ES2297591T3 - Preparacion de oxadiazinas artropodicidales. - Google Patents
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Abstract
Un método para preparar un compuesto de Fórmula I que es racémico o enantioméricamente enriquecido en el centro quiral * (Ver fórmula) donde: R 1 es F, Cl, o un fluoroalcoxi C1-C3, y R 2 es un alquilo C1-C3, comprendiendo: (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula II, opcionalmente enriquecido enantioméricamente en * (Ver fórmula) con el compuesto de Fórmula III en la presencia de un catalizador ácido (Ver fórmula) para formar un compuesto de Fórmula IV (Ver fórmula) donde: R 1 y R 2 en las Fórmulas II y IV son como se definieron para la Fórmula I, y R 3 en las Fórmulas II y IV es el grupo protector CO2CH2(C6H5); (b) haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula IV con el di(alcoxi C1-C3)metano en la presencia de un ácido de Lewis para formar un compuesto de Fórmula V (Ver fórmula) donde R 1 , R 2 y R 3 son como se definieron previamente; y (c) hidrogenando el compuesto de Fórmula V en la presencia del compuesto de Fórmula VII (Ver fórmula) para formar un compuesto de Fórmula I teniendo sustancialmente la misma configuración absoluta del compuesto de Fórmula II.
Description
Preparación de oxadiazinas artropodicidales.
La presente invención está relacionada a la
preparación de oxadiazinas artropodicidales. Se describen las
oxadiazinas artropodicidales en las patentes WO 9211249 y WO
9319045. Sin embargo, por operaciones comerciales económicas se
deben mejorar los métodos de preparación para estos compuestos. Por
consiguiente, la presente invención proporciona una ruta
conveniente a las oxadiazinas artropodicidales que se
prefieren.
La presente invención está relacionada a un
proceso para preparar un compuesto de Fórmula I que es racémico o
enriquecido enantioméricamente en el centro quiral *
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donde R^{1} es F, Cl, o un
fluoroalcoxi C_{1}-C_{3}, y R^{2} es un
alquilo C_{1}-C_{3},
comprendiendo:
(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula
II, opcionalmente enriquecido enantioméricamente en *,
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con el compuesto de Fórmula III en
la presencia de un catalizador
ácido
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para formar un compuesto de Fórmula
IV
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donde R^{3} es el grupo protector
CO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5});
(b) haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula
IV con el di(alcoxi
C_{1}-C_{3})metano en la presencia de un
ácido de Lewis para formar un compuesto de Fórmula V
y
(c) hidrogenando el compuesto de Fórmula V en la
presencia del compuesto de Fórmula VII
para formar un compuesto de Fórmula
I teniendo sustancialmente la misma configuración absoluta del
compuesto de Fórmula
II.
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La presente invención está relacionada además a
un proceso para preparar un compuesto de Fórmula I enriquecido
enantioméricamente en el centro quiral * comprendiendo los Pasos
a-c donde el compuesto de Fórmula II en el Paso a
está enriquecido enantioméricamente en * con la misma configuración
que el compuesto deseado de Fórmula I.
Se puede preparar un compuesto de Fórmula II
enriquecido enantioméricamente en el centro quiral * por:
(i) hacer reaccionar el haluro de fenilacetilo
para-sustituido con etileno en la presencia de un
ácido de Lewis para producir los compuestos de Fórmula VIII
(ii) hacer reaccionar VIII con peroxiácido para
producir los compuestos de Fórmula IX
(iii) hacer reaccionar IX con un alcohol
C_{1}-C_{3} en la presencia de un catalizador
ácido para producir los compuestos de Fórmula X
(iv) hacer reaccionar X con una base para
producir los compuestos de Fórmula XI
y
(v) hacer reaccionar XI con un hidroperóxido en
la presencia de una base quiral para dar lugar a II enriquecido
enantioméricamente;
donde
R^{1} y R^{2} son como se definieron
previamente.
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La presente invención está relacionada además al
proceso individual del Paso c.
En las definiciones anteriores, el término
"alquilo C_{1}-C_{3}" indica un alquilo de
cadena lineal o ramificada con 1, 2 ó 3 átomos de carbono y
significa metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. El término
"alcoxi C_{1}-C_{3}" significa metoxi,
etoxi, n-propoxi o isopropoxi. El término "fluoroalcoxi
C_{1}-C_{3}" significa metoxi, etoxi,
n-proxoxi o isopropoxi parcial o completamente sustituido con
átomos de flúor e incluye, por ejemplo, CF_{3}O y
CF_{3}CH_{2}O. El término "alcohol
C_{1}-C_{3}" significa alcohol metílico,
etílico, de n-propilo o de isopropilo.
Los compuestos preferidos de las Fórmulas IV, V
y VI son aquellos donde R^{2} es un metilo y R^{1} es cloro,
CF_{3}O o CF_{3}CH_{2}O. Se prefieren más el
fenilmetil[5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-2-(metoxicarbonil)-1H-inden-1-ilideno]hidracincarboxilato
(nombrado IVa); el
4a-metil-2-(fenilmetil)-7-cloroindeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazin-2,4a(3H,
5H)-dicarboxilato (nombrado Va); y el
metil-7-cloro-2,5-dihidroindeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazin-4a(3H)carboxilato
(nombrado VIa).
Los compuestos que se prefieren de las Fórmulas
II, IX y X son aquellos donde R^{2} es metilo y R^{1} es cloro,
CF_{3}O o CF_{3}CH_{2}O. Se prefieren más el (+)metil
5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxilato
(nombrado (+) IIa); el ácido
2-carboxi-5-clorobencenpropanoico
(nombrado IXa); y el metil
5-cloro-2-(metoxicarbonil)bencenpropanoato
(nombrado Xa).
Un aspecto de esta invención está relacionado a
un proceso para preparar compuestos de Fórmula I comprendiendo tres
pasos, a-c, que operan típicamente como sigue.
Paso a) forma IV al hacer reaccionar II
(preparado por ejemplo a partir de la indanona sustituida, como es
la
5-cloro-1-indanona,
como se describió en detalle en WO 9211249) con cerca de un
equivalente molar de III en la presencia de un catalizador ácido
tal como el ácido p-toluensulfónico, el sulfúrico o
el acético, opcionalmente en un disolvente inerte como es el
metanol, el isopropanol, el tetrahidrofurano, el diclorometano, el
1,2-dicloroetano y similares. Las condiciones de
reacción típicas incluyen las temperaturas de cerca de 40º a 120ºC,
de preferencia de 65º a 85ºC, durante aproximadamente 0,5 a 25 h.
Se puede recuperar el Compuesto IV por métodos estándar tales como
la filtración, opcionalmente después de la dilución de la mezcla de
reacción con agua. Alternativamente, se puede extraer IV con un
disolvente y usarse directamente en el paso de reacción siguiente
sin aislarse.
Paso b) forma V al hacer reaccionar IV con
di(alcoxi C_{1}-C_{3})metano tal
como el dimetoximetano o el dietoximetano en la presencia de un
ácido de Lewis, opcionalmente en un disolvente inerte tal como el
diclorometano, el 1,2-dicloroetano, el
clorobenceno, el
\alpha,\alpha,\alpha-trifluorotolueno y
similares. El di(alcoxi
C_{1}-C_{3})metano puede estar en exceso
molar. Los ácidos de Lewis incluyen el P_{2}O_{5}, el BF_{3}
y el SO_{3}, los cuales requieren generalmente de 0,9 a 4,0
equivalentes molares (relativos a V) para mejores resultados; se
incluyen además los trifluorometanosulfonatos metálicos
(especialmente el escandio, el yterbio, el ytrio y el zinc), que se
pueden usar en aproximadamente 0,1 a 0,5 equivalentes molares
relativos a V. Los ácidos de Lewis que más se prefieren para este
paso son el P_{2}O_{5} y el SO_{3}; el SO_{3} puede estar
en la forma de un complejo tal como DMF.SO_{3} (DMF es
dimetilformamida). Las condiciones de reacción típicas incluyen
temperaturas de cerca de 20º a 150ºC, de preferencia de 50º a 60ºC,
y presiones de aproximadamente 100 a 700 kPa, de preferencia de 100
a 300 kPa, durante aproximadamente 0,5 a 48 h. Se prefiere eliminar
continuamente el subproducto el alcohol
C_{1}-C_{3} por destilación durante la reacción
cuando se emplean ácidos de Lewis que no se sacrifican como son los
trifluorometanosulfonatos de tierras raras. Se puede recuperar el
compuesto V por métodos estándar como es la filtración y usarse sin
purificación adicional en el paso siguiente de reacción.
Alternativamente, cuando se emplean trifluorometanosulfonatos
metálicos como los ácidos de Lewis, se puede recuperar V, al
concentrar la masa de la reacción, diluir opcionalmente con un
disolvente inerte, inmiscible en agua tal como el acetato de etilo,
lavando con agua para eliminar los trifluorometanosulfonatos
metálicos, concentrando la fase orgánica e induciendo V a
cristalizar a partir de la misma, opcionalmente al agregar un
disolvente apropiado como es el metanol acuoso, el hexano y
similares.
Paso c) forma I al hacer reaccionar V con el
hidrógeno, a partir de una fuente de hidrógeno o de preferencia del
mismo hidrógeno molecular, en la presencia del compuesto de fórmula
VII y un catalizador metálico de hidrogenólisis como es el paladio,
de preferencia soportado sobre una sustancia como es el carbón. Las
condiciones de reacción típicas incluyen temperaturas de 0º a 30ºC,
de preferencia cerca de 20ºC y las presiones de aproximadamente 105
a 140 kPa, de preferencia cerca de 35 kPa, por cerca de 3 h.
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La reacción procede vía la formación de un
compuesto de fórmula VI:
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El compuesto I se forma al reaccionar VI con
aproximadamente un equivalente molar de VII opcionalmente en la
presencia de cerca de 1,0 a 1,5 equivalentes molares (relativo a
VII) de un barredor de ácido tal como la trialquilamina, la
piridina o, de preferencia, el carbonato de sodio o el bicarbonato
acuoso. Se puede recuperar el Compuesto I por métodos estándar como
es lavar la mezcla de reacción con un ácido acuoso o un cloruro de
sodio acuoso, concentrando la fase orgánica e induciendo la
cristalización de I a partir de la misma, opcionalmente al agregar
un alcohol C1-C3, agua, mezclas de
alcohol-agua o un hidrocarbono alifático tal como
el hexano. El compuesto Vi se acila tan rápido como se forma para
dar I. Los disolventes típicos son el acetato de etilo, el tolueno,
el xileno, el diclorometano, el 1,2-dicloroetano y
similares. Los barredores de ácido puede ser una trialquilamina
como es la tripopilamina, la tributilamina, la diisopropiletilamina,
y las semejantes, o un compuesto inorgánico sólido tal como el
bicarbonato de sodio, el óxido de calcio, el pirofosfato de sodio,
la sal trisodio del ácido cítrico y similares.
Los pasos de reacción a-c
procedieron sustancialmente con retención de la configuración en el
centro quiral *. En una realización preferida, el compuesto de
Fórmula II empleado en el paso a está enriquecido
enantioméricamente, de ese modo proporcionando un compuesto de
Fórmula I que está enriquecido enantioméricamente con la misma
configuración absoluta. Se entiende por enriquecido
enantioméricamente que una muestra voluminosa del compuesto
contiene un exceso de ya sea el enantiómero (+) o (-) e incluye a
cualquiera mayor de una mezcla 1 a -1 (racémica) de enantiómeros
hasta e incluyendo el 100% del enantiómero puro. Así, por ejemplo,
un compuesto enriquecido teniendo el 25% del enantiómero (-) y el
75% del enantiómero (+) es vista como una mezcla del 50% de racemato
y el 50% del enantiómero (+) puro y se refiere como tener el 50% de
exceso enantiomérico del enantiómero (+). En una realización
especialmente preferida de la presente invención, se enriquece el
compuesto de Fórmula II con el enantiómero (+) que conduce a un
compuesto de Fórmula I enriquecido con el enantiómero (+), se ha
encontrado que el enantiómero (+) es el enantiómero más activo
artropodicidalmente. El enriquecimiento del compuesto de Fórmula II
es de preferencia al menos 10% y se prefiere más al menos 20% del
enantiómero (+).
Se pueden producir los compuestos enriquecidos
enantioméricamente de Fórmula II, por ejemplo, al separar
físicamente los enantiómeros de una mezcla racémica de acuerdo a los
métodos estándares. Sin embargo, tales métodos son difíciles de
operar a gran escala y a menudo son antieconómicos debido que el
enantiómero no deseado se debe descartar. En una realización
preferida de la presente invención, se prepara un compuesto
enriquecido enantioméricamente de Fórmula II por un proceso
enantioselectivo comprendiendo cinco pasos, i-v. Se
entiende por "enantioselectivo" que el enantiómero deseado del
producto quiral se forme preferentemente, aunque no es necesario en
exclusividad. Los pasos i-v se operan típicamente
como sigue.
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Paso i) forma VIII al hacer reaccionar un haluro
de fenilacetilo sustituido apropiadamente que se puede comprar (por
ejemplo a partir de Spectrum Chemical Manufacturing Co.) o se
prepara a partir de los ácidos a partir de procedimientos conocidos
y generado opcionalmente in situ, con aproximadamente de 1 a
4 equivalentes molares, de preferencia 2 equivalentes molares de
gas etileno y aproximadamente de 0,9 a 1,5 equivalentes molares de
un ácido de Lewis como es el cloruro de aluminio en cerca de 3 a 10
partes por peso de un disolvente inerte como es el diclorometano,
el dicloroetano, el disulfuro de carbono, o el
o-diclorobenceno. Las condiciones de reacción
típicas incluyen temperaturas en el rango de aproximadamente -20ºC
a +30ºC, de preferencia de -5ºC a 0ºC, las presiones en el rango
de aproximadamente 60 a 400 KPa y tiempos de reacción de
aproximadamente 0,5 a 8 h. Se puede aislar el compuesto VIII por
los métodos estándar o cuando el disolvente es apropiado, por
ejemplo el diclorometano o el dicloroetano, se puede emplear la
mezcla de reacción en el siguiente paso sin aislar el compuesto
VIII. En una realización preferida, se emplea la mezcla de reacción
proveniente del Paso i en el Paso ii sin el aislamiento del
compuesto VIII.
El Paso ii) forma IX al hacer reaccionar VIII
con aproximadamente 2,5 a 3,5 equivalentes de un ácido
peroxicarboxílico, de preferencia el ácido peroxiacético, en un
disolvente inerte como es el ácido acético, el diclorometano, el
o-diclorobenceno, o el
1,2-dicloroetano. Las condiciones de reacción
típicas incluyen las temperaturas en el rango desde 15º a 55ºC, de
preferencia 25ºC a 45ºC, y los tiempos de reacción de cerca de 5 a
35 h. La temperatura se mantiene baja por razones de seguridad. De
preferencia, pero no necesariamente, se conduce la reacción en la
presencia de 0,5 a 2,5 equivalentes molares de un agente
amortiguador como es el acetato de sodio. La velocidad de adición
del ácido peroxicarboxílico a la solución de VIII se controla para
evitar la acumulación del exceso del ácido peroxicarboxílico. Se
puede aislar el producto, por ejemplo, al parar la reacción con
agua, opcionalmente agregando un agente reductor como es el dióxido
de azufre para eliminar el exceso de oxidante, y filtrando. Si es
necesario, se puede ajustar el pH por debajo de 3 antes de filtrar
el producto.
El Paso iii) forma X por esterificación de IX de
acuerdo a los métodos estándar. En una realización preferida, IX
reacciona con un disolvente alcohol (cerca de 2 a 20 partes en peso)
en la presencia de aproximadamente de 1 a 20 equivalentes molares
del derivado carbonato del alcohol correspondiente como un agente
deshidratante y aproximadamente 0,001 a 0,2 equivalentes molares de
un catalizador ácido, como es el ácido sulfúrico o el ácido
p-toluensulfónico; donde las condiciones de reacción
típicas incluyen temperaturas en el rango de aproximadamente 75º a
105ºC, presiones en el rango de cerca de 100 a 500 KPa y los tiempos
de reacción de aproximadamente 10 a 30 horas. Se puede aislar el
compuesto X por los métodos estándar. De manera alternativa, se
puede emplear la mezcla de reacción en el paso siguiente sin el
aislamiento de X. De preferencia, no se aísla X antes del Paso
iv.
El Paso iv) forma XI al hacer reaccionar X con
una base fuerte como es un alcóxido o un hidruro de metal alcalino
en un disolvente apropiado como es el alcohol correspondiente, el
benceno, el tolueno o los xilenos. Las condiciones de reacción
típicas incluyen las temperaturas de aproximadamente 60 a 90ºC, las
presiones de aproximadamente 100 a 500 KPa y los tiempos de
reacción de cerca de 0,5 a 10 horas. Se puede recuperar el producto
como la sal del metal alcalino y aislarse, por ejemplo, por
filtración. De manera alternativa, primero se puede neutralizar el
producto con un ácido como es el ácido acético glacial o con un
ácido mineral acuoso diluido; entonces aislarse, por ejemplo, por
filtración o por extracción.
El Paso v) forma II enriquecido
enantioméricamente al hacer reaccionar XI con aproximadamente 0,9 a
1,5 equivalentes de un hidroperóxido como es el peróxido de
hidrógeno y los monoéteres del peróxido de hidrógeno en presencia
de aproximadamete 0,001 a 1,5 equivalentes de una base amina
opticamente activa y opcionalmente un disolvente inerte. Los
monoéteres que se prefieren de peróxido de hidrógeno incluyen el
t-butilhidroperóxido, el hidroperóxido de cumeno y
las combinaciones de los mismos. Los disolventes apropiados incluyen
los hidrocarbonos alifáticos como es el ciclohexano, los
hidrocarbonos aromáticos como es el tolueno, los xilenos, el
etilbenceno, el mesitileno y el cumeno, los hidrocarbonos
halogenados como es el diclorometano, el dicloroetano y el
orto-diclorobenceno, las cetonas como es la
metiletilcetona, la metilisobutilcetona y la metilisopropilcetona,
los ésteres como es el acetato de metilo, el acetato de etilo, el
acetato de isopropilo, y los éteres como es el éter dietílico y el
tetrahidrofurano. Se prefieren los disolventes de hidrocarbonos
aromáticos. Las condiciones de reacción típicas incluyen las
temperaturas de aproximadamente -5 a 50ºC y los tiempos de reacción
de cerca de 2 horas a 8 días. La base amina es de preferencia un
alcaloide chincona o un derivado de ella. De preferencia, para
producir II enriquecido con el enantiómero (+) (designado (+) II),
el alcaloide chincona es la chinconina, la quinidina, los dehidro
derivados correspondientes de la chinconina o la quinidina y
cualquier combinación de los anteriores; donde el alcaloide quiral
tiene la configuración [8-(R), 9(S)]. Se obtienen los
compuestos de Fórmula II enriquecidos con el enantiómero (-) al
emplear bases, como es la chinconidina, la quinina y los derivados
de ellos, teniendo la configuración [8-(S), 9(R)]. Se puede
recuperar el producto por los métodos estándar incluyendo la
filtración, siguiendo opcionalmente la dilución con ya sea una
cantidad suficiente del ácido acuoso para eliminar el catalizador o
un disolvente no polar como son los hexanos. Por otro lado, se
puede diluir la mezcla de producto con un disolvente polar,
inmiscible en agua como es el acetato de etilo, lavar con ácido
acuoso para eliminar el catalizador, concentrar y cristalizar.
Opcionalmente, se puede triturar II o recristalizar con un
disolvente apropiado, como es el acetato de isopropilo, para separar
el enantiómero puro de la mezcla del enantiómero enriquecido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización preferida, el disolvente en
el paso v es uno en el que el compuesto de Fórmula XI tiene una
solubilidad sustancialmente mayor que el correspondiente compuesto
de Fórmula II. Con tales disolventes, II precipitará y se puede
recuperar por filtración y el filtrado, conteniendo cualquiera del
compuesto II disuelto, XI sin reaccionar y el catalizador, se puede
reciclar convenientemente a un lote posterior. De preferencia, el
disolvente es también inmiscible en agua así que se puede lavar el
filtrado, antes de usarse en un lote posterior, con una base acuosa
y/o el agua para reducir la cantidad de impurezas acídicas y
subproductos solubles en agua. El reciclaje del filtrado minimiza
la pérdida del producto y proporciona un uso más eficiente del
catalizador. