 차별적으로 분해성이 있는 코팅으로 보호한 조성물을 포함한 서방성 조성물을 제제화할 수 있다.
정맥내 또는 비경구 투여, 예를들어 피하, 복강내 또는 근육내 투여가 일반적으로 바람직하다.
소정의 치료법에서 사용된 본 발명의 화합물의 실제 바람직한 양은 제제화된 특정 조성물, 적용 모드, 특정 투여 부위, 등에 따라 좌우될 것이라는 사실이 확인될 것이다. 소정의 투여 프로토콜에 대한 최적 투여 속도는 이전의 가이드라인에 관해 수행된 종래의 투여량 측정 시험을 이용하여 본 기술의 숙련자에게 쉽게 확인될 수 있다. 일반적으로, 화합물 (I), (II) 또는 (III)의 적합한 유효 투여량은 수용자의 체중 1 kg당 1일에 0.01 내지 100 mg일 것이며, 바람직하게는 수용자의 체중 1 kg당 1일에 0.01 내지 20 mg이며, 보다 바람직하게는 수용자의 체중 1 kg당 1일에 0.05 내지 4 mg이다. 원하는 투여량을 1일 1회 투여하거나, 또는 수회의 세분 투여량(sub-dose), 예를들어 2 내지 4회의 세분 투여량을 하루에 적합한 간격으로, 또는 다른 적합한 스케쥴로 투여한다. 이러한 세분 투여량을 예를들어 1 단위 투여량당 본 발명의 화합물 0.05 내지 10 mg, 바람직하게는 1 단위 투여량당 0.2 내지 2 mg을 함유한 단위 제형으로 투여할 수 있다.
미국특허 제 1,411,713 호에 보고된 가이드라인과 같은 선행 가이드라인에 관해, 본 발명의 화합물은 고무 촉진제 처럼 유용성을 가지고 있다.
도 1은 다음 실시예 8의 로타로드 시험에서 (±)-N-(2-클로로-5-메틸티오페 닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘의 히드로클로라이드 염의 시간 경과 효과를 도시한 도면,
도 2는 다음 실시예 8의 로타로드 시험에서 (-)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘의 아세테이트 염의 시간 경과 효과를 도시한 도면,
도 3은 다음 실시예 8의 로타로드 시험에서 (+)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘의 아세테이트 염의 시간 경과 효과를 도시한 도면.
본 명세서에서 인용된 모든 문헌의 전체적인 내용은 본 명세서에서 참고내용에 속한다. 본 발명을 추가로 예사하면 다음 비제한적인 실시예와 같다.
<실시예 1>
(±)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘 히드로클로라이드의 제조
파트 1. 3-메틸설피닐-N-메틸아닐린의 제조
아세톤(250 ml)내 N-메틸-3-메틸티오아닐린(30.4 g, 198.4 mmol)의 잘 냉각된(얼음조) 용액에 15 분간에 걸쳐 과산화수소(25%, 92 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 교반하고 감압하에 농축하여 아세톤을 제거하였다. 반응 혼합물을 물(200 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100 ml)로 반복하여 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 소디움 티오설페이트 용액(10%, 50 ml)으로 세척하고, 건조 시킨 다음 농축하여 조 반응 혼합물을 제공하였다. 헥산 : 에틸 아세테이트를 처음에 4:1, 후에 3:2의 점진적인 혼합물을 사용하여 실리카 겔 위에서 잔류물을 크로마토그래피하였다. 이들 용출로 대부분의 미반응 출발물질을 제거하였고 대부분의 설폰을 형성하였다. 에틸 아세테이트 및 후에 5% 메탄올을 함유한 에틸 아세테이트로서 최종 용출하여 설폭시드를 용출하였고 분획을 모아, 감압하에 농축시켜 오일로서 설폭시드를 얻었다(19 g, 57%); TLC(CHCl3:MeOH; 19:1); Rf=0.48; 1H-NMR(CDCl3) δ 2.69 (s, 3H, S(O)Me), 2.86 (s, 3H, NMe), 6.67 (dd, 1H), 6.81(dd, 1H), 6.92(d, 1H), 7.27(m, 1H) HPLC 98.6% @ 8.6 분.
파트 2. 3-메틸설피닐-N-메틸아닐린 히드로클로라이드의 제조
상기 파트 1에서 얻어진 유리 아민(11.66 g, 68.90 mmol)을 디클로로메탄(100 ml; 빙냉수(5-10℃)로 냉각됨)에 용해시키고 이 용액에 에테르(1M, 80 ml)내 무수 염화수소를 세게 교반하면서 천천히 첨가하여 완전히 혼합되게 하였다. 첨가 완료 후에, 혼합물을 30 분간 교반한 다음, 감압하에 농축하고 고진공하에 건조시켜 거의 정량적인 수율로 흡습성 황색 연성(fluffy) 고체로서 히드로클로라이드 염을 제공하였다. 1H-NMR(CD3OD) δ 2.87 (s, 3H, S(O)Me), 3.15(s, 3H, NMe), 7.65(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.83(m, 1H); HPLC 98.6% @ 8.63 분.
