ES2296010T3 - Indanonas y carbamatos y su uso en la preparacion de oxidiazinas artropodicinas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto enriquecido enantioméricamente de Fórmula II donde R1 se selecciona del grupo que consta de F, Cl y fluoroalcoxi C1-3, y R2 es alquilo C1-C3.
Description
Indanonas y carbamatos y su uso en la
preparación de oxadiazinas artropodicinas.
La presente invención trata sobre la preparación
de oxadiazinas artropodicidas y de sus productos intermedios.
Las oxadiazinas artropodicidas se revelan en WO
9211249 y WO 9319045. Sin embargo, los métodos de preparación de
estos compuestos debe mejorarse para que las operaciones comerciales
sean económicas. En consecuencia, la presente invención proporciona
una vía conveniente para la síntesis de oxadiazinas artropodicidas
especialmente seleccionadas.
La invención proporciona un compuesto
enriquecido enantioméricamente de Fórmula II
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donde
R^{1} se selecciona del grupo que consta de F,
Cl y fluoroalcoxi C_{1-3}, y
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{3}.
La invención también proporciona el uso de un
compuesto enriquecido enantioméricamente de fórmula II en la
preparación de un compuesto de Fórmula I que está enriquecido
enantioméricamente en el centro quiral *
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donde R^{1} es F, Cl o
fluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, y R^{2} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{3}, que
comprende:
(a) la reacción del compuesto enriquecido
enantioméricamente de Fórmula II con el compuesto de Fórmula III en
presencia de un catalizador ácido
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para formar un compuesto de Fórmula
IV:
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donde R^{3} es el grupo protector
CO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5});
(b) la reacción de un compuesto de Fórmula IV
con di(C_{1}-C_{3} alcoxi)metano
en presencia de un ácido de Lewis para formar un compuesto de
Fórmula V
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(c) la hidrogenación de un
compuesto de Fórmula V para formar un compuesto de Fórmula
V
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(d) la reacción de un compuesto de
Fórmula VI con el compuesto de Fórmula
VII
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para formar un compuesto de Fórmula
I que tiene esencialmente el mismo enriquecimiento enantiomérico que
el compuesto enriquecido enantioméricamente de Fórmula
II.
\newpage
El compuesto enriquecido enantioméricamente de
Fórmula II puede prepararse mediante:
(i) la reacción de un halogenuro de fenilacetilo
para-sustituido con etileno en presencia de un ácido
de Lewis para producir los compuestos de Fórmula VIII
(ii) la reacción del compuesto VIII con un
peroxiácido para producir los compuestos de Fórmula IX
(iii) la reacción del compuesto IX con un
alcohol C_{1}-C_{3} en presencia de un
catalizador ácido para producir los compuesto s de Fórmula X
(iv) la reacción del compuesto X con una base
para producir los compuestos de Fórmula XI
(v) la reacción del compuesto XI con un
hidroperóxido en presencia de una base quiral para producir el
compuesto II enriquecido enantioméricamente;
donde R^{1} y R^{2} son tal como se ha
definido anteriormente. El compuesto II enriquecido
enantioméricamente del paso v reacciona entonces en el paso a.
En las definiciones anteriores, el término
"alquilo C_{1}-C_{3}" indica un alquilo de
cadena recta o ramificada con 1, 2 ó 3 átomos de carbono y
significa, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. El
término "alcoxi C_{1}-C_{3}" significa
metoxi, etoxi, n-propoxi o isopropoxi. El término
"fluoroalcoxi C_{1}-C_{3}" significa
metoxi, etoxi, n-propoxi o isopropoxi parcial o
totalmente sustituidos con átomos de flúor e incluye, por ejemplo,
CF_{3}O y CF_{3}CH_{2}O.
Compuestos preferidos de Fórmulas IV, V y VI son
aquellos en los que R^{2} es metilo y R^{1} es cloro, CF_{3}O
o CF_{3}CH_{2}O. Los más preferidos son
fenilmetil[5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-2-(metoxicarbonil)-1H-inden-1-ilideno]hidrazinacarboxilato
(designado IVa);
4a-metil-2-(fenilmetil)-7-cloroindeno[1,2-e][1,3,4]-oxadiazina-2,4a(3H,5H)-dicarboxilato
(designado Va); y
metil-7-cloro-2,5-dihidroindeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazina-4a(3H)-carboxilato
(designado VIa).
Compuestos preferidos de Fórmulas II, IX y X son
aquellos en los que R^{2} es metilo y R^{1} es cloro, CF_{3}O
o CF_{3}CH_{2}O. Los más preferidos son
(+)metil-5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato
(designado (+) IIa);
ácido
2-carboxi-5-clorobencenopropanoico
(designado IXa); y
metil-5-cloro-2-(metoxicarbonil)bencenopropanoato
(designado Xa).
Los compuestos de Fórmula I pueden preparase
mediante un proceso que comprende cuatro pasos, a-d,
que típicamente se lleva a cabo de la siguiente manera.
En el paso a) se forma el compuesto IV haciendo
reaccionar el compuesto II (preparado por ejemplo a partir de una
indanona sustituida, como la
5-cloro-1-indanona,
tal como se describe en detalle en el documento WO 9211249) con
alrededor de un equivalente molar del compuesto III en presencia de
un catalizador ácido como el ácido
p-toluenosulfónico, sulfúrico o acético,
opcionalmente en un disolvente inerte como metanol, isopropanol,
tetrahidrofurano, diclorometano, 1,2-dicloroetano, y
equivalentes. Las condiciones de reacción típicas incluyen una
temperatura de alrededor de 40º a 120ºC, preferentemente de 65º a
85ºC, durante unas 0,5 a 25 h. El compuesto IV puede recuperarse
mediante procedimientos estándar como filtración, opcionalmente
después de diluir la mezcla de reacción con agua. De forma
alternativa, el compuesto IV puede extraerse con un disolvente y
utilizarse directamente en el siguiente paso de reacción sin
necesidad de aislamiento.
