KR100249448B1 - 살절지 동물용 옥사디아진의 제조 - Google Patents

살절지 동물용 옥사디아진의 제조 Download PDF

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개리 데이비드 애니스
스티븐 프레드릭 맥캔
라파엘 샤피로
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미리암 디. 메코너헤이
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (Ⅱ) 또는 (Ⅱa)(여기에서, R1은 F, Cl 또는 C1-C3플루오로알콕시이고, R2은 C1-C3알킬이고, R4는 H 또는 CO2CH2(C6H5)임)로부터 선택된 중간체의 반응을 포함하는, 키랄 중심에서 라세미체이거나 또는 어느 한 에난티오머를 더 많이 함유하는 살절지 동물용 옥사디아진 및 이들의 중간체의 제조 방법 및 하기에 표시된 화합물을 포함하는 특정한 선택된 중간체 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

[발명의 명칭]
살절지 동물용 옥사디아진의 제조
[발명의 배경]
본 발명은 살절지 동물용 옥사디아진 및 이의 중간체의 제조에 관한 것이다.
살절지 동물용 옥사디아진은 문헌(국제 공개 제9211249호 및 동 제9319045호)에 개시되어 있다. 그러나, 상기 화합물들의 제조 방법은 경제적이고 상업적인 면에서 개선되어져야 한다. 따라서, 본 발명은 바람직한 살절지 동물용 옥사디아진의 용이한 제조 방법을 제공한다.
[발명의 요약]
본 발명은 (a) *위치에서 라세미형이거나 한 에난티오머를 더 많이 함유하는 하기 화학식 Ⅱ의 화합물과 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 산 촉매 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 제조하는 단계,
(b) 화학식 Ⅳ의 화합물과 디(C1-C3알콕시)메탄을 루이스 산의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 제조하는 단계,
(c) 화학식 Ⅴ의 화합물을 수소화시켜 하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 제조하는 단계 및
(d) 화학식 Ⅵ의 화합물과 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅱ의 화합물과 실질적으로 동일한 절대 배열을 갖는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 키랄 중심 *에서 라세미형이거나 한 에난티오머를 더 많이 함유하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 F, Cl, 또는 C1-C3플루오로알콕시이고, R2는 C1-C3알킬이고, R3은 CO2CH2(C6H5)과 같은 보호기이다.
본 발명은 또한 단계 a의 화학식 Ⅱ의 화합물이 목적하는 화학식 Ⅰ의 화합물과 동일한 배열을 갖고 *에서 한 에난티오머를 더 많이 함유하는 화합물인, 단계 a-d를 포함하는, 키랄 중심 *에서 한 에난티오머를 더 많이 함유하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 단계 a-d를 포함하고, 추가로
(ⅰ) 파라-치환된 페닐아세틸 할라이드와 에틸렌을 루이스 산의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 Ⅷ의 화합물을 제조하는 단계,
(ⅱ) 화학식 Ⅷ의 화합물과 퍼옥시산을 반응시켜 하기 화학식 Ⅸ의 화합물을 제조하는 단계,
(ⅲ) 화학식 Ⅸ의 화합물과 C1-C3알코올을 산 촉매의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 Ⅹ의 화합물을 제조하는 단계,
(ⅳ) 화학식 Ⅹ의 화합물과 염기를 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 제조하는 단계 및
(ⅴ) 화학식 XI의 화합물과 히드로산화물을 키랄 염기의 존재하에서 반응시켜 한 에난티오머를 더 많이 함유하는 화학식 Ⅱ의 화합물을 제조하는 단계를 포함하고 상기 단계 ⅴ에서 얻은 한 에난티오머를 더 많이 함유하는 화합물 Ⅱ를 단계 a에서 반응시키는, 키랄 중심 *에 한 에난티오머를 더 많이 함유하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 식에서, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 개별적인 반응 단계 a, b, c 및 d와 다단계 반응 a, b; a, b, c; b, c; b, c, d; 및 c, d에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 XI의 화합물로부터 화학식 Ⅱ의 에난티오머를 제조하기 위한 단일 단계 ⅴ 방법, 화학식 Ⅱ의 화합물을 제조하기 위한 다섯 단계 ⅰ-ⅴ 방법, 파라-치환된 페닐아세틸 할라이드로부터 화학식 XI의 화합물을 제조하기 위한 네 단계 ⅰ-iv 방법, 화학식 IX의 화합물을 제조하기 위한 두 단계 ⅰ-ⅱ 방법, 화학식 Ⅸ의 화합물을 제조하기 위한 단일 단계 ⅱ 방법 및 화학식 Ⅹ의 화합물을 제조하기 위한 두 단계 ⅱ-ⅲ 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 실질적으로 순수한 (+) 에난티오머인 화학식 Ⅱ의 화합물의 (+) 에난티오머에 관한 것이다:
상기 식에서, R1은 F, Cl 및 C1-C3플루오로알콕시로 이루어진 군에서 선택되고, R2는 C1-C3알킬이다.
본 발명은 또한 라세미체이거나 한 에난티오머를 더 많이 함유하는 화학식 Ⅳ, Ⅴ 및 Ⅵ의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 F, Cl 또는 C1-C3플루오로알콕시이고, R2는 C1-C3알킬이고, R3은 CO2CH2(C6H5)이다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅶ의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅸ 및 Ⅹ의 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서, R1은 F, Cl 및 C1-C3플루오로알콕시로 이루어진 군에서 선택되고, R2는 C1-C3알킬이다.
상기 정의에서, “할라이드”란 용어는 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드를 의미한다. “C1-C3알킬”은 1, 2 또는 3개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬을 지칭하는 것으로 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 의미한다. “C1-C3알콕시”는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시를 나타낸다. “C1-C3플루오로알콕시”는 일부 또는 전부가 불소 원자로 치환된 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 이소프로폭시를 의미하며, 예를 들면, CF3O 및 CF3CH2O를 들 수가 있다. “C1-C3알코올”은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 알코올을 의미한다.
화학식 Ⅳ, Ⅴ 및 Ⅵ의 바람직한 화합물들은 R2가 메틸이고 R1이 염소, CF3O 또는 CF3CH2O인 화합물들이다. 가장 바람직한 것은 페닐메틸[5-클로로-2,3-디히드로 -2-히드록시-2-(메톡시카르보닐)-1H-인덴-1-일리덴]히드라진카르복실레이트(Ⅳa로 표기됨), 4a-메틸 2-(페닐메틸)-7- 클로로인데노[1,2-e][1,3,4]옥사디아진-2,4a (3H,5H)-디카르복실레이트(Ⅴa로 표기됨) 및 메틸 7-클로로-2,5-디히드로인데노 [1,2-e][1,3,4]옥사디아진-4a(3H)-카르복실레이트(Ⅵa로 표기됨)이다.
화학식 Ⅱ, Ⅸ 및 Ⅹ의 바람직한 화합물은 R2가 메틸이고 R1은 염소, 브롬, CF3O 또는 CF3CH2O인 화합물이다. 가장 바람직한 것은 (+)메틸 5-클로로-2,3-디히드로-2-히드록시-1-옥소-1H-인덴-2-카르복실레이트((+)Ⅱa로 표기됨), 2-카르복시-5-클로로벤젠프로판산(Ⅸa로 표기됨) 및 메틸 5-클로로-2-(메톡시카르보닐)벤젠프로파노에이트(Ⅹa로 표기됨)이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 한 측면은 통상적으로 하기와 같이 수행되는 4단계 a-d를 함유하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
단계 (a)에서는 p-톨루엔술폰산, 황산 또는 아세트산등의 산 촉매 존재하에 임의로 메탄올, 이소프로판올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 불활성 용매 내에서 화합물 Ⅱ(국제 공개 제9211249호에 상세히 기술된 대로 예를 들어 5-클로로-1-인다논 등의 치환된 인다논으로부터 제조됨)를 약 1몰 당량의 화합물 Ⅲ과 반응시켜 화합물 Ⅳ를 제조한다. 전형적인 반응 조건은 약 40 내지 120℃, 바람직하게는 65 내지 85℃의 온도, 약 0.5 내지 25시간의 반응 시간을 포함한다. 화합물 Ⅳ는 임의적으로는 반응 혼합물을 물로 희석한 후 여과와 같은 표준 방법에 의해 회수할 수 있다. 별법으로, 화합물 Ⅳ를 용매로 추출할 수 있으며 분리하지 않고 다음 반응 단계에서 직접 사용할 수 있다.
단계 (b)에서는 루이스 산의 존재하에 임의로 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, α,α,α-트리플루오로톨루엔 등의 불활성 용매 내에서 화합물 Ⅳ를 디메톡시메탄 또는 디에톡시메탄 등의 디(C1-C3알콕시)메탄과 반응시켜 화합물 Ⅴ를 제조한다. 디(C1-C3알콕시)메탄은 과량의 몰로 존재할 수 있다. 루이스 산은 P2O5, BF3및 SO3을 포함하며 가장 좋은 결과를 위해서는 일반적으로 0.9 내지 4.0몰 당량(Ⅴ에 대하여)이 요구되고, 추가로 Ⅴ에 대하여 약 0.1 내지 0.5몰 당량으로 사용할 수 있는 금속(특히 스칸듐, 이테르븀, 이트륨 및 아연)트리플루오로메탄술포네이트를 함유할 수 있다. 이 단계에서 가장 바람직한 루이스 산은 P2O5및 SO3이며, SO3는 DMF.SO3(DMF는 디메틸포름아미드임)등의 착체 형태일 수 있다. 전형적인 반응 조건은 약 20 내지 150℃, 바람직하게는 50 내지 60℃의 온도, 약 100 내지 700kPa, 바람직하게는 100 내지 300kPa의 압력, 약 0.5 내지 48시간의 반응시간을 함유한다. 희토류 트리플루오로메탄술포네이트 등의 비-손실성 루이스 산이 사용될 때, 반응 동안 증류시켜 C1-C3알코올 부산물을 연속적으로 제거하는 것이 바람직하다. 화합물 Ⅴ를 여과와 같은 표준 방법에 의해 회수할 수 있으며 다음 반응 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용할 수 있다. 별법으로, 금속 트리플루오로메탄술포네이트를 루이스 산으로서 사용할 경우, 반응물을 농축시키고, 임의적으로는 에틸 아세테이트등의 불활성인 수불혼화성 용매로 희석시키고, 물로 세척하여 금속 트리플루오로메탄술포네이트를 제거하고, 유기상을 농축하고 임의적으로는 메탄올 수용액, 헥산 등의 적당한 용매를 첨가하여 동일물로부터 화합물 V를 결정화하도록 유도하여, 화합물 Ⅴ를 회수할 수 있다.
단계 (c)에서는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 디에톡시메탄 또는 C1-C3알코올 등의 불활성 용매 내에서 바람직하게는 목탄등의 물질에 지지된 팔라듐 등의 수소첨가 분해 금속 촉매의 존재하에서 화합물 Ⅴ를 수소 공급원이나 바람직하게는 분자 수소 자체에 기인한 수소와 반응시켜 화합물 Ⅵ를 제조한다. 전형적인 반응 조건은 약 0 내지 30℃, 바람직하게는 약 20℃의 온도 및 약 105 내지 140kPa, 바람직하게는 약 35kPa의 압력, 약 3시간의 반응 시간을 포함한다. 화합물 Ⅵ를 후속 배치로의 재순환을 위하여 팔라듐을 여과하고, 모으고, 유기상을 분리하고, 용매를 제거하여 유기상을 농축시키고, 임의적으로는 C1-C3알코올 수용액, 아세토니트릴 또는 헥산등의 지방족 탄화수소를 가하여 화합물 Ⅵ의 결정화를 유도하는 등의 표준 방법에 의해 용액으로부터 회수할 수 있다. 바람직하게는 화합물 Ⅵ를 유기상에서 용액으로부터 분리하지 않고 다음 단계에서 사용할 수 있다.
단계 (d)에서는 임의적으로는 트리알킬아민, 피리딘, 또는 바람직하게는, 탄산나트륨 수용액 또는 탄산수소나트륨 등의 산 스캐빈져 약 1.0 내지 1.5몰 당량(Ⅶ에 대하여)의 존재하에 톨루엔, 자일렌, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에톡시메탄 등의 불활성 용매 내에서 화합물 Ⅵ를 화합물 Ⅶ의 약 1몰 당량과 반응시켜 화합물 Ⅰ를 제조한다. 전형적인 반응 조건은 약 0 내지 30℃의 온도 및 약 0.2 내지 2시간 동안의 반응 시간을 포함한다. 화합물 Ⅰ은 반응 혼합물을 산 수용액 또는 염화 나트륨 수용액으로 세척하고, 유기상을 농축하고 임의적으로는 C1-C3알코올, 물, 알코올-물 혼합물 또는 헥산과 같은 지방족 탄화수소를 임의로 가함으로써 유기상으로부터 화합물 Ⅰ의 결정화를 유도하는 등의 표준 방법에 의해 회수할 수 있다. 단계 c 및 d는 화합물 Ⅴ의 수소첨가 분해 반응 동안에 화합물 Ⅶ 및 임의 산 스캐빈져를 가함으로써 단일 반응 포트에서 결합될 수 있다. 이런 방법으로, 화합물 Ⅵ는 그것이 형성되자 마자 아실화되어 화합물 Ⅰ를 형성한다. 결합된 단계 c 및 d의 통상적인 용매는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 자일렌, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등이다. 산 스캐빈져는 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 트리알킬아민, 또는 탄산수소나트륨, 산화 칼슘, 소듐 피로포스페이트, 시트르산 트리소듐 염 등의 고상 무기 화합물이 될 수 있다.
반응 단계 a-d는 실질적으로 키랄 중심 *에서 배열을 유지한 채 진행된다. 바람직한 실시 태양에서는, 단계 a에서 사용된 화학식 Ⅱ의 화합물은 한 에난티오머를 더 많이 함유함으로써 절대 배열이 동일하고 한 에난티오머를 더 많이 함유하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 제공한다. 한 에난티오머를 더 많이 함유한다는 것은, 화합물의 벌크 시료가 (+) 또는 (-) 에난티오머 중 어느 하나를 다른 하나보다 더 많이 함유하는 것을 뜻하며, 순수한 에난티오머가 100%인 것까지를 포함하여 에난티오머들의 1:1(라세미) 혼합물을 벗어나는 모든 것이다. 따라서, 예를 들어, 25% (-)에난티오머 및 75% (+)에난티오머를 갖는 화합물은 50% 라세미체 혼합물 및 50% 순수한 (+)에난티오머의 혼합물로 볼 수 있으며 (+)에난티오머의 50% 에난티오머 과량인 것으로 언급할 수 있다. 본 발명의 특히 바람직한 실시 태양에서는, 화학식 Ⅱ의 화합물은 (+)에난티오머를 더 많이 포함하여 화학식 Ⅰ의 화합물이 (+)에난티오머를 더 포함하는 것으로 유도하고, (+)에난티오머는 살절지 동물적으로 더 활성인 에난티오머인 것으로 밝혀졌다. 화학식 Ⅱ의 화합물은 (+)에난티오머가 바람직하게는 10% 이상, 보다 바람직하게는 20% 이상 더 많다.
한 에난티오머를 더 많이 함유하는 화학식 Ⅱ의 화합물은 예를 들어 표준 방법에 따라 라세미 혼합물의 에난티오머를 물리적으로 분리함으로써 제조될 수 있다. 그러나, 이러한 방법들은 대규모로 수행하기 곤란하며 불필요한 에난티오머가 폐기되어야 함에 따라 종종 소모적이다. 본 발명의 바람직한 실시 태양에서는, 한 에난티오머를 더 많이 함유하는 화학식 Ⅱ의 화합물을 5단계인 ⅰ-ⅴ를 포함하는 에난티오머선택적 방법에 의해 제조한다. “에난티오머선택적”은 키랄 생성물의 목적하는 에난티오머가 비록 반드시 전적으로는 아니더라도 선택적으로 생성되는 것을 의미한다. 단계 ⅰ-ⅴ는 통상적으로 다음과 같이 수행된다.
단계 (ⅰ)에서는 시판되거나(예를 들어 Spectrum Chemical Manufacturing Co.로부터) 또는 공지된 방법에 의해 산으로부터 제조될 수 있고 동일계에서 임의적으로 생성될 수 있는 적절하게 치환된 페닐아세틸 할라이드를 3 내지 10중량부의 디클로로메탄, 디클로로에탄, 이황화탄소 또는 o-디클로로벤젠 등과 같은 불활성 용매내에서 1 내지 4몰 당량, 바람직하게는 2몰 당량의 에틸렌 가스 및 약 0.9 내지 1.5몰 당량의 염화 알루미늄과 같은 루이스 산과 반응시켜 화합물 Ⅷ를 제조한다. 전형적인 반응 조건은 약 -20 내지 +30℃, 바람직하게는 -5 내지 0℃의 온도, 약 60 내지 400kPa의 압력 및 약 0.5 내지 8시간의 반응 시간을 포함한다. 화합물 Ⅷ는 표준 방법에 의해 분리될 수 있거나 용매가 적당한 때, 예를 들어 디클로로메탄 또는 디클로로에탄일 때, 반응 혼합물은 화합물 Ⅷ을 분리시키지 않고 다음 단계에서 사용될 수 있다. 바람직한 실시 태양에서는, 단계 ⅰ에서의 반응 혼합물은 화합물 Ⅷ의 분리없이 단계 ⅱ에서 사용된다.
단계 (ⅱ)에서는 화합물 Ⅷ과 약 2.5 내지 3.5당량의 퍼옥시카르복실산, 바람직하게는 퍼옥시아세트산을 아세트산, 디클로로메탄, o-디클로로벤젠, 또는 1,2-디클로로에탄 등의 불활성 용매 내에서 반응시켜 화합물 Ⅸ를 제조한다. 전형적인 반응 조건은 약 15 내지 55℃, 바람직하게는 25 내지 45℃ 범위의 온도 및 약 5 내지 35시간의 반응 시간을 포함한다. 온도는 안전성을 위하여 낮게 유지된다. 필수적인 것은 아니지만, 바람직하게는, 반응은 소듐 아세테이트 등의 0.5 내지 2.5몰 당량의 완충제의 존재하에서 행해진다. Ⅷ 용액에 대한 퍼옥시카르복실산의 첨가율을 조절하여 과량의 퍼옥시카르복실산이 축적되는 것을 방지한다. 예를 들어, 물에 담금질하고, 임의로 이산화황 등의 환원제를 가하여 과량의 산화제를 제거하고, 여과하여 생성물을 분리할 수 있다. 필요하다면, pH를 생성물의 여과 전에 3 아래로 조절할 수 있다.
단계 (ⅲ)에서는 표준 방법에 따른 Ⅸ의 에스테르화에 의해 화합물 Ⅹ를 제조한다. 바람직한 실시 태양에서는, 화합물 Ⅸ를 탈수제인 상응하는 알코올의 카르보네이트 유도체 약 1 내지 20몰 당량 및 황산 또는 p-톨루엔술폰산 등의 산촉매 약 0.001 내지 0.2몰 당량의 존재하에서 알코올 용매(약 2 내지 20중량부)와 반응시킨다. 전형적인 반응 조건은 약 75 내지 105℃의 범위의 온도 및 약 100 내지 500kPa 범위의 압력 및 약 10 내지 30시간의 반응 시간을 포함한다. 화합물 Ⅹ는 표준 방법에 의해 분리할 수 있다. 별법으로, 반응 혼합물은 Ⅹ를 분리하지 않고 다음 단계에서 사용될 수 있다. 화합물 Ⅹ는 단계 ⅳ 전에 분리되지 않는 것이 바람직하다.