파트 3. (±)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸 구아니딘 히드로클로라이드의 제조
2-클로로-5-메틸티오페닐시안아미드(9.28 g, 46.7 mmol) 및 톨루엔(50 ml)을 디클로로메탄(50 ml)내 3-메틸설피닐-N-메틸아닐린 히드로클로라이드(7.17 g, 34.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 135-140℃의 오일조에서 천천히 가열하고 증류된 디클로로메탄을 모았다. 디클로로메탄의 증류 완료 후에, 반응 혼합물을 135-140℃에서 1 시간 유지한 다음, 상온으로 냉각하고 용매를 감압하에 제거하였다. 용출액으로서 처음에 클로로포름과 점차 5% 메탄올을 함유한 클로로포름을 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 분획의 농축시 엷은 색상의 생성물로서 표제의 화합물을 얻고 고진공하에 건조시켰다(5.45 g, 39%); mp: 148-154℃; HPLC 93.2% @ 14.3 분; TLC(CHCl3:MeOH; 4:1); Rf=0.33 1H-NMR(CD3OD) δ 2.46(s, 3H, SMe), 2.82(s, 3H, S(O)Me), 3.53(s, 3H, NMe), 7.19(s, 1H), 7.21(d, 1H), 7.40(dd, 1H), 7.65(m, 1H), 7.70(m, 2H), 7.81(d, 1H); C16H19Cl2N3OS2·1.5 H2O에 대한 분석계산치; C: 44.55, H: 5.14, N: 9.27, S: 14.37; 실측치: C: 44.23, H: 4.75, N:9.35, S: 14.09.
<실시예 2 >
(-)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘(화합물 (IA)) 및 (+)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘(화합물 (IB))를 제공하는 (±)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘(화합물 (I))의 분해.
2.25 g의 (±)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘 유리 염기를 에탄올에 용해시키고 용출제로서 100% 에탄올을 사용하고, 300 nm에서 UV 검출을 사용하여 40℃에서 키랄팍(Chiralpak) AD 칼럼(2 x 25 cm, 다이아셀 케미칼사)상에서 크로마토그래피하였다. 처음에 화합물 (I)의 (-) 에난티오머, 즉 화합물 (IA)가 용출되었고 이어서 화합물 (I)의 (+) 에난티오머, 즉 화합물 (IB)가 용출되었다. 순수한 에난티오머에 상응하는 분획을 모으고 증발시켜 4℃에서 결정화된 수지(유리 염기)로서 1.07 g의 화합물 (IA) 및 1.01 g의 화합물 (IB)(각각 수율 95% 및 90%)를 제공하였다. 키랄팍 AD 분석 칼럼(4.6 x 250 mm; 이동상 100% 에탄올)상에서의 분석은 화합물 (IA)가 화합물 (IA)가 99.8% ee로 얻어졌고 화합물 (IB)가 98.6% ee에서 얻어졌다(체류 시간은 각각 8.5 분 및 16 분임)는 사실을 보여주었다. 순도를 또한 역상 HPLC(Ultrasphere ODS 칼럼, 5 마이크론, 4.6 x 25 cm; 220 nm; 30 분 선형 기울기; 물에서 2 내지 98% AcCN/0.1% TFA)에 의해 평가하였다. 화합물 (IA)는 순도가 99.0%이었고, 화합물 (IB)는 순도가 98.7%임이 밝혀졌다. 양성자 NMR은 불순물로서 단지 미량의 에탄올을 보여주었다.
<실시예 3>
N-(2-클로로-5-메틸설피닐페닐)-1-(7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카복스아미드아미드의 제조
파트 1. 7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 히드로클로라이드 의 제조
Figure 112000006919324-pct00006
메탄올(75 ml)내 4-클로로-7-트리플루오로메틸퀴놀린(15 g, 64.8 mmol)의 용액에 250 ml 파르(Parr) 반응관에서 산화백금(IV)(1.5 g, 10% w/w)을 첨가하였다. 슬러리를 45-50 psi에서 5-6 시간 수소화 반응시켰다. 촉매를 여과시키고(Fire hazardl) 투명한 여과액을 진공 농축하여 히드로클로라이드 염으로서 생성물을 제공하였다(백색 고체, 수율 15.3 g; mp: 164-168℃; HPLC 99% @ 20.6 분; 1H-NMR(CD3OD) δ 2.27(m, 2H, CH2), 2.95(t, 2H, CH2), 3.58(t, 2H, CH2 ), 7.37(d, 2H, ArH), 7.57(d, 1H, ArH), 7.91(s, 1H, ArH)).
파트 2. N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-1-(7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린)카복스아미드아미드의 제조
Figure 112000006919324-pct00007
디클로로메탄(5 ml)와 크실렌(5 ml)내 2-클로로-5-메틸티오페닐시안아미드 (2.4 g, 12 mmol)과 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린히드로클로라이드(2.0 g, 8.4 mmol)의 축합 반응을 상기 실시예 1, 파트 3에서 기술한 바와 같이 수행하여 N-(2- 클로로-5-메틸티오페닐)-1-(7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린)카복스아미드아미드를 제공하였다: 수율 54%; mp: 128-132℃; HPLC 96% @ 21.1 분; TLC(CHCl3:MeOH; 9:1); Rf=0.57; 1H-NMR(CD3OD) δ 2.07(t, 2H, CH2 ), 2.47(s, 3H, SMe), 2.89(t, 3H, CH2), 3.83(t, 2H, CH2), 6.98(m, 2H, ArH), 7.36(m, 3H, ArH), 7.82(s, 1H, ArH).