En el paso b) se forma el compuesto V por
reacción del compuesto IV con un
di(C_{1}-C_{3} alcoxi)metano como
dimetoximetano o dietoximetano en presencia de un ácido de Lewis,
opcionalmente en un disolvente inerte como diclorometano,
1,2-dicloroetano, clorobenceno,
\alpha,\alpha,\alpha-trifluorotolueno, y
equivalentes. El di(C_{1}-C_{3}
alcoxi)metano puede estar presente en exceso molar. Los
ácidos de Lewis incluyen P_{2}O_{5}, BF_{3} y SO_{3}, que
generalmente requieren de 0,9 a 4,0 equivalentes molares (respecto
al compuesto V) para obtener unos mejores resultados; además se
incluyen trifluorometanosulfonatos metálicos (especialmente
escandio, iterbio, itrio y cinc), que pueden utilizarse en una
cantidad de alrededor de 0,1 a 0,5 equivalentes molares respecto al
compuesto V. Los ácidos de Lewis más preferidos para este paso son
P_{2}O_{5} y SO_{3}; el SO_{3} puede estar en forma de un
complejo como DMF-SO_{3} (DMF es
dimetilformamida). Las condiciones de reacción típicas comprenden
una temperatura alrededor de 20º a 150ºC, preferentemente de 50º a
60ºC , y unas presiones alrededor de 100 a 700 kPa, preferentemente
de 100 a 300 kPa, durante unas 0,5 a 48 h. Cuando se utiliza un
ácido de Lewis no sacrificable como un trifluorometanosulfonato de
tierras raras, es preferible eliminar de forma continua el alcohol
C_{1}-C_{3} que se forma como subproducto
durante la reacción mediante destilación. El compuesto V puede
recuperarse mediante procedimientos estándar como filtración y
utilizarse sin posterior purificación en el siguiente paso de
reacción. De forma alternativa, cuando se utilizan
trifluorometanosulfonatos metálicos como ácido de Lewis, el
compuesto V puede recuperarse concentrando el crudo de reacción,
diluyendo opcionalmente con un disolvente inerte, inmiscible en
agua, como acetato de etilo, lavando con agua para eliminar los
trifluorometanosulfonatos metálicos, concentrando la fase orgánica y
induciendo la cristalización del producto V a partir de la misma,
agregando opcionalmente un disolvente apropiado como metanol acuoso,
hexano, y equivalentes.
En el paso c) se forma el compuesto VI al hacer
reaccionar el compuesto V con hidrógeno, provinente de una fuente
de hidrógeno o preferentemente hidrógeno molecular, en presencia de
un catalizador metálico de hidrogenolisis como paladio,
preferentemente soportado sobre una sustancia como carbono, en un
disolvente inerte como acetato de metilo, acetato de etilo,
tolueno, dietoximetano o un alcohol C_{1}-C_{3}.
Las condiciones de reacción típicas incluyen una temperatura
alrededor de 0º a 30ºC, preferentemente alrededor de 20ºC y unas
presiones alrededor de 105 a 140 kPa, preferentemente alrededor de
35 kPa, durante unas 3 h. El compuesto VI puede recuperarse de la
disolución mediante procedimientos estándar como filtración y
recuperación de paladio para su reciclado o su uso en lotes
posteriores, separación de la fase orgánica, concentración del mismo
por eliminación del disolvente y inducción de la cristalización del
compuesto VI, opcionalmente mediante adición de un alcohol
C_{1}-C_{3} acuoso, de acetonitrilo o un
hidrocarburo alifático como hexano. Preferentemente, el compuesto
VI se utiliza en el paso siguiente sin que haga falta aislarlo de la
disolución en la fase orgánica.
En el paso d) se forma el compuesto I al hacer
reaccionar el compuesto VI con alrededor de un equivalente molar
del compuesto VII opcionalmente en presencia alrededor de 1,0 a 1,5
equivalentes molares (en relación a VII) de ácido limpiador como
una trialquilamina, piridina o, preferentemente, carbonato o
bicarbonato de sodio acuosos, en un disolvente inerte como tolueno,
xileno, acetato de metilo, acetato de etilo, diclorometano,
1,2-dicloroetano, dietoximetano, y equivalentes. Las
condiciones de reacción típicas incluyen una temperatura alrededor
de 0º a 30ºC durante unas 0,2 a 2 h. El compuesto I puede
recuperarse mediante procedimientos estándar como el lavado de la
mezcla de reacción con un ácido acuoso o cloruro de sodio acuoso,
concentración de la fase orgánica e inducción de la cristalización
del compuesto I de la misma, opcionalmente por adición de un
alcohol C_{1}-C_{3}, de agua, de mezclas de
alcohol-agua o de un hidrocarburo alifático como
hexano. Los pasos c y d se pueden combinar en un solo recipiente de
reacción por adición del compuesto VII y del opcional de ácido
limpiador durante la hidrogenolisis del compuesto V. De esta
manera, el compuesto VI se acetila tan pronto como se forma para
dar el compuesto I. Los disolventes típicos para los pasos
combinados c y d son acetato de metilo, acetato de etilo, tolueno,
xileno, diclorometano, 1,2-dicloroetano, y
equivalentes. Los scavenger de ácidos pueden ser trialquilaminas
como tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, y
equivalentes, o un compuesto inorgánico sólido como bicarbonato de
sodio, óxido de calcio, pirofosfato de sodio, sal trisódica de
ácido cítrico, y equivalentes.
Los pasos de reacción a-d obran
sustancialmente reteniendo la configuración del centro quiral *. El
compuesto de Fórmula II empleado en el paso a se enriquece
enantioméricamente, produciendo así un compuesto de Fórmula I que
enriquecido enantioméricamente con la misma configuración absoluta.
Por enriquecido enantioméricamente, se quiere decir que la mayor
parte del compuesto contiene un exceso del enantiómero (+) o del
(-), e incluye cualquier mezcla de proporción mayor que
1-a-1 (racémica) de enantiómeros
hasta e incluyendo el 100% de enantiómero puro. Así, por ejemplo,
un compuesto enriquecido que tenga el 25% de enantiómero (-) y el
75% de enantiómero (+) se considera como una mezcla del 50% de
racemato y 50% de enantiómero (+) puro y se designa como que tiene
un 50% de exceso enantiomérico del enantiómero (+). En una
realización especialmente preferida de la presente invención, el
compuesto de Fórmula II se enriquece con el enantiómero (+) lo que
lleva a un compuesto de Fórmula I enriquecido con el enantiómero
(+), siendo el enantiómero (+) el enantiómero más activo desde el
punto de vista artropocida. Preferentemente, el enriquecimiento del
compuesto de Fórmula II es preferiblemente al menos del 10% y más
preferiblemente de al menos el 20% del enantiómero (+).
Los compuestos enriquecidos enantioméricamente
de Fórmula II pueden obtenerse, por ejemplo, mediante separación
física de los enantiómeros de una mezcla racémica de acuerdo con los
métodos estándar. Sin embargo, tales métodos son difíciles de
llevar a cabo a gran escala y a menudo son poco económicos ya que en
enantiómero no deseado tiene que ser eliminado. En una realización
preferida de la presente invención, se prepara un compuesto
enriquecido enantioméricamente de Fórmula II mediante un
procedimiento enantioselectivo que comprende cinco pasos,
i-v. Por "enantioselectivo", se quiere decir
que se forma preferentemente el enantiómero deseado del producto
quiral, aunque no necesariamente de forma exclusiva. Los pasos
i-v se llevan a cabo típicamente como sigue.
En el paso i) se forma el compuesto VIII al
hacer reaccionar un halogenuro de fenilacetilo sustituido de forma
apropiada, que puede comprarse (por ejemplo a Spectrum Chemical
Manufacturing Co.) o prepararse a partir de ácidos mediante
procedimientos conocidos y opcionalmente generarse in situ,
con alrededor de 1 a 4 equivalentes molares, preferentemente 2
equivalentes molares, de etileno gaseoso y alrededor de 0,9 a 1,5
equivalentes molares de un ácido de Lewis como cloruro de aluminio
en alrededor de 3 a 10 partes en peso de un disolvente inerte como
diclorometano, dicloroetano, disulfuro de carbono o
o-diclorobenceno. Las condiciones de reacción
típicas incluyen una temperatura en el intervalo alrededor de -20º a
+30ºC, preferentemente de -5º a 0ºC, unas presiones en el intervalo
alrededor de 60 a 400 kPa y tiempos de reacción alrededor de 0,5 a 8
h. El compuesto VIII puede aislarse mediante procedimientos
estándar o cuando el disolvente es apropiado, por ejemplo
diclorometano o dicloroetano, la mezcla de reacción puede emplearse
en el paso siguiente sin que haga falta aislar el compuesto VIII.
En los ejemplos de realización preferidos, le mezcla de reacción
provinente del paso i se emplea en el paso ii sin aislar el
compuesto VIII.
En el paso ii) se forma el compuesto IX al
hacer reaccionar VIII con alrededor de 2,5 a 3,5 equivalentes de un
ácido peroxicarboxílico, preferentemente ácido peroxiacético, en un
disolvente inerte como ácido acético, diclorometano,
o-diclorobenceno o 1,2-dicloroetano.
Las condiciones de reacción típicas incluyen una temperatura en un
intervalo alrededor de 15º a 55ºC, preferentemente de 25º a 45ºC, y
tiempos de reacción alrededor de 5 a 35 h. La temperatura se
mantiene baja por razones de seguridad. Preferentemente, pero no
necesariamente, la reacción se lleva a cabo en presencia de 0,5 a
2,5 equivalentes molares de un agente tampón como acetato de sodio.
Se regula la velocidad de adición del ácido peroxicarboxílico a la
solución de compuesto VIII para evitar la acumulación de exceso de
ácido peroxicarboxílico. El producto puede aislarse, por ejemplo,
por enfriamiento brusco con agua, añadiendo opcionalmente un agente
reductor como dióxido de azufre para eliminar el exceso de
oxidante, y filtrado. Si es necesario, el pH se puede ajustar por
debajo de 3 antes de la filtración del producto.
En el paso iii) se forma el compuesto X mediante
esterificación del compuesto IX de acuerdo con los métodos
estándar. En los ejemplos de realización preferidos, el compuesto IX
se hace reaccionar con un disolvente alcohólico (alrededor de de 2
a 20 partes en peso) en presencia de alrededor de 1 a 20
equivalentes molares del correspondiente derivado carbonato del
alcohol como agente deshidratante y alrededor de 0,001 a 0,2
equivalentes molares de un catalizador ácido, como ácido sulfúrico
o ácido p-toluenosulfónico; donde las condiciones de
reacción típicas incluyen una temperatura en el intervalo alrededor
de 75º a 105ºC, unas presiones en el intervalo alrededor de 100 a
500 kPa y unos tiempos de reacción alrededor de 10 a 30 horas. El
compuesto X puede aislarse mediante procedimientos estándar. De
forma alternativa, le mezcla de reacción puede emplearse en el paso
siguiente sin aislamiento del compuesto X. Preferentemente, X no se
aísla antes del paso iv.
En el paso iv) se forma XI al hacer reaccionar
el compuesto X con una base fuerte como un alcóxido o un hidruro de
metal alcalino en un disolvente apropiado como el correspondiente
alcohol, benceno, tolueno o xilenos. Las condiciones de reacción
típicas incluyen una temperatura alrededor de 60 a 90ºC, unas
presiones alrededor de 100 a 500 kPa y unos tiempos de reacción
alrededor de 0,5 a 10 horas. El producto puede recuperarse en forma
de la sal del metal alcalino y aislarse, por ejemplo, mediante
filtración. De forma alternativa, el producto puede neutralizarse
primero con un ácido como ácido glacial acético o ácido mineral
acuoso diluido; y entonces aislarse, por ejemplo, mediante
filtración o extracción.