단계 (ⅳ)에서는 Ⅹ를 상응하는 알코올, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌 등의 적당한 용매 내에서 알카리 금속 알콕시드 또는 하이드리드와 같은 강염기와 반응시켜 화합물 XI를 제조한다. 전형적인 반응 조건은 약 60 내지 90℃의 온도, 약 100 내지 500kPa의 압력 및 약 0.5 내지 10시간의 반응 시간을 포함한다. 생성물을 알칼리-금속 염으로서 회수할 수 있으며 예를 들어, 여과에 의해 분리할 수 있다. 별법으로, 생성물을 처음에 빙초산 또는 묽은 무기산 수용액 등의 산으로 중화할 수 있고 그 후 예를 들어 여과 또는 추출하여 분리할 수 있다.
단계 (ⅴ)에서는 화합물 XI와 과산화수소 및 과산화수소의 모노에스테르 등의 히드로과산화물 약 0.9 내지 1.5당량을 광학 활성인 아민 염기 및 임의로 불활성 용매 약 0.001 내지 1.5당량의 존재하에서 반응시켜 한 에난티오머를 더 많이 함유하는 화합물 Ⅱ를 제조한다. 과산화수소의 바람직한 모노에테르는 t-부틸히드로퍼옥시드, 큐멘 히드로퍼옥시드 및 이들의 혼합물이다. 적당한 용매로는 시클로헥산등의 지방족 탄화수소, 톨루엔, 자일렌, 에틸벤젠, 메시틸렌 및 큐멘 등의 방향족 탄화수소, 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 오르토-디클로로벤젠 등의 할로겐화 탄화수소, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 및 메틸이소프로필케톤 등의 케톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등의 에스테르 및 디에틸 에테르 및 테트라히드로푸란 등의 에테르를 포함한다. 방향족 탄화수소 용매가 바람직하다. 전형적인 반응 조건은 약 -5 내지 50℃ 범위의 반응 온도, 약 2시간 내지 8일간의 반응 시간을 포함한다. 아민 염기는 바람직하게는 기나(幾那) 알칼로이드 또는 이의 유도체이다. 바람직하게는, (+)에난티오머를 더 많이 함유하는 화합물 Ⅱ((+)Ⅱ로 표기됨)를 제조하기 위하여, 기나 알칼로이드는 신코닌, 퀴니딘, 신코닌 또는 퀴니딘의 상응하는 디히드로-유도체 및 전술한 임의 물질의 혼합물이고, 여기에서, 키랄 알칼로이드는 [8-(R), 9-(S)] 배열을 갖는다. (-)에난티오머를 더 많이 함유하는 화학식 Ⅱ의 화합물은 예를 들어 [8-(S), 9-(R)] 배열을 갖는, 신코니딘, 퀴닌 및 이의 유도체 등의 염기를 사용하여 얻을 수 있다. 임의적으로는 촉매를 제거하기 위해 충분한 양의 수성산 또는 헥산과 같은 비극성 용매로 희석한 후 여과시키는 것을 포함하는 표준 방법에 의해 생성물이 회수될 수 있다. 별법으로, 생성물의 혼합물은 에틸 아세테이트 등의 극성의 수불혼화성 용매로 희석하고, 수성산으로 세척하여 촉매를 제거하고, 농축하고 결정화할 수 있다. 선택적으로, 화합물 Ⅱ는 이소프로필 아세테이트 등의 적당한 용매로 적정하거나 재결정하여 한 에난티오머를 더 많이 함유하는 혼합물로부터 순수한 에난티오머를 분리할 수 있다.
바람직한 실시 태양에서는, 단계 ⅴ의 용매는 화학식 XI의 화합물이 실질적으로 상응하는 화학식 Ⅱ의 화합물보다 더 큰 용해도를 갖는 용매이다. 이러한 용매를 사용하여, 화합물 Ⅱ를 침전시키고 여과하여 회수할 수 있으며, 용해된 화합물 Ⅱ, 미반응된 화합물 XI 및 촉매를 함유하는 여액을 통상적으로 후속 배치로 재순환시킬 수 있다. 바람직하게는, 용매는 수불혼화성으로 여액을 후속 배치에서 사용하기 전에 염기 수용액 및(또는) 물로 세척하여 산성 불순물 및 수용성 부산물의 양을 감소시킬 수도 있다. 여액의 재순환은 생성물의 손실을 최소화하고 좀 더 효과적인 촉매의 사용을 제공한다. 자일렌 등의 방향족 탄화수소는 특히 본 방법의 용도, 특히 Ⅱa 등의 화합물의 제조에 바람직한 용매이다.
[실시예 1]
[화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위한 단계 a-d의 예시]
단계 a: 페닐메틸[5-클로로-2,3-디히드로-2-히드록시-2-(메톡시카르보닐)-1H-인덴-1-일리덴]히드라진카르복실레이트(화합물 Ⅳa)의 제조.
오버헤드 교반기, 온도계, 환류 콘덴서 및 질소 유입구가 장치된 1리터의 3가지 플라스크에 87g(0.363몰)의 메틸 5-클로로-2,3-디히드로-2-히드록시-1-옥소-1H-인덴-2-카르복실레이트, 63.5g(0.380몰)의 페닐메틸 히드라진카르복실레이트(란카스터 합성법으로 제조), 1.8g(0.01몰)의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 및 300ml의 메탄올을 넣었다. 슬러리를 가열하여 환류시키고(67℃), 용액이 오렌지색으로 되면서 생성물이 점차적으로 침전되었다. 14-16시간 후에, 혼합물을 5℃로 냉각하고 여과하였다. 필터 케이크를 100ml의 차가운 메탄올로 세척하고 2시간 동안 질소로 정제하면서 진공하에서 60℃에서 건조하여 135g(인덴 카르복실레이트 기준 96%)의 화합물 Ⅳa를 백색의 결정 고체로서 수득하였다. 분석 시료는 아세토니트릴로부터 재결정하여 제조하였으며 융점은 187-188℃이다.
생성물은 거의 전적으로 Z-(syn-) 이성질체인 것으로 나타났다.
단계 b: 4a-메틸 2-(페닐메틸)-7-클로로인데노[1,2-e][1,3,4]옥사디아진-2,4a(3H,5H)-디카르복실레이트(화합물 Ⅴa)의 제조.
오버헤드 교반기, 온도계, 환류 콘덴서 및 질소 유입구가 장치된 건조한 1리터의 3가지 플라스크에 42g의 규조토, 500ml의 1,2-디클로로에탄 및 100ml의 디메톡시메탄을 넣었다. 오산화인(42g, 0.31몰)을 외부 냉각(20℃ 조)시키며 질소하에서 첨가하고 혼합물을 15분 동안 20-25℃에서 교반한 후 97g(0.25몰)의 Ⅳa를 나누어 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 55-60℃로 가온한 후 여과하였다. 필터 케이트를 100ml의 1,2-디클로로에탄으로 2번 세척한 후 혼합된 여액을 증류하여 약 150ml가 되도록 부피를 감소시켰다. 약 5g의 NaOAc를 메탄올 300ml에 첨가하여 pH를 약 1.5에서 약 4로 증가시켰으며 잔류 디클로로에탄을 약 150ml의 용매를 증류하여 제거하였다. 그후 약 30ml의 물을 가하고, 혼합물을 5℃로 냉각시킨 후 여과하였다. 여과된 생성물을 100ml의 차가운 메탄올로 세척한 후 밤새도록 여과기로 흡입 건조하여 89g(Ⅳa 기준으로 89%)의 화합물 Ⅴa를 수득하였다. 분석 시료는 이소프로판올로부터 재결정하여 제조하였으며 융점은 122-124℃였다.
단계 c: 메틸 7-클로로-2,5-디히드로인데노[1,2-e][1,3,4]옥사디아진-4a(3H)-카르복실레이트(화합물 Ⅵa)의 제조.
3개의 스탑콕이 있는, 마그네틱 교반기, 온도계, pH 프로브 및 가스 유입구 밸브가 장치된 1리터의 3가지 플라스크를 질소로 세정하고 27.3g(0.13몰)의 시트르산 모노히드레이트, 100ml의 물, 10.4g(0.13몰)의 50% NaOH 수용액, 0.6g의 5% 카본상의 팔라듐, 500ml의 메틸 아세테이트 및 52.0g(0.13몰)의 Ⅴa를 넣었다. 반응 용기를 질소로 정제하고 수소 흐름을 표면 밑으로 통과시키는 동안 혼합물을 5-10℃에서 약 3시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응은 화합물 Ⅴa가 사라지는 것으로 HPLC로 측정하였으며 반응이 완결되었을 때(약 4시간), 반응 용기를 질소로 정제하고 카본상의 팔라듐을 규조토 패드상에서 여과하고 50ml의 메틸 아세테이트 및 20ml의 물로 세척하였다. 여액을 분리한 후 화합물 Ⅵa를 함유하는 유기상을 다음 단계에서 직접 사용하였다. 별개의 배치에서, 단계 c의 상기 과정을 반복했으며 화합물 Ⅵa는 증류를 하여 약 400ml의 용매를 제거하고, 약 100ml의 헥산을 가하고, 여과하고, 결정화된 생성물을 여과하고 흡입 건조하여 분리하였으며 융점은 124-127℃였다.
단계 d: 메틸 7-클로로-2,5-디히드로-2-[[(메톡시카르보닐)[4-(트리플루오로메톡시)-페닐]아미노]카르보닐]인데노[1,2-e][1,3,4]옥사디아진-4a(3H)-카르복실레이트(화합물 Ⅰa)의 제조.
화합물 Ⅵa를 함유하는 단계 c의 유기상에 포화된 NaHCO3수용액(140g, 약 0.15몰), 41g(0.14몰)의 메틸(클로로카르보닐)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카바메이트(화합물 Ⅶ)를 순차적으로 첨가하고, 혼합물을 약 1시간 동안 10-15℃에서 교반하였다. 유기상을 분리하고, 건조(MgSO4)한 후, 약 400ml의 메틸 아세테이트를 제거하기 위하여 진공하에서 농축하고, 300ml의 메탄올과 함께 증류하여 헤드 온도가 64℃에 도달될 때까지 잔류 용매를 교환하였다. 혼합물을 5℃로 냉각한 후 생성물을 여과하고, 70ml의 차가운 메탄올로 세척한 후 흡입 건조하여 융점이 139-141℃인 58g의 화합물 Ⅰa(총 85%, 단계 c의 Ⅴa 기준)를 수득하였다.
[실시예 2]
[화학식 Ⅱ의 화합물을 제조하기 위한 단계 ⅰ-ⅴ의 예시]
단계 ⅰ: 6-클로로-3,4-디히드로-2(1H)-나프탈렌(화합물 Ⅷa)의 제조.
34g(0.20몰)의 4-클로로페닐아세트 산(PCPA) 및 150ml의 1,2-디클로로에탄을 플라스크에 넣었다. 현탁액을 교반하고, 25g(0.21몰)의 티오닐 클로라이드를 가하고 생성되는 용액을 80-90℃에서 2-3시간 동안 가열하였다. 증류 헤드를 연결하여, 25ml의 용매를 증류하여 잔류된 SO2및 HCl을 제거하였다. 엷은 오렌지색 용액의 산 클로라이드를 5℃로 냉각하고, 염화 알루미늄(30g, 0.22몰)를 -5 내지 0℃에서 넣고 증류기를 벌룬으로 대체했다. 온도를 -5 내지 0℃로 유지시키면서, 에틸렌 가스(12g, 0.43몰)를 벌룬에 나누어 넣었다. 붉은 용액을 캐뉼러를 사용하여 냉각수의 온도가 20-30℃의 온도를 유지할 정도의 속도로 200ml의 5℃ 냉각수로 점차적으로 이동시켰다. 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반한 후 화합물 Ⅷa를 함유하는 저층의 유기층을 분리하고 100ml의 5% HCl 수용액으로 세척하였다.
단계 ⅱ: 2-카르복시-5-클로로벤젠프로판산(화합물 Ⅸa)의 제조.
앞의 단계의 화합물 Ⅷa의 용액을 오버헤드 교반기가 장치된 플라스크에 넣었다. 소듐 아세테이트(16.5g, 0.20몰)을 포트에 넣고 114g(0.60몰)의 32% 과초산을 3-4시간 동안 연속적인-첨가 깔대기로부터 연속적으로 가하는 동안 혼합물을 냉각하면서 25-30℃에서 교반하였다. 혼합물을 25℃에서 20시간 동안 더 교반시키고 이어서 300ml의 0.8N HCl을 가하고 생성되는 슬러리를 5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 차가운 5%의 NaHSO3수용액, 물로 세척하고, 흡입 건조하고, 50℃에서 진공 오븐에서 밤새도록 건조하고 압력을 감소시켜 35-36g(PCPA 기준 76-78%)의 99% 순수한 화합물 Ⅸa를 융점이 156-158℃인 백색 결정상 고체로 수득하였다.
단계 ⅲ: 메틸 5-클로로-2-(메톡시카르보닐)벤젠프로파노에이트(화합물 Ⅹa)의 제조.
오버헤드 교반기 및 열시계가 장치된 플라스크에 45.7g(0.200몰)의 화합물 Ⅸa, 5ml의 메탄올 및 100ml의 디메틸 카르보네이트를 넣었다. 황산(1g)을 첨가하고, 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 질소하에서 교반하였다. 산을 3g의 25% 소듐 메톡시드 용액으로 중화하고 디메틸 카르보네이트(DMC) 벌크를 반응 플라스크로부터 증류하였다. 증류하는 동안 메탄올(100-200ml)을 가하여 메탄올/DMC 공비 혼합물(62℃)를 형성하여 그렇지 않다면 90℃에서 증류가 될 DMC의 제거를 촉진하였다. 이 단계에서의 생성물은 분리없이 다음 단계로 옮겨졌다.
단계 ⅳ: 메틸 5-클로로-1-옥소-2,3-디히드로인덴-2-카르복실레이트(화합물 XIa)의 제조.
대부분의 DMC가 제거된 후, 부가적으로 150ml의 메탄올을 전단계의 화합물 Ⅹa의 메탄올 용액에 가하고, 이어서 메탄올 내의 47.5g(0.22몰)의 25% NaOMe를 첨가하였다. 용액을 70℃로 유지시키고, 메탄올을 효과적인 교반에 필요한 최소 정도로 증류하였다. 반응이 완결되었을 때, 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 아세트산(3g, 0.05몰)을 가하고, 충분한한 1N HCl을 가하여 pH가 5-6이 되도록 하였다. 혼합물을 5℃로 냉각하고, 여과하여, 조물질 고체를 물, 차가운 헥산으로 순차적으로 세척하여, 융점이 80-82℃인 베이지색 고체로 40-42g(89-93% 수율)의 화합물 XIa를 얻었다.
단계 ⅴ: (+)메틸 5-클로로-2,3-디히드로-2-히드록시-1-옥소-1H-인덴-2-카르복실레이트(화합물 (+)Ⅱa)의 제조.
10.0g의 화합물 XIa, 이소-옥탄 내의 3.0 M t-부틸히드로퍼옥시드 17ml(51mmol), 70ml의 이소프로필 아세테이트 및 0.2g의 신코닌(Aldrich(등록상표) Chemical Co.사의 제품)의 혼합물을 주위 온도에서 6일 동안 교반하였다. 혼합물에 약 100ml의 에틸 아세테이트, 30ml의 묽은 아황산수소 나트륨 수용액 및 20ml의 2N HCl을 가하였다. 혼합물을 흔들고 분리한 후, 유기 추출물을 물과 소금물로 연속적으로 세척하였다. 용매를 진공하에서 제거한 후 조물질 고체 생성물을 헥산으로 세척하여 키랄 컬럼을 사용한 HPLC 분석법으로 결정한 72%(+) 대 28%(-)의 에난티오머의 비율을 갖는 7.31g의 화합물 Ⅱa(68% 수율)을 얻었다. (+)에난티오머를 더 많이 함유하는 화합물 Ⅱa를 이소프로필 아세테이트로부터 재결정하여 융점이 163-165℃인 4 내지 5g의 순수한 화합물 (+)Ⅱa을 얻었다.
[실시예 3]
[한 에난티오머를 더 많이 함유하는 화합물 Ⅱa로부터 출발하여 한 에난티오머를 더 많이 함유하는 Ⅰa를 제조하는 단계 a-d의 별법의 수행의 예시]
단계 a: 화합물 (+)Ⅳa의 제조.
딘-스타크 기구(Dean-Stark apparatus) 및 질소 유입구가 장치된 1리터의 1구 플라스크에 75g(0.312몰)의 (+)Ⅱa(50% 에난티오머 과량), 54.6g(0.358몰)의 페닐메틸 히드라진카르복실레이트, 1.78g(0.0094몰)의 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트(Aldrich(등록상표) Chemical Co. 사의 제품) 및 275ml의 1,2-디클로로에탄을 가했다. 슬러리를 가열하여 환류시키고, 용액이 오렌지색으로 변하면서 생성물이 점차적으로 침전됐다. 딘-스타크 트랩에 모아진 수층을 제거하였다. 2시간 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 단계 b에서 직접 사용하였다.
단계 b: 화합물 (+)Ⅴa의 제조.
오버 헤드 교반기, 온도계, 환류 컨덴서 및 질소 유입구가 장치된 2리터의 3가지 플라스크에 88.5g의 규조토(Celite(등록상표)) 및 300ml의 1,2-디클로로에탄을 가하였다. 오산화인(88.5g, 0.623몰)을 가하고 뒤이어 120ml의 디메톡시메탄을 가하였다. 이어서 단계 a의 1,2-디클로로에탄 내의 화합물 (+)Ⅳa의 슬러리를 가하였다. 혼합물을 5시간 동안 35-40℃로 가열하고, 그후 30℃로 냉각한 후 여과하였다. 필터 케이크를 135ml의 1,2-디클로로에탄으로 세척하고 혼합된 여액을 최소한의 부피로 증류하였다. 메탄올을 가하고 증류를 계속하였다. 1,2-디클로로에탄을 모두 제거하고 포트에 약 500ml의 메탄올이 남아 있을 때, 증류를 종결하고 포트를 45℃로 냉각하였다. 생성물이 침전되기 시작했고, 120ml의 물을 가하였다. 냉각은 20℃까지 계속되었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 370ml의 3:1 메탄올/물로 세척하였다. 고체를 80℃에서 진공하에서 밤새도록 건조하여 100.5g(2단계 동안 80.5%)의 화합물 (+)Ⅴa를 수득하였다.1H NMR 스펙트럼은 실시예 1의 화합물 Ⅴa에서 얻은 것과 일치했다. HPLC에 의해 결정된 순도는 99.3%였다. 키랄 HPLC에 의한 분석은 (+)에난티오머의 43% 에난티오머 과량임을 나타냈다.
단계 c: 화합물 (+)Ⅵa의 제조.
3개의 스톱콕을 갖는 마그네틱 교반기, 온도계 및 가스 유입 밸브가 장치된 500ml의 3가지 플라스크를 질소로 세정하고 50ml의 메틸 아세테이트, 50ml의 0.5M 소듐 디-히드로겐 포스페이트 완충 용액(pH 3.5) 및 0.2g의 50% 수-습식 5% 카본상의 팔라듐을 넣었다. 2상 현탁액을 상온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 분리된 플라스크에서, 10g(0.025몰)의 화합물 (+)Ⅴa를 50ml의 메틸 아세테이트에 질소하에서 가하고, 35℃로 가열하고 용해될 때까지 교반하였다. 화합물 (+)Ⅴa의 용액을 Pd 촉매 현탁액에 가하고 혼합물을 10℃로 냉각하였다. 반응 용기를 진공화하고 수소 흐름이 표면 밑을 통과하는 동안 혼합물을 10℃에서 격렬하게 교반하였다. 반응은 TLC 및 GC에 의해 화합물 (+)Ⅴa가 사라지는 것으로 측정하였다. 반응이 완결되었을 때(약 1.5시간), 반응 용기를 진공화하고 질소로 정제하고, 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통하여 여과시키고 필터 패드를 부가적인 20ml의 메틸 아세테이트로 세척하였다. 액상을 분리하고 화합물 (+)Ⅵa를 함유하는 메틸 아세테이트상을 단계 d로 직접 이동시켰다.
단계 d: 화합물 (+)Ⅰa의 제조.