파트 3. N-(2-클로로-5-메틸설피닐페닐)-1-(7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐)카복스아미드아미드의 제조
본 실시예의 상기 파트 2에서 제조된 N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-1-(7-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린)카복스아미드아미드(1 g, 2.29 mmol)의 10 ml 메탄올과 물(5 ml)내 용액에 소디움 퍼요오데이트(1.3 g, 6.08 mmol)를 첨가하고 용액을 밤새 교반하였다. 분리된 고체를 여과할 때, 고체를 디클로로메탄(10 ml)으로 세척하고 여과액을 농축하여 메탄올과 디클로로메탄을 제거하였다. 용액을 소디움 하이드록시드(1N, 25 ml)로서 pH ∼12의 염기성으로 만들고 클로로포름(3 x 20 ml)으로 반복하여 추출하였다. 여과하여 분리된 고체를 제거하고, 물(20 ml)로 유기층을 세척하고, 건조시키고 유기층을 농축하여 조생성물을 제공하였다. 얻어진 유리 염기(0.75 g)을 처음에 메탄올로서 그리고 점차 메탄올(5%)을 함유한 클로로포름으로 용출하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수 생성물을 제공하였다. 순수 생성물을 메탄올(10 ml)에 용해시키고, 빙수조에서 냉각하고 염화수소(1M)의 에테르 용액 12 ml를 첨가하였다. 30 분간 교반한 후 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄 10 ml로 2 회 공증발시켜 백색 고체로서 히드로클로라이드 염을 제공하고 고진공하에 건조시켰다. 수율 0.78 g(73%), mp: 144-148℃; HPLC 93% @ 16.7 분; TLC(CHCl3:MeOH; 9:1); Rf=0.63; 1H-NMR(CD3OD) δ 2.18 (t, 2H, CH2), 2.81(s, 3H, SOMe), 2.89(t, 3H, CH2), 3.96(t, 2H, CH2), 7.45(s, 2H, ArH), 7.75(s, 4H, ArH).
<실시예 4>
N-(2-클로로-5-메톡시페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘 히드로클로라이드의 제조
파트 1. N-메틸-N-시아노-3-메틸티오아닐린
Figure 112000006919324-pct00008
소디움 바이카보네이트(0.9 g, 11 mmol)과 시아노겐 브로마이드(1.1 g, 11 mmol)을 함유한 물(50 ml)내 N-메틸-3-메틸티오아닐린(1.53 g, 10 mmol)의 현탁액을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 15 ml)로 반복하여 추출하고 유기층을 물(2 x 10 ml)로 세척하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 농축하여 생성물을 제공하였다, 1.5 g(84%); 오일; TLC(헥산:EtOAc; 85:15); Rf=0.33; 1H-NMR(CDCl3) δ 2.48(s, 3H, SCH3), 3.32(s, 3H, NMe), 6.83(d, 1H, ArH), 6.93(m, 2H, ArH), 7.26(d, 1H, ArH).
파트 2. N-(2-클로로-5-메톡시페닐)-N'-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸구아니딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112000006919324-pct00009
상기의 본 실시예 파트 1에서 제조된 N-메틸-N-시아노-3-메틸티오아닐린(1.0 g, 5.61 mmol)과 2-클로로-5-메톡시아닐린 히드로클로라이드(1 g, 5.15 mmol)의 크실렌(5 ml)내 혼합물을 3 시간 가열 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄(5 ml)로 처리하고 이어서 에테르(20 ml)로 처리하였다. 분리된 고체를 여과하고, 건조시켰다. 수율 542 mg(26%); mp: 194-196℃; HPLC 98.7% @ 18.7 분; TLC(CHCl3:MeOH; 4:1) Rf=0.61; 1H-NMR(CD3OD) δ 2.52(s, 3H, SMe), 3.48(s, 3H, NMe), 3.8(s, 3H, OMe), 6.98(m, 2H, ArH), 7.21(d, 1H, ArH), 7.33(m, 2H, ArH), 7.43(m, 2H, ArH).
파트 3. N-(3-클로로-5-메톡시페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘 히드로클로라이드의 제조
Figure 112000006919324-pct00010
상기 본 실시예 파트 2에서 제조된 N-(2-클로로-5-메톡시페닐)-N'-(3-메틸티오페닐)-N'-메틸구아니딘 히드로클로라이드(0.4 g, 1.07 mmol)의 메탄올(5 ml)과 물(3 ml)내 용액에 소디움 퍼요오데이트(275 mg, 1.29 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 분리된 고체를 여과할 때, 잔류물을 디클로로메탄(10 ml)으로 세척하고 여과액을 농축하였다. 용액을 소디움 하이드록시드(10 ml, 1N)로 알칼리화하고 디클로로메탄(3 x 10 ml)으로 반복하여 추출하고, 유기층을 물(2 x 5 ml)로 세척하고, 건조시키고 농축하였다. 처음에 클로로포름을 사용하고 점차 12% 메탄올을 함유한 클로로포름을 사용한 칼럼에 의해 조 생성물을 정제하여 표제의 화합물을 분리하였다. 수율 300 mg(72%); mp: 72-74℃; HPLC 99.3% @ 13.3 분; TLC(CHCl3:MeOH; 4:1) Rf=0.38; 1H-NMR(CD3OD) δ 2.83(s, 3H, SOMe), 3.48(s, 3H, NMe), 3.8(s, 3H, OMe), 6.76(m, 2H, ArH), 7.33(m, 1H, ArH), 7.61(m, 3H, ArH), 7.78(s, 1H, ArH).
<실시예 5>
(R)-N-(2-클로로-3-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘 아세테이트의 제조
얼음조(5-10℃)에서 클로로포름(5 ml)내 (R)-N-(2-클로로-3-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘(123 mg, 0.34 mmol)의 용액에 클로로포름(1M, 0.45 ml)내 아세트산을 첨가하고 15 분간 교반하고, 감압하에 농축하고 이어서 디클로로메탄(3 x 5 ml)와 함께 공증발시켜 아세테이트 염인 백색의 저비점 고체(140 mg)를 얻었다; 1H-NMR(CD3OD) δ 1.92(s, 3H, MeCO), 2.47(s, 3H, SMe), 2.82(s, 3H, S(O)Me), 3.50(s, 3H, NMe), 7.11(m, 2H, Ar), 7.37(dd, 1H, Ar), 7.62-7.66(m, 3H, Ar), 7.78(m, 1H, Ar); C18H22ClN3O3S 2 0.5H2O에 대한 분석계산치; C: 49.43, H: 5.26, N: 9.61; 실측치: C: 49.63, H: 5.33, N: 9.49.
<실시예 6>
(S)-N-(2-클로로-3-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘 아세테이트의 제조
상기 실시예 5에 기술된 것과 유사한 방법에따라, (S)-N-(2-클로로-3-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘(125 mg, 0.34 mmol)을 아세테이트 염(146 mg)으로 전환시켰다; 1H-NMR(CD3OD) δ 1.94(s, 3H, MeCO), 2.49(s, 3H, SMe), 2.84(s, 3H, S(O)Me), 3.52(s, 3H, NMe), 7.13(m, 2H, Ar), 7.4(dd, 1H, Ar), 7.64-7.68(m, 3H, Ar), 7.80(m, 1H, Ar); C18H22ClN3O3S 2 0.5H2O에 대한 분석계산치; C: 49.43, H: 5.26, N: 9.61; 실측치: C: 49.15, H; 5.25, N: 9.41.
<실시예 7>
(R)-N-(2-클로로-3-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘의 키랄 합성
A. (R)-3-메틸설피닐-N-메틸아닐린 히드로클로라이드의 제조
1. 산화 반응 단계: (R)-3-메틸설피닐-N-메틸아닐린
교반하에 카본 테트라클로라이드(50 ml)내 (R)-(-)-(8,8-디클로로-10-캄포르설포닐)옥사지리딘(1.65 g, 5.53 mmol)의 용액에 상온에서 카본 테트라클로라이드(5 ml)내 N-메틸-3-메틸티오아닐린(1.0 g, 7.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새(∼18 시간) 교반하고 반응 혼합물을 여과하여 분리된 고체를 제거하고, 카본 테트라클로라이드(10 ml)로 세척한 다음 모은 여과액을 농축시켰다. 처음에 헥산: 에틸 아세테이트 4:1의 혼합물을 점진적으로 늘려 사용한 실리카 겔상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 미반응 출발물질을 제거하였다. 클로로포름 그후 2% 메탄올을 함유한 클로로포름으로 최종 용출로 설폭시드를 용출하고 분획을 모으고, 감압하에 농축하여 정량적 수율로 오일로서 (R)-3-메틸설피닐-N-메틸아닐린을 얻었다. 0.97 g; TLC CHCl3: MeOH 19:1; Rf=0.48; 1H-NMR에 의한 순도 92% ee; 1H-NMR(CDCl3) δ 2.71(s, 3H, SOMe), 2.87(s, 3H, NMe), 6.66(dd, 1H), 6.81(dd, 1H), 6.92(s, 1H), 7.28(m, 1H).
2. 히드로클로라이드로 전환
상기와 같이 얻어진 (R)-3-(메틸설피닐-N-메틸아닐린(0.97 g, 5.73 mmol)의 유리 아민을 디클로로메탄(15 ml)에 용해시키고, 빙수조에서 냉각하고 이 용액에 메탄올(1M, 6 ml)내 무수 염화수소를 세게 교반하면서 천천히 첨가하여 완전히 혼합되게 하였다. 그대로 30 분간 교반하고, 감압하에 농축하고 고진공하에 건조시켜 흡습성 무색 연성 고체(1.12 g)로서 (R)-3-메틸설피닐-N-메틸아닐린 히드로클로 라이드를 거의 정량적인 수율로 제공하였다. 1H-NMR(CD3OD) δ 2.87(s, 3H, S(O)Me), 3.15(s, 3H, NMe), 7.65(m, 1H), 7.77(m, 1H), 7.83(m, 1H).