En el paso v) se forma el compuesto II
enriquecido enantioméricamente al hacer reaccionar el compuesto XI
con alrededor de 0,9 a 1,5 equivalentes de un hidroperóxido como
peróxido de hidrógeno y monoéteres de peróxido de hidrógeno en
presencia alrededor de 0,001 a 1,5 equivalentes de una base de amina
óptimamente activa y opcionalmente de un disolvente inerte. Los
monoéteres de peróxido de hidrógeno preferidos incluyen
t-butilhidroperóxido, hidroperóxido de cumeno y
combinaciones de ellos. Los disolventes apropiados incluyen
hidrocarburos alifáticos como ciclohexano, hidrocarburos aromáticos
como tolueno, xilenos, etilbenceno, mesitileno y cumeno, un
hidrocarburo halogenado como diclorometano, dicloroetano y
orto-diclorobenceno, cetonas como metiletilcetona,
metilisobutilcetona y metilisopropilcetona, ésteres como acetato de
metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, y éteres como
dietiléter y tetrahidrofurano. Se prefieren los disolventes de
hidrocarburos aromáticos. Las condiciones de reacción típicas
incluyen una temperatura de reacción en el intervalo alrededor de
-5º a 50ºC y tiempos de reacción alrededor de 2 horas a 8 días. La
base de amina es preferentemente un alcaloide de quincona o uno de
sus derivados. Preferentemente, para producir el compuesto II
enriquecido en el enantiómero (+) (designado como (+) II), el
alcaloide de quinquona es la quinconina, la quinidina, los derivados
dihidro correspondientes de quinconina o de quinidine y cualquier
combinación de los compuestos anteriores; cuando el alcaloide quiral
presenta la configuración [8-(R), 9-(S)]. Los compuestos de Fórmula
II enriquecidos con el enantiómero (-) se obtienen empleando bases,
como la quinconidina, la quinina y sus derivados, que tengan la
configuración [8-(S), 9-(R)]. El producto puede recuperarse
mediante procedimientos estándar incluyendo filtración, seguida
opcionalmente de dilución bien con una cantidad suficiente de ácido
acuoso para eliminar el catalizador o bien con un disolvente no
polar como hexano. De forma alternativa, la mezcla de productos
puede diluirse con un disolvente polar miscible en agua como
acetato de etilo, lavarse con un ácido acuoso para eliminar el
catalizador, concentrarse y cristalizarse. Eventualmente, el
compuesto II puede triturarse o recristalizarse con un disolvente
apropiado, como acetato de isopropilo, para separar el enantiómero
puro de la mezcla de enantiómero enriquecido.
En una realización preferida, el disolvente del
paso v es un disolvente en el cual el compuesto de Fórmula XI
presenta una solubilidad sustancialmente superior que la del
compuesto correspondiente de Fórmula II. Con tales disolventes, el
compuesto II precipitará y podrá recuperarse mediante filtración y
el filtrado, que contiene cualquier compuesto II disuelto, el
compuesto XI sin reaccionar y el catalizador, puede ser reciclado
convenientemente para un lote posterior. Preferentemente, el
disolvente es también inmiscible en agua de tal forma que el
filtrado pueda ser lavado, antes del uso en un lote posterior, con
una base acuosa y/o agua para reducir la cantidad de impurezas
ácidas y subproductos solubles en agua El reciclado del filtrado
minimiza la pérdida de producto y proporciona un uso más eficiente
del catalizador. Los hidrocarburos aromáticos como los xilenos se
prefieren particularmente como disolventes para ser utilizados de
esta manera, especialmente para la preparación de compuesto como
IIa.
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Paso
a
En un balón de tres bocas de 1 l equipado de un
agitador suspendido, de un termómetro, de un condensador a reflujo
y de una entrada de nitrógeno, se cargaron 87 g (0,363 moles) de
metil-5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-indeno-2-carboxilato,
63,5 g (0,380 moles) de
fenilmetilhidrazina-carboxilato (de Lancaster
Synthesis), 1,8 g (0,01 moles) de monohidrato de ácido
p-toluenosulfónico y 300 ml de metanol. La
suspensión se calentó a reflujo (67ºC), resultando una solución
naranja a partir de la cual el producto precipitó progresivamente.
Después de 14-16 h, la mezcla se enfrió a 5ºC y se
filtró. El producto resultante de la filtración se lavó con 100 ml
de metanol frío y secó a 60ºC bajo vacío con una purga de nitrógeno
durante 2 h para dar 135 g (96% respecto al carboxilato de indeno)
del compuesto IVa en forma de un sólido blanco cristalino. Se
preparó una muestra para análisis por recristalización a partir de
acetonitrilo, p.f. 187-188ºC; ^{1}H RMN
(CDC1_{3}) \delta 3,23 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,48 (d, 1H, J = 18
Hz), 3,7 (s, 3H), 4,58 (br s, 1H), 5,19 (br AB q, 2H), 7,18 (d, 1H),
7,25 (d de d, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,75 (br d, 1H), 9,55 (br s, 1H).
El producto parece ser casi exclusivamente el isómero Z-(syn-).