화합물 (+)Ⅵa를 함유하는 단계 c의 메틸 아세테이트 용액을 38ml의 물속에 있는 3g의 NaHCO3용액에 가하였다. 혼합물을 질소하에서 10℃로 냉각하고 7.43g(0.025몰)의 화합물 Ⅶ를 가하였다. 반응물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 메틸 아세테이트상을 분리하여 진공하에서 농축하여 약 100ml의 용매를 제거하였다. 메탄올 50ml를 가하고 슬러리를 재증발하여 메틸 아세테이트/메탄올 공비 혼합물을 사용하여 남아있는 메탄올을 제거하였다. 마지막 50ml의 메탄올을 가하고 현탁액을 가열하면서 환류시켰다. 가열을 계속하면서 규조토(0.4g)을 가하고 17ml의 물을 적가하였다. 생성되는 슬러리를 냉각하고, 여과하고, 33ml의 2:1 메탄올/물로 세척하고, 진공 건조하여 11.6g의 풍부한 화합물 (+)Ⅰa(Ⅴa 기준 단계 c 및 d의 총 수율 78%)를 제공하였다. 키랄 HPLC에 의한 분석은 (+)에난티오머가 42% 과량임을 나타냈다.
[실시예 4]
[단계 c 및 d의 별법의 수행의 예시]
단계 c: 화합물 Ⅵa의 제조.
3개의 스톱콕을 갖는, 마그네틱 교반기, 온도계 및 가스 유입 밸브가 장치된 1리터의 3가지 플라스크를 질소로 세정하고 580ml의 메틸 아세테이트, 0.164g의 소듐 아세테이트(2몰%) 및 0.8g의 5% 카본상의 팔라듐 촉매를 넣었다. 증류를 하여 약 200ml의 용매를 제거하고 생성되는 건조한 용매/촉매 현탁액을 50℃로 냉각하고 40.0g(0.1몰)의 화합물 Ⅴa를 분할하여 가했다. 혼합물을 교반하여 화합물 Ⅴa를 용해하고 주위 온도로 냉각하였다. 반응 용기를 질소로 정제하고 수소 흐름을 표면 밑으로 투입하면서 혼합물을 주위 온도에서 격렬하게 교반하였다. 반응은 화합물 Ⅴa가 사라지는 것으로 측정하였다. 반응이 완결되었을 때(약 3.0시간), 반응 용기를 진공화하고 질소로 퍼징하고, 탄소상의 팔라디움을 규조토의 패드상에 여과하고 50ml의 건조한 메틸 아세테이트로 세척하였다. 여액은 단계 d에서 직접 사용하였다.
단계 d: 화합물 Ⅰa의 제조.
화합물 Ⅵa를 함유하는 단계 c의 메틸 아세테이트 용액을 150ml 물 내의 12g의 NaHCO3용액과 혼합하였다. 혼합물을 질소하에서 10℃로 냉각한 후 29.7g(0.1몰)의 화합물 Ⅶ를 0.5시간 동안 분할하여 가하였고, 혼합물을 10-15℃에서 약 부가적으로 한시간 동안 교반하였다. 이어서 메틸 아세테이트상을 분리하고 진공하에서 농축하여 약 400ml의 용매를 제거하였다. 메탄올(50ml)을 가하고 용매를 다시 진공하에서 제거하였다. 그후 70% 메탄올 수용액(100g)을 가하고 혼합물을 아이스 배스에서 냉각하면서 45분동안 교반하였다. 생성물을 여과하고, 25ml의 차가운 70% 메탄올 수용액으로 세척하고, 진공하에서 건조하여 융점이 135-138℃인 51g(88.9% HPLC 분석 기준 Ⅴa로부터 86%의 총 수율)을 수득하였다.
[실시예 5]
[단계 ⅴ의 별법의 수행의 예시]
단계 ⅴ: 화합물 (+)Ⅱa의 제조.
11.25g(50mmol)의 화합물 Ⅴa, 70ml의 혼합된 자일렌 및 1.4g(4.8mmol)의 신코닌(Aldrich(등록상표) Chemical Co.사의 제품)의 현탁액을 질소하에서 교반하고 7.0g(70mmol)의 90% t-부틸하이드로퍼옥시드 수용액(Aldrich(등록상표) Chemical Co.사의 제품)을 가하였다. 생성되는 용액을 생성물이 결정화가 시작되는 시간 동안인 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 100ml의 에틸 아세테이트로 희석하고 50ml 함량의 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 2회, 50ml의 1N 염산 수용액 및 50ml의 포화된 아황산수소나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 황산 마그네슘으로 건조하고 용매를 감소된 압력하에서 제거하여 10.6g의 풍부한 화합물 (+)Ⅱa(86% 순도, Ⅴa 기준 76%의 수율)를 얻었다. 키랄 HPLC에 의한 분석은 (+)에난티오머의 45%의 에난티오머 과량임을 나타냈다.
[실시예 6]
[단계 b의 별법의 수행의 예시]
단계 b: 화합물 Ⅴa의 제조.
마그네틱 교반기, 온도계 및 2개의 가스 유입구가 장치된 건조한 500ml의 4가지 플라스크에 49.9g(0.128몰)의 화합물 Ⅳa 및 250ml의 디에톡시메탄을 넣었다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고 반응 용기를 진공화하였다(약 24cm Hg 압력). 반응 혼합물의 온도가 -10 내지 0℃ 사이로 유지될 수 있을 정도의 속도에서 삼산화황 가스를 냉각된 반응 용기에 투입하였다. 첨가가 완료되었을 때, 질소를 투입하여 진공을 완화하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 4.75시간 동안 교반하고, 교반하면서 실온에서 50ml의 물을 첨가하고, 부가적으로 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액으로부터 유기상을 분리하여 증발시켰다. 잔류물을 125ml의 메탄올에 용해하고 여과에 의해 수득된 고체와 혼합하였다. 혼합물을 1.5시간동안 교반한 후 이 슬러리에 125ml의 물을 적가하고 여과하였다. 필터 케이크를 실온 및 진공하에서 건조하여 46.3g(Ⅳa 기준 90%)의 화합물 Ⅴa를 수득했다. 생성물의 소량을 메탄올로 재결정하여 융점 및1H NMR 스펙트럼이 실시예 1, 단계 b에서 수득한 화합물 Ⅴa의 것과 일치하는 시료를 얻었다.
[실시예 7]
[메틸(클로로카르보닐)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]카르바메이트(화합물 Ⅶ)의 제조]
첫번째 반응 플라스크에서, 70.5g(0.30몰)의 메틸 4-(트리플루오로메톡시)페닐카르바메이트를 700ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 이어서, 15분 안에 무기유내의 14.0g의 60% 소듐 하이드라이드(0.35몰)을 가하고, 60ml 글라임(에틸렌 글리콜 디메틸 에테르)를 첨가하였다. 이것은 발열 반응이고 반응 혼합물의 온도는 주위 실온보다 약간 높게 증가했다. 반응 혼합물을 외부적인 가열없이 밤새도록 (약 16시간)교반하였다. 증류 관이 장치된 두번째 반응 플라스크에서, 120g(1.2몰)의 포스겐을 5-10℃로 냉각되어 있는 300ml 디클로로메탄에 용해시켰다. 첫번째 플라스크의 반응 혼합물인 두꺼운 슬러리를 5-10℃에서 포스겐 용액을 함유하는 두번째 플라스크에 천천히 가하였다. 첨가가 완료된 후, 과량의 포스겐을 헤드 온도가 디클로로메탄만이 오버헤드로 나온다는 것을 나타낼 때까지 증류하여 제거하였다. 증류가 끝난 후, 반응 혼합물을 약 0℃까지 냉각하였다. 얼음물 200ml를 가하여 부산물인 염화 나트륨을 용해하였다. 디클로로메탄층을 수성층으로부터 분리하고, 여과한 후 MgSO4로 건조하였다. 이어서 건조된 디클로로메탄 용액인, 화합물 Ⅶ를 함유하는 c를 증류하여 디클로로메탄을 제거하고, 헥산 총 400ml를 가하여 교환하였다(용매 전환 과정). 디클로로메탄이 제거되고 헥산이 증류되기 시작할 때, 증류를 완료하였다. 이어서 핵산 용액을 5℃로 냉각하고 화합물 Ⅶ를 침전시키고(씨딩(seeding)이 필요할 수 있음), 여과에 의해 회수하고, 부가적인 차가운 헥산으로 세척하고 건조하였다. 수율은 통상적으로 융점이 97-99℃인 97-98%로 순수한 화합물 Ⅶ에 대해 약 94%였다.

Claims (14)

  1. (a) *위치에서 라세미형이거나 한 에난티오머를 더 많이 함유하는 하기 화학식 Ⅱ의 화합물과 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 산 촉매 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 제조하는 단계, (b) 화학식 Ⅳ의 화합물과 디(C1-C3알콕시)메탄을 루이스 산의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 제조하는 단계, (c) 화학식 Ⅴ의 화합물을 수소화시켜 하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 제조하는 단계 및 (d) 화학식 Ⅵ의 화합물과 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 반응시켜 화학식 Ⅱ의 화합물과 실질적으로 동일한 절대 배열을 갖는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 키랄 중심 *에서 라세미형이거나 한 에난티오머를 더 많이 함유하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법.
    상기 식에서, R1은 F, Cl, 또는 C1-C3플루오로알콕시이고, R2는 C1-C3알킬이고, R3은 보호기 CO2CH2(C6H5)이다.
  2. (a) *위치에서 라세미형이거나 한 에난티오머를 더 많이 함유하는 하기 화학식 Ⅱ의 화합물과 하기 화학식 Ⅲ의 화합물을 산 촉매 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 Ⅳ의 화합물을 제조하는 단계 및 (b) 화학식 Ⅳ의 화합물과 디(C1-C3알콕시)메탄을 루이스 산의 존재하에서 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 Ⅴ의 화합물의 제조 방법.
    상기 식에서, R1은 F, Cl, 또는 C1-C3플루오로알콕시이고, R2는 C1-C3알킬이고, R3은 보호기 CO2CH2(C6H5)이다.
  3. 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 수소화하는 것을 포함하는 하기 화학식 Ⅵ의 화합물의 제조 방법.
  4. 하기 화학식 Ⅳ의 화합물과 디(C1-C3알콕시)메탄을 루이스 산의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 제조하고 화학식 Ⅴ의 화합물을 수소화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 Ⅵ의 화합물의 제조 방법.
    상기 식에서, R1은 F, Cl 또는 C1-C3플루오로알콕시이고, R2는 C1-C3알킬이고, R3은 보호기 CO2CH2(C6H5)이다.
  5. 청구항 3 또는 청구항 4에 따라 수득된 화학식 Ⅵ의 화합물과 화학식 Ⅶ의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법.
  6. 하기 화학식 Ⅴ의 화합물을 수소화하여 하기 화학식 Ⅵ의 화합물을 제조하고 화학식 Ⅵ의 화합물과 하기 화학식 Ⅶ의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법.
    상기 식에서, R1은 F, Cl 또는 C1-C3플루오로알콕시이고, R2는 C1-C3알킬이고, R3은 보호기 CO2CH2(C6H5)이다.
  7. 하기 화합물들로부터 선택된, 라세미형이거나 한 에난티오머를 더 많이 함유하는 화합물.
    및
    상기 식에서, R1은 F, Cl 또는 C1-C3플루오로알콕시이고, R2는 C1-C3알킬이고, R3는 CO2CH2(C6H5)이며 R4는 H 및 CO2CH2(C6H5)로부터 선택된다.
  8. (ⅰ) 파라-치환된 페닐아세틸 할라이드와 에틸렌을 루이스 산의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 Ⅷ의 화합물을 제조하는 단계, (ⅱ) 화학식 Ⅷ의 화합물과 퍼옥시산을 반응시켜 하기 화학식 Ⅸ의 화합물을 제조하는 단계, (ⅲ) 화학식 Ⅸ의 화합물과 C1-C3알코올을 산 촉매의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 Ⅹ의 화합물을 제조하는 단계, (ⅳ) 화학식 Ⅹ의 화합물과 염기를 반응시켜 하기 화학식 XI의 화합물을 제조하는 단계 및 (ⅴ) 화학식 XI의 화합물과 히드로산화물을 키랄 염기의 존재하에서 반응시켜 한 에난티오머를 더 많이 함유하는 화학식 Ⅱ의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 한 에난티오머를 더 많이 함유하는 화학식 Ⅱ의 화합물의 (+) 또는 (-)에난티오머의 제조 방법.
    상기 식에서, R1은 F, Cl 및 C1-C3플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 C1-C3알킬이다.
  9. 하기 화학식 Ⅱ의 화합물의 (+)에난티오머.
    상기 식에서, R1은 F, Cl 및 C1-C3플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 C1-C3알킬이다.
  10. (+)메틸 5-클로로-2,3-디히드로-2-히드록시-1-옥소-1H-인덴-2-카르복실레이트.
  11. 화학식 Ⅸ 또는 Ⅹ의 화합물.
    상기 식에서, R1은 F, Cl 및 C1-C3플루오로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R2는 H 또는 C1-C3알킬이다.
  12. 제11항에 있어서, 2-카르복시-5-클로로벤젠프로판산인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, 메틸 5-클로로-2-(메톡시카르보닐)벤젠프로파노에이트인 화합물.
  14. 하기 화학식 Ⅶ의 화합물.
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