B. 축합 반응 단계: (R)-N-(2-클로로-3-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘 히드로클로라이드
단일 목 둥근 밑면 플라스크에 디클로로메탄(20 ml)내 (R)-3-메틸설피닐-N-메틸아닐린 히드로클로라이드(1.12 g, 5.64 mmol)의 용액을 넣었다. 교반하면서 2-클로로-5-메틸티오페닐시안아미드(1.12 g, 5.44 mmol)과 톨루엔(20 ml)를 첨가하였다. 반응중에 증류되는 용매를 모으기 위한 짧은 증류 기구에 부착된 Vigreaux 칼럼을 플라스크에 끼웠다. 이 혼합물을 115-120℃의 오일조에서 천천히 가열하고 증류된 디클로로메탄을 모았다. 디클로로메탄의 완전한 증류 후에, 반응 혼합물을 115-120℃에서 1 시간 유지하고 용매를 감압하에 제거하였다. 용출제로서 처음에 클로로포름을 사용하고 점차 5% 메탄올을 함유한 클로로포름으로 변화시킨 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(칼럼 상단에 탈색을 위한 목탄 일부가 충진됨)에 의해 잔류물을 정제하였다. 분획의 농축시 얻어진, 거의 무색의 생성물, (R)-N-(2-클로로-3-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘 히드로클로라이드를 고진공하에 건조시켰다. 1.1 g(51%); TLC CHCl3: MeOH 4:1; Rf= 0.33; 1H-NMR(CDCl3) δ 2.40(s, 3H, SMe), 2.72(s, 3H, S(O)Me), 3.55(s, 3H, NMe), 6.84(2s, 2H), 7.11(d, 1H), 7.35(m, 3H), 7.52(s, 1H); 1H-NMR에 의한 순도 72.7% ee; 키랄 HPLC 75.8% ee @ 32.6.
C. 유리 염기로 히드로클로라이드 염의 전환
(R)-N-(2-클로로-3-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘 히드로클로라이드(0.56 g)를 클로로포름(25 ml)에 용해시키고 메탄올(3 ml)을 첨가하여 투명한 용액을 얻고 이것을 분리 깔대기에서 소디움 하이드록시드(1N, 2 x 25 ml)로 처리하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 클로로포름(20 ml)으로 추출하였다. 모아진 유기층을 물(25 ml)로 세척하고 소디움 클로라이드층에 통과시켜 고체 현탁액(solid suspension)을 제거하고 여과액을 농축하여 (R)-N-(2-클로로-3-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘(0.37 g, 73%)의 유리 염기를 얻었다; 키랄 HPLC 76.5% ee @ 16.45; HPLC 97.7% @ 14.5 분; 1H-NMR(CD3OD) δ 2.46(s, 3H, SMe), 2.77(s, 3H, S(O)Me), 3.47(s, 3H, NMe), 6.81(dd, 1H), 6.87(dd, 1H), 7.28(d, 1H), 7.50(m, 3H), 7.68(s, 1H).
얻어진 유리 염기를 헥산과 디클로로메탄의 혼합물로부터 결정화하여 에난티오머성 순도가 증가된 (R)-N-(2-클로로-3-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘(0.15 g)의 백색 결정 고체를 제공하였다; mp 118-120℃; 키랄 HPLC 94.5% ee @ 16.9 분.
<실시예 8>
쥐 로타로드 운동 협동 시험
A. (±)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니 딘의 히드로클로라이드 염
로타로드 시험을 이용하여 운동 협동에 대한 (±)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘의 히드로클로라이드 염(화합물 I)의 작용을 평가하였다. 약물 용액을 1 ml/min의 속도에서 5.0 ml/kg의 부피로 시험 쥐의 미정맥을 통해 정맥내 투여하였다. 각각 4회 시험 시점에서 로타로드로부터 떨어진 처리 그룹 각각의 동물 퍼센트를 다음 표 I에 요약한다. 대조군은 20% 상응하는 투여량이었다. 다음 표 각각에서 N은 시험 그룹 각각의 동물수를 특정한다.
투여 시간 15 분 60 분 120 분 180 분 N
대조군 29 14 0 14 7
8.0 mg/kg 38 50 25 25 8
12.0 mg/kg 100 100 75 50 4

로타로드로부터 떨어지는 잠재성(latency)은 분산 해석(ANOVA)을 이용하여 통계학적으로 분석하였고, 그 다음에 노이만 코일즈(Neumann Keuls)법을 적시에 적용시켰다. 12.0 mg/kg 약물 그룹의 쥐는 15 분, 60 분 및 120 분 시점에서 대조 그룹의 쥐보다 로타로드로부터 떨어지는 잠재성이 상당히 짧았다. 180 분에서는 떨어지는 시간에서 통계적인 유의차는 관찰되지 않앗다. 결과(평균 ± s.e.m.으로 표시)를 도 1에 도시한다. 도 1에서,"**"는 P<0.01을 나타내고 "***"는 P<0.001을 나타낸다.