Paso
b
En un balón de tres bocas de 1 l seco equipado
de un agitador suspendido, de un termómetro, de un condensador a
reflujo y de una toma de nitrógeno, se cargaron 42 g de tierra a
diatomeas, 500 ml de 1,2-dicloroetano y 100 ml de
dimetoximetano. Se añadió pentóxido de fósforo (42 g, 0,31 moles)
bajo nitrógeno manteniendo un enfriamiento externo (baño a 20ºC) y
la mezcla se mantuvo bajo agitación durante 15 min a 20º-25ºC antes
de añadir 97 g (0,25 moles) del compuesto IV en porciones. La
mezcla se calentó a 55º-60ºC durante 2 h y después se filtró. El
producto resultante de la filtración se lavó con dos porciones de
100 ml de 1,2-dicloroetano y el filtrado combinado
se redujo en volumen por destilación hasta alrededor de 150 ml. El
pH se hizo aumentar desde alrededor de 1,5 hasta alrededor de 4
mediante la adición de alrededor de 5 g de NaOAc en 300 ml de
metanol y el dicloroetano residual se eliminó por destilación de
unos 150 ml de disolvente. Se añadieron entonces unos 30 ml de agua
y la mezcla se enfrió a 5ºC y se filtró. El producto filtrado se
lavó con 100 ml de metanol frío y se secó por succión en el filtro
durante toda la noche para dar 89 g (89% basado en el compuesto IVa)
de Va. Se preparó una muestra analítica por recristalización a
partir de isopropanol, p.f. 122-124ºC; ^{1}H RMN
(CDC1_{3}) \delta 3,16 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,42 (d, 1H, J = 16
Hz), 3,64 (s, 3H), 5,12 (d, 1H, J = 10 Hz), 5,26 (AB q, 2H, J = 12
Hz), 5,53 (br d, 1H, J = 10 Hz), 7,2-7,45 (m, 7H),
7,65 (d, 1H, J = 9 Hz).
Paso
c
Un balón de tres bocas de 1 l equipado de un
agitador magnético, de un termómetro, de una sonda de pH y de una
válvula de entrada de gas con una llave de cierre de tres vías, se
purgó con nitrógeno y se cargó con 27,3 g (0,13 moles) de
monohidrato de ácido cítrico, 100 ml de agua, 10,4 g (0,13 moles) de
una solución acuosa de NaOH al 50%, 0,6 g de paladio sobre carbono
del 5%, 500 ml de acetato de metilo y 52,0 g (0,13 moles) de Va. El
reactor se purgó con nitrógeno y la mezcla se agitó vigorosamente
durante unas 3 h a 5º-10ºC mientras se hacía pasar una corriente de
hidrógeno por su superficie. La reacción se monitorizó por HPLC para
seguir la desaparición del compuesto Va; cuando la reacción se hubo
completado (alrededor de 4 h), el reactor se purgó con nitrógeno y
el paladio sobre carbono se filtró sobre un filtro de tierra de
diatomeas y se lavó con 50 ml de acetato de metilo y 20 ml de agua.
El filtrado se separó, y la fase orgánica que contenía el compuesto
VIa se utilizó directamente en el paso siguiente. En un lote
separado, se repitió el procedimiento anterior para el paso c y el
compuesto VIa se aisló por eliminación de unos 400 ml de disolvente
por destilación, adición de unos 100 ml de hexano y filtrado y
secado por succión del producto cristalizado, p.f. 124º-127ºC;
^{1}H RMN (CDC1_{3}) \delta 3,18 (d, 1H, J = 17 Hz), 3,40 (d,
1H, J = 17 Hz), 3,65 (d, 3H), 4,43 (d, 1H, J = 7 Hz), 4,79 (d, 1H,
J = 7 Hz), 6,10 (br s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,54 (d, 1H, J = 8
Hz).
Paso
d
A la fase orgánica del paso c que contiene el
compuesto VIa, se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}
(140 g, alrededor de 0,15 moles), seguido de 41 g (0,14 moles) de
metil-(clorocarbonil)[4-(trifluorometoxi)fenil]carbamato
(Compuesto VII) y la mezcla se agitó durante 1 h a 10º-15ºC. La
fase orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se concentró bajo
vacío para eliminar alrededor de 400 ml de acetato de metilo y el
disolvente residual se intercambió por destilación con 300 ml de
metanol hasta que la temperatura de la cabeza alcanzó los 64ºC. La
mezcla se enfrió a 5ºC y el producto se filtró, se lavó con 70 ml de
metanol frío y secó por succión para dar 58 g del compuesto Ia (85%
global, basado en el compuesto Va provinente del paso c), p.f.
139-141ºC; ^{1}H RMN (CDC1_{3}) \delta 3,25
(d, 1H, J = 16 Hz), 3,48 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,71 (s,
3H), 5,20 (d, 1H, J = 10 Hz), 5,69 (d, 1H, J = 10 Hz),
7,2-7,4 (m, 6H), 7,50 (d, 1H, J = 8 Hz).
Paso
i
Se cargó un balón con 34 g (0,20 moles) de ácido
4-clorofenilacético (PCPA) y 150 ml de
1,2-dicloroetano. La suspensión se agitó, se
añadieron 25 g (0,21 moles) de cloruro de tionilo y la solución
resultante se calentó a 80º-90ºC durante 2-3 h. Se
acopló una cabeza de destilación y se destilaron 25 ml de disolvente
para eliminar el SO_{2} y HCl residuales. La solución de color
naranja pálido de ácido clorhídrico se enfrió hasta -5ºC, se cargó
el cloruro de aluminio (30 g, 0,22 moles) a una temperatura entre
-5º a 0ºC y el aparato de destilación se reemplazó por un balón. Se
cargó etileno gaseoso (12 g, 0,43 moles) en el balón en porciones,
mientras se mantenía la temperatura a -5º a 0ºC. La solución de
color rojo se transfirió gradualmente mediante una cánula en 200 ml
de enfriamiento brusco por agua a 5ºC a una velocidad que permita
mantener la temperatura de enfriamiento brusco a 20º-30ºC. Después
de que la mezcla se agitara durante 1 h a 25ºC, se separó la fase
orgánica inferior que contenía el compuesto VIIIa y se lavó con 100
ml de HCl acuoso al 5%.
Paso
ii
La solución de VIIIa provinente del paso previo
se cargó en un balón equipado con un agitador suspendido. Se cargó
acetato de sodio (16 g, 0,20 moles) en el recipiente y la mezcla se
agitó a 25º-30ºC bajo enfriamiento, mientras se añadieron 114 g
(0,60 moles) de ácido peracético al 32% de forma continua desde un
embudo de adición constante durante un período de
3-4 h. La mezcla se mantuvo bajo agitación durante
otras 20 h a 25ºC y entonces se añadieron 300 ml de HCl 0,8 N y la
suspensión resultante se enfrió a 5ºC. La mezcla se filtró, se lavó
con NaHSO_{3} acuoso frío al 5%, agua, secó por succión y se secó
durante una noche en un horno de vacío a 50ºC y bajo presión
reducida para dar 35-36 g (76-78% de
rendimiento basado en PCPA) del producto IXa del 99% de pureza en
forma de un sólido blanco cristalino, p.f.
156-158ºC.
Paso
iii
En un balón equipado con un termómetro y de un
agitador suspendido, se cargó con 45,7 g (0,200 moles) del
compuesto IXa, 5 ml de metanol y 100 ml de carbonato de dimetilo. Se
añadió ácido sulfúrico (1 g) y la mezcla se agitó bajo nitrógeno a
85ºC durante 20 h. El ácido se neutralizó con 3 g de una solución al
25% de metóxido de sodio y la mayor parte del carbonato de dimetilo
(DMC) se destiló del reactor. Se añadió metanol
(100-200 ml) durante la destilación para formar el
azeótropo metanol/DMC (62ºC) para facilitar la eliminación del DMC
que de otra forma destilaría a 90ºC. El producto de este paso se
llevó al paso siguiente sin aislamiento.
Paso
iv
Después de la eliminación de la mayor parte del
DMC, se añadieron otros 150 ml de metanol a la solución metanólica
del compuesto Xa provinente del paso previo, seguido de 47,5 g (0,22
moles) de NaOMe al 25% en metanol. La solución se mantuvo a 70ºC y
el metanol se destiló hasta el nivel mínimo para mantener una
agitación eficaz. Una vez acabada la reacción, la mezcla se enfrió
a la temperatura ambiente. Se añadió ácido acético (3 g, 0,05
moles), seguido de una cantidad suficiente de HCl 1 N para llevar el
pH a 5-6. La mezcla se enfrió a 5ºC, se filtró y el
sólido crudo se lavó con agua, después con hexanos fríos, rindiendo
40-42 g (89-93% de rendimiento) del
compuesto XIa en forma de un sólido beige, p.f. 80º-82ºC.
Paso
v
Una mezcla de 10,0 g del producto XIa, 17 ml (51
mmoles) de t-butilhidroperóxido 3,0 M en
iso-octano, 70 ml de acetato de isopropilo y 0,2 g
de quinconine (Aldrich® Chemical Co.) se agitó a temperatura
ambiente durante 6 días. Se añadieron a la mezcla alrededor de 100
ml de acetato de etilo, 30 ml de bisulfito de sodio acuoso diluído
y 20 ml de HCl 2 N. La mezcla se agitó y se separó, y el extracto
orgánico se lavó secuencialmente con agua y salmuera. Se eliminó el
disolvente bajo vacío y el producto sólido crudo se lavó con hexano
para dar 7,31 g del producto IIa (68% de rendimiento) que presenta
una razón enantiomérica de 72% (+) al 28% (-), determinada por
análisis de HPLC utilizando una columna quiral. El compuesto IIa
enriquecido en (+) se recristalizó de acetato de isopropilo para
dar de 4 a 5 g de (+) IIa puro, p.f. 163º-165ºC;
[\alpha]_{D}^{25} = + 115, 1º (CHCl_{3}, c =
1,0);^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 3,21 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,67
(d, 1H, J = 18 Hz), 3,72 (s, 3H), 4,07 (s, 1H), 7,38 (d de d, 1H, J
= 8 y 1 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 1 Hz) y 7,70 (d, 1H, J = 8 Hz).
Paso
a
A un balón de una sola boca de 1 l equipado de
un aparato Dean-Stark y de una toma de nitrógeno, se
le añadieron 75 g (0,312 moles) de (+) IIa (50% de exceso
enantiomérico), 54,6 g (0,358 moles) de
fenilmetilhidracinacarboxilato, 1,78 g (0,0094 moles) de
monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (Aldrich®
Chemical Company) y 275 ml de 1,2-dicloroetano. La
suspensión espesa se calentó a reflujo, resultando una disolución de
color naranja a partir de la cual el producto precipitó
gradualmente. La fase acuosa recuperada en la trampa
Dean-Stark se eliminó. Después de 2 h, la mezcla se
enfrió a temperatura ambiente. Le mezcla de reacción se utilizó
directamente del paso b.
Paso
b
A un balón de tres bocas de 2 l equipado de un
agitador suspendido, de un termómetro, de un condensador a reflujo
y de una toma de nitrógeno, se le añadieron 88,5 g de tierra de
diatomeas (Celite®) y 300 ml de 1,2-dicloroetano.
Se añadió pentóxido de fósforo (88,5 g, 0,623 moles), seguido de 120
ml de dimetoximetano. Se añadió entonces la suspensión espesa de
(+) IVa en 1,2-dicloroetano, provinente del paso a.
La mezcla se calentó a 35º-40ºC durante 5 h y entonces se enfrió a
30ºC y se filtró. El producto resultante de la filtración se lavó
con 135 ml de 1,2-dicloroetano y el filtrado
combinado se destiló hasta un volumen mínimo. Se añadió metanol y la
continuó la destilación. Cuando se hubo eliminado todo el
1,2-dicloroetano y quedaban aproximadamente 500 ml
de metanol en el recipiente, se detuvo la destilación y el
recipiente se enfrió a 45ºC. El producto empezó a precipitar, y se
añadieron 120 ml de agua. El enfriamiento continuó a 20ºC. La mezcla
se filtró y el producto resultante de la filtración se lavó con 370
ml de metanol/agua 3:1. El sólido se secó durante toda la noche
bajo vacío a 80ºC para dar 100,5 g (80,5% para las 2 pasos) de (+)
Va. El espectro de ^{1}H RMN coincidió con el obtenido para el
compuesto Va en el Ejemplo 1. La pureza obtenida fue del 99,3%
medida por HPLC. El análisis por HPLC quiral indicó un 43% de
exceso enantiomérico del enantiómero (+).
Paso
c
Un balón de 3 bocas de 500 ml equipado de un
agitador magnético, de un termómetro y de una válvula de entrada de
gas con una llave de cierre de 3 vías se purgó con nitrógeno y se
cargó con 50 ml de acetato de metilo, 50 ml de una solución tampón
de dihidrogenofosfato de sodio 0,5 M (pH 3,5) y 0,2 g de paladio
sobre carbono del 5% mojado al 50% de agua. La suspensión de dos
fases se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. En un balón
separado, se añadieron 10 g (0,025 moles) de (+) Va a 50 ml de
acetato de metilo bajo nitrógeno, se calentaron a 35ºC y se agitó
hasta su disolución. La solución de (+) Va se añadió a la suspensión
de catalizador de Pd y la mezcla se enfrió a 10ºC. El reactor se
evacuó y la mezcla se agitó vigorosamente a 10ºC, mientras se hacía
pasar una corriente de hidrógeno sobre su superficie. La reacción se
monitorizó mediante TLC y CG para seguir la desaparición de (+) Va.
Una vez terminada la reacción (alrededor de 1,5 h), el reactor se
evacuó y se purgó con nitrógeno; la mezcla de reacción se filtró a
través de un filtro de tierra de diatomeas y el filtro se lavó con
otros 20 ml de acetato de metilo. Se separaron las fases líquidas y
la fase de acetato de metilo que contenía (+) VIa se llevó
directamente al paso d.
Paso
d
La solución de acetato de metilo provinente del
paso c que contiene (+) VIa se añadió a una solución de 3 g de
NaHCO_{3} en 38 ml de agua. La mezcla se enfrió a 10ºC bajo
nitrógeno y se añadieron de golpe 7,43 g (0,025 moles) del
compuesto VII. La reacción se agitó a 10ºC durante 1 h. La fase de
acetato de metilo se separó y se concentró bajo vacío para eliminar
alrededor de 100 ml de disolvente. Se añadieron 50 ml de metanol y
la suspensión espesa se evaporó para eliminar el metanol restante en
forma de azeótropo acetato de metilo/metanol. Finalmente se
añadieron 50 ml de metanol y la suspensión se calentó a reflujo. Se
añadió tierra de diatomeas (0,4 g) mientras se continuaba
calentando, y entonces se añadieron 17 ml de agua gota a gota. La
suspensión espesa resultante se enfrió, se filtró, se lavó con 33
ml de metanol/agua 2:1 y se secó bajo vacío para dar 11,16 g de
compuesto (+) Ia enriquecido (78% de rendimiento global para los
pasos c y d en base a Va). El análisis por HPLC quiral indicó un
42% de exceso del enantiómero (+).
Paso
c
Un balón de 3 bocas de 1 l equipado de un
agitador magnético, de un termómetro y de una válvula de entrada de
gas con una llave de cierre de tres vías se purgó con nitrógeno y se
cargó con 580 ml de acetato de metilo, 0,164 g de acetato de sodio
(2% en moles) y 0,8 g de catalizador de paladio sobre carbono del
5%. Se eliminaron aproximadamente 200 ml de disolvente por
destilación y la suspensión de disolvente seco/catalizador
resultante se dejó enfriar hasta 50ºC y se añadieron de golpe 40,0
g (0,1 moles) del compuesto Va. La mezcla se agitó para disolver el
compuesto Va y entonces se enfrió a temperatura ambiente. El reactor
se purgó con nitrógeno, y entonces la mezcla se agitó vigorosamente
a temperatura ambiente mientras se hacía pasar una corriente de
hidrógeno sobre la superficie. La reacción se monitorizó para seguir
la desaparición del compuesto Va. Cuando la reacción se acabó
(alrededor de 3,0 h), se evacuó el reactor y se purgó con nitrógeno;
se filtró el paladio sobre carbono a través de un filtro de tierra
de diatomeas y se lavó con 50 ml de acetato de metilo seco. El
filtrado se utilizó directamente en el paso d.
Paso
d
La solución de acetato de metilo provinente del
paso c que contiene el compuesto VIa se combinó con una solución de
12 g de NaHCO_{3} en 150 ml de agua. La mezcla se enfrió a 10ºC
bajo nitrógeno y se añadieron 29,7 g (0,1 moles) de compuesto VII
en porciones durante un periodo de 0,5 h; la mezcla se agitó durante
aproximadamente otra hora a 10º-15ºC. Entonces, la fase de acetato
de metilo se separó y se concentró bajo vacío para eliminar
alrededor de 400 ml de disolvente. Se añadió metanol (50 ml) y el
disolvente se eliminó de nuevo bajo vacío. Se añadió metanol acuoso
al 70% (100 g) y entonces la mezcla se agitó durante 45 minutos
mientras se enfriaba con un baño de hielo. El producto se filtró,
se lavó con 25 ml de metanol acuoso frío del 70% y se secó bajo
vacío para dar 51 g (86% de rendimiento global respecto al compuesto
Va en base al ensayo de HPLC del 88,9%), p.f.
135-138ºC.
Paso
v
Una suspensión de 11,25 g (50 mmoles) de Va, 70
ml de mezcla de xilenos y 1,4 g (4,8 mmoles) de quinconina
(Aldrich® Chemical Co.) se agitó bajo nitrógeno y se añadieron 7,0 g
(70 mmoles) de t-butilhidroperóxido acuoso a 90%
(Aldrich® Chemical Co.). La solución resultante se dejó agitando a
temperatura ambiente durante 24 horas durante las cuales, el
producto empezó a cristalizar. Le mezcla de reacción se diluyó
entonces con 100 ml de acetato de etilo y se lavó sucesivamente con
dos porciones de 50 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, 50
ml de ácido clorhídrico acuoso 1 N y 50 ml de bisulfito de sodio
acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio
y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar 10,6 g de
compuesto (+) IIa enriquecido (86% de pureza, 76% de rendimiento en
base al compuesto Va). El análisis por HPLC quiral indicó un 45% de
exceso enantiomérico del enantiómero (+).
Paso
b
En un balón seco de 4 bocas de 500 ml equipado
de un agitador magnético, de un termómetro y de dos entradas de
gas, se cargaron 49,9 g (0,128 moles) del compuesto IVa y 250 ml de
dietoximetano. La mezcla se enfrió a -10ºC y se evacuó el reactor
(\sim24 cm Hg de presión). Se introdujo trióxido de azufre gaseoso
en el reactor enfriando a una velocidad tal que la temperatura de
la mezcla de reacción se mantuviera entre -10ºC y 0ºC. Una vez
acabada la reacción, se introdujo nitrógeno para eliminar el vacío.
La mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente, se agitó
durante 4,75 h, se añadieron 50 ml de agua a temperatura ambiente
con una buena agitación y se agitó durante otras 2 h adicionales.
La mezcla se filtró y la fase orgánica del filtrado se separó y
evaporó. El residuo se disolvió en 125 ml de metanol y se combinó
con el sólido provinente de la filtración. A esta suspensión espesa
se le añadieron 125 ml de agua gota a gota después de lo cual, la
mezcla se agitó durante 1,5 h, y entonces se filtró. El producto
resultante de la filtración se secó bajo vacío a temperatura
ambiente para dar 46,3 g (90% en base al compuesto IVa) del
compuesto Va. Una pequeña porción del producto se recristalizó de
metanol para dar una muestra cuyo p.f. y espectro de ^{1}H RMN
coincidieron con los del producto Va obtenido en el Ejemplo 1, paso
b.
En un primer reactor, se disolvieron 70,5 g
(0,30 moles) de
metil-4-(trifluorometoxi)fenilcarbamato en
700 ml de diclorometano. Entonces, se añadieron 14,0 g de hidruro
de sodio al 60% (0,35 moles) en aceite mineral, seguidos par 60 ml
de glima (etilenglicol dimetiléter) durante 15 min. Se produce una
reacción exotérmica y la temperatura de la mezcla de reacción
aumenta hasta una temperatura ligeramente superior a la temperatura
ambiente. Le mezcla de reacción se agitó durante toda la noche (ca.
16 h) sin calentamiento externo. En un segundo reactor equipado con
una columna de destilación, se disolvieron 120 g (1,2 moles) de
fosgeno en 300 ml de diclorometano que se enfrió a
5-10ºC. La mezcla de reacción del primer recipiente,
una suspensión espesa, se añadió lentamente al segundo reactor que
contenía la solución de fosgeno a 5-10ºC. Una vez se
ha completado la adición, el exceso de fosgeno se elimina por
destilación hasta que la temperatura en la cabeza indica que sólo
el diclorometano se desplaza hacia la cabeza. En ese momento, se
detiene la destilación y la mezcla de reacción se enfría hasta
alrededor de 0ºC. Se añadieron 200 ml de agua helada para disolver
el cloruro sódico que se forma como subproducto. La fase de
diclorometano se separó de la fase acuosa, se filtró y se secó con
MgSO_{4}. La solución de diclorometano seca, que contiene el
compuesto VII, se destila para eliminar el diclorometano y en su
lugar, se añadieron un total de 400 ml de hexano, (técnica de
intercambio de disolvente). Cuando se elimina el diclorometano y el
hexano comienza a destilar, la destilación se detiene. Entonces, la
solución de hexano se enfría a 5ºC después de lo cual, el compuesto
VII precipita (puede necesitarse sembrado), se recupera por
filtración, se lava con más hexano frío y se seca. El rendimiento es
típicamente alrededor de 94% por 97-98% de
compuesto VII puro, p.f. 97-99ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 3,80 (S,3H), 7,29 (S,4H).
Claims (6)
1. Un compuesto enriquecido enantioméricamente
de Fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1} se selecciona del grupo que consta de F,
Cl y fluoroalcoxi C_{1-3}, y
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{3}.
2. El compuesto enriquecido enantioméricamente
de la reivindicación 1 que tiene un exceso enantiomérico del
enantiómero (+).
3. El compuesto enriquecido enantioméricamente
de la reivindicación 2, que tiene por lo menos un 10% de exceso
enantiomérico del enantiómero (+).
4. El compuesto enriquecido enantioméricamente
de la reivindicación 2, que tiene por lo menos un 20% de exceso
enantiomérico del enantiómero (+).
5. El compuesto enriquecido enantioméricamente
de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 en el que
R^{1} es Cl; y R^{2} es metilo.
6. El uso del compuesto enriquecido
enantioméricamente de cualquiera de las reivindicaciones
1-5 en la preparación de un compuesto de Fórmula I
que está enriquecido enantioméricamente en el centro quiral *
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1} se selecciona del grupo que consta de F,
Cl y fluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, y
R^{2} es alquilo
C_{1}-C_{3},
que comprende:
(a) la reacción del compuesto enriquecido
enantioméricamente de Fórmula II de cualquiera de las
reivindicaciones 1-5 con el compuesto de Fórmula
III en presencia de un catalizador ácido
para formar un compuesto de Fórmula
IV
donde
R^{3} es el grupo protector
CO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5});
(b) la reacción de un compuesto de Fórmula IV
con di(C_{1}-C_{3} alcoxi)metano
en presencia de un ácido de Lewis para formar un compuesto de
Fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
(c) la hidrogenación de un compuesto de Fórmula
V para formar un compuesto de Fórmula VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(d) la reacción de un compuesto de Fórmula VI
con el compuesto de Fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para formar un compuesto de Fórmula
I que tiene esencialmente el mismo enriquecimiento enantiomérico que
el compuesto enriquecido enantioméricamente de Fórmula
II.
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|---|---|---|---|
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