다음의 행동 효과는 또한 (±)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘의 히드로클로라이드 염의 투여에 의해 관찰되었고; 두 약물 그룹(즉 8.0 mg/kg 및 12.0 mg/kg 투여량) 모두에서 동물은 120 분에 운동 증가를 보여주었다. 일부 동물은 온화한 머리 흔들기를 나타냈다. 12.0 mg/kg 그룹에서 2 마리의 동물이 주사후 15 분이내에 죽었고, 세 번째 동물은 주사 60 분후에 죽었다. 20.0 및 16.0 mg/kg의 예비시험 투여량은 치명적이었다.
B. (-)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘의 아세테이트 염(화합물 (IA))
(-)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘의 아세테이트 염을 또한 상기 파트 A에 설명된 것과 동일한 로타로드 시험 프로토콜로 시험하였다. 1 ml/min의 속도에서 5 ml/kg의 부피로 미정맥을 통해 약물 용액을 정맥내로 투여하였다. 각 시점에서 로타로드로부터 떨어진 처리 그룹 각각의 동물 퍼센트를 다음 표 II에 요약한다. 표 II에서, 대조군(1)은 0.06 및 0.125 mg/kg 투여량에서 0.3M 만니톨의 60 mM 아세테이트 완충액이며 대조군(2)는 0.25 및 0.5 mg/kg 투여량에서 0.3M 만니톨의 60 mM 아세테이트 완충액이다.
투여 시간 15 분 60 분 120 분 180 분 N
대조군(1) 0 13 13 0 8
대조군(2) 0 13 13 0 8
2.0 mg/kg 0 0 14 0 7
4.0 mg/kg 14 0 14 14 7
8.0 mg/kg 78 33 22 22 9
12.0 mg/kg 78 11 11 11 9

로타로드로부터 떨어지는 잠재성을 분산 해석(ANOVA)을 이용하여 통계학적으로 분석하였고, 그 다음에 노이만 코일즈법을 적시에 적용시켰다. 대조 동물과 0.06 및 0.125 mg/kg 그룹의 동물 사이에 어떠한 시점에서 통계적인 중요성이 관찰되지 않았다. 15 및 60 분 시점에서 나머지 그룹의 쥐는 대조 그룹의 쥐보다 로타로드로부터 떨어지는 잠재성이 상당히 짧았다. 120 분에, 2개의 저투여량 그룹에서 떨어지는 시간의 통계학적 유의차는 관찰되지 않았다. 심지어 180 분에 조차 고투여량 그룹의 동물은 완전히 회복되지 않았다. 이들 결과를 도 2에 요약한다. 도 2에서, 대조군(1) 및 (2)는 상기에 특정한 바와 같다. 결과(평균 ± s.e.m)를 도 2에 도시하며, 여기서 대조군과 비교하여 "*"는 P<0.05를 나타내고 "*** "는 P<0.001을 나타낸다.
C. (+)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘의 아세테이트 염(화합물 IB)
(+)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘의 아세테이트 염을 또한 상기 파트 A에 설명된 것과 동일한 로타로드 시험 프로토콜로 시험하였다. 1 ml/min의 속도에서 5 ml/kg의 부피로 미정맥을 통해 약물 용액을 정맥내로 투여하였다. 각 시점에서 로타로드로부터 떨어진 처리 그룹 각각의 동물 퍼센트를 다음 표 III에 요약한다. 표 III에서, 대조군(1)은 0.06 및 0.125 mg/kg 투여량에서 0.3M 만니톨의 60 mM 아세테이트 완충액이며 대조군(2)는 0.25 및 0.5 mg/kg 투여량에서 0.3M 만니톨의 60 mM 아세테이트 완충액이다.
투여 시간 15 분 60 분 120 분 180 분 N
대조군(1) 0 13 13 0 8
대조군(2) 0 13 13 0 8
2.0 mg/kg 0 0 0 0 7
4.0 mg/kg 29 29 57 57 7
8.0 mg/kg 100 100 100 67 8
12.0 mg/kg 100 100 100 100 6

로타로드로부터 떨어지는 잠재성을 분산 해석(ANOVA)을 이용하여 통계학적으로 분석하였고, 그 다음에 노이만 코일즈법을 적시에 적용시켰다. 대조 동물과 0.06 및 0.125 mg/kg 그룹의 동물 사이에 어떠한 시점에서 통계적인 중요성이 관찰되지 않았다. 15 및 60 분 시점에서 나머지 그룹의 쥐는 대조 그룹의 쥐보다 로타로드로부터 떨어지는 잠재성이 상당히 짧았다. 120 분에, 2개의 저투여량 그룹에 서 떨어지는 시간의 통계학적 유의차는 관찰되지 않았다. 심지어 180 분에 조차 고투여량 그룹의 동물은 완전히 회복되지 않았다. 이들 결과를 도 3에 요약한다. 도 3에서, 대조군(1) 및 (2)는 상기에 특정한 바와 같다. 결과(평균 ± s.e.m)를 도 2에 도시하며, 여기서 대조군과 비교하여 "***"는 P<0.001을 나타낸다. 대조군(1) 및 (2)는 표 3에 대해 상기에 특정한 바와 같다.
본 발명의 화합물에 대한 결과를 MK-801, 즉 (+)-5-메틸-10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5,10-아민 말레에이트에 대해 얻어진 결과와 비교할 수 있다. MK-801에 대한 로타로드 시험에서, 1 ml/min의 속도에서 5 ml/kg의 부피로 시험 쥐 각각의 미정맥을 통해 약물 용액을 정맥내 투여하였다. 대조군은 0.9% 염수 용액이었다. 시험 시점 각각에서 로타로드로부터 떨어진 각 처리 동물의 퍼센트를 다음 표 IV에 요약한다.
투여 시간 15 분 60 분 120 분 N
대조군 13 13 13 8
0.01 mg/kg 38 13 25 8
0.05 mg/kg 86 57 29 7

<실시예 9>
어윈의 일반적인 행동 스크린
어윈의 일반적인 행동 스크린에서 시험 쥐에서 한정적인 행동 효과, 특히 흥분 효과가 관찰된다고 측정된 최하 투여량으로 (±)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘의 히드로클로라이드 염(화합물 I)을 시험 하였다(참조, 어윈 행동 스크린의 프로토콜을 상술하는, S. Irwin, Animal and Clinical Pharmacologic Techniques in Drug Evaluation, pages 36-54(Year Book Medical Publishers, Chicago). 다음 결과를 얻었다: 4 mg/kg의 투여량에서 정맥내 투여, 흥분 (120-180') 상동증 (코훌쩍 60-180') 앞발 걷기 (120') 견인력 상실(견인력 상실(3 중 2, 120'); 16 mg/kg의 투여량에서 정맥내 투여, 흥분 (30-180') 상동증(머리 젓기 180'까지) 앞발 걷기(180'까지) 견인력 상실(180'까지) 저체온증.
<실시예 10>
쥐 MCAO 국소빈혈 모델
A. 쥐 MCAO 국소빈혈 모델에서 다음 프로토콜에 의해 측정된 총병변 부피(mm3)의 감소 %로서 (±)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘(화합물 I)의 히드로클로라이드 염을 시험하였다.
쥐를 이소플루란으로 마취시키고 쌍극성 전기응고기를 이용하여 MCA의 주요 대동맥(trunk)을 직접 결찰하여 병소 국소빈형을 유발시켰다. 관상 섹션(7개 섹션, 2.0 mm 간격)을 모으고 2,3,5-트리페닐테트라졸리움 클로라이드(TTC) 용액에서 37℃에 15 분간 배양한 다음, 4℃의 암실에서 4% 파라포름알데히드 용액에 적어도 48 시간 고정시켰다. 뇌 각각의 7개 섹션의 사진을 찍고 분석하였다. TTC로 붉게 착색되지 않은 영역은 경색으로 평가하였다.
시험 동물을 시험 화합물과 대조물(만니톨)로 다음과 같이 처리하였다. MCAO 사건 10 분후에 시험 동물에 시험 화합물의 전체 투여량 중 1/3을 투여하고(정맥내 주입/10 분); 첫 번째 투여 1 시간 후에 시험 동물에 시험 화합물의 전체 투여량 중 다른 1/3을 투여한 다음; 첫 번째 투여 2 시간 후에 시험 동물에 시험 화합물의 전체 투여량 중 다른 1/3을 제공하였다. 만니톨을 첫 번째 두여만으로대조 그룹에 투여하였다.
다음 결과를 얻었다:
9 mg/kg의 투여량에서 46%
4.5 mg/kg의 투여량에서 32%
2.25 mg/kg의 투여량에서 24%
B. 쥐 MCAO 국소빈혈 모델에서 상기의 파트 A에서 특정된 동일한 MCAO 시험 프로토콜에 의해 측정된 전체 병변 부피의 감소 %로서 (-)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘의 아세테이트 염(화합물 IA)을 시험하였다. 연구에는 270-320 g의 체중을 가진 스프라그-도우리(Sprague-Dawley) 쥐를 사용하였다.
특정 투여량(다음 값은 투여된 전체 투여량을 뜻하며; n은 시험 쥐의 수를 나타냄)에 의한 전체 평균 병변 부피(mm3)의 감소 %로서 표시된 다음 결과를 얻었다:
4.5 mg/kg(n=8)에서 1%
9 mg/kg(n=8)에서 22%
C. 쥐 MCAO 국소빈혈 모델에서 또한 상기 파트 A에서 구체화한 동일한 프로토콜에 의해 측정된 전체 병변 부피의 감소 %로서 (+)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘(화합물 IB)의 아세테이트 염을 시험하였다. 연구에 270-320 g의 체중을 가진 스프라그-도울리 쥐를 사용하였다. 특정 투여량(다음 값은 투여된 전체 투여량을 뜻하며; n은 시험 쥐의 수를 나타냄)에 의한 전체 평균 병변 부피(mm3)의 감소 %로 표시된 다음 결과를 얻었다:
2.25 mg/kg(n=12)에서 23%
4.5 mg/kg(n=8)에서 32%
9.0 mg/kg(n=8)에서 34%
<실시예 11>
새끼 쥐 저산소증-국소빈혈 모델
A. 새끼 쥐의 저산소증-국소빈혈 모델에서 특정 시험 투여량에서 측정된 전체 병변 부피의 감소 %로서 (±)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘의 히드로클로라이드 염을 시험하였다. 다음 프로토콜인 새끼 쥐 저산소증-국소빈혈 시험 프로토콜을 사용하였다.
17-23 g의 체중을 가진 8일령 새끼 쥐를 이소플루란으로 마취시키고 좌측의 일반 경동맥을 결찰하였다. 저산소증-국소빈혈(H-I) 손상 바로 전에 동물의 시험 그룹에 시험 화합물 2 mg/kg, 5 mg/kg 또는 10 mg/kg를 복강내 주사하고 대조 그룹을 상응하는 투여량의 만니톨로 처리하였다. 그후, H-I 손상 바로 후에 동물의 시험 그룹에 시험 화합물 2 mg/kg(2회 투여량으로 투여 총 4 mg/kg), 5 mg/kg(2회 투여량으로 투여 총 10 mg/kg) 또는 10 mg/kg(2회 투여량으로 투여 총 20 mg/kg)를 복강내 주사하고 대조 그룹을 상응하는 투여량의 만니톨로 처리하였다. 그후, 동물을 1-2 시간 회복시킨 다음 36.5℃의 배양기에서 78 분간 질소내 7.8% O2에 노출시켰다. 새끼 쥐를 H-I 손상 바로 후에, 어미에 되돌려 주었다. H-I 손상 2 일 후에 동물을 타살시키고, 그의 뇌를 꺼내서 2% 2,3,5-트리페닐테트라졸리움클로라이드(TTC) 용액으로 착색하기 전에 2 mm 두께로 4 조각으로 절단하였다. 그후 섹션을 4℃의 암실에서 4% 파라포름알데히드 용액으로 적어도 48 시간 고정시켰다. 각 뇌로부터 4개의 섹션을 이미지화한다음 IPLab 장치를 이용하여 분석하였다. TTC로 붉게 착색되지 않는 병변 영역을 경색으로 평가하였다.
다음 결과를 얻었다:
20 mg/kg의 복강내 전체 투여량에서 100%
10 mg/kg의 복강내 전체 투여량에서 60%
B. 새끼 쥐 저산소증-국소빈혈 모델에서 새끼 쥐를 질소내 7.8% O2에 85 분간 노출시킨 것을 제외하고, 상기 파트 A에서 구체화된 동일 프로토콜에 의해 측정된 전체 병변 부피의 감소 %로서 (+)-N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘의 아세테이트 염도 시험하였다. 다음 결과를 얻었다:
20 mg/kg의 복강내 전체 투여량에서 93%
10 mg/kg의 복강내 전체 투여량에서 78%
본 발명의 이전 상세한 설명은 단지 본 발명의 예시이며, 다음 청구범위에 제시된 본 발명의 정신 또는 범위를 일탈함이 없이 변화와 수정이 이루어질 수 있다는 사실이 이해된다.

Claims (28)

  1. N-(2-클로로-5-메틸티오페닐)-N'-(3-메틸설피닐페닐)-N'-메틸구아니딘, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염.
  2. 제 1 항의 화합물의 광학활성 입체이성체.
  3. 다음 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    Figure 112000006919324-pct00011
  4. 다음 화학식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염:
    Figure 112000006919324-pct00012
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 함유하는 저산소증 치료 또는 예방용 약제.
  12. 삭제
  13. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 함유하는 발작 치료 또는 예방용 약제.
  14. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 함유하는 뇌 또는 척추 건 외상, 또는 뇌 또는 척추 국소빈혈 치료 또는 예방용 약제.
  15. 삭제
  16. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 함유하는 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군, 코르사코프 병, 뇌성 마비 및 간질 중에서 선택된 질환의 치료 또는 예방용 약제.
  17. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 함유하는 신경병 통증, 편두통 및 연령-의존성 치매 중에서 선택된 질환의 치료 또는 예방용 약제.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물을 함유하는 통증 치료 또는 예방용 약제.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 저산소증, 발작, 뇌 또는 척추 건 외상, 뇌 또는 척추 국소빈혈, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군, 코르사코프 병, 뇌성 마비, 간질, 신경병 통증, 편두통, 연령-의존성 치매 및 통증으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  24. 삭제
  25. 90% 이상의 에난티오머 순도로 존재하는 제2항의 에난티오머를 포함하는 저산소증, 발작, 뇌 또는 척추 건 외상, 뇌 또는 척추 국소빈혈, 알츠하이머 병, 파킨슨 병, 헌팅턴 병, 근위축성 측삭 경화증, 다운 증후군, 코르사코프 병, 뇌성 마비, 간질, 신경병 통증, 편두통, 연령-의존성 치매 및 통증으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 질환의 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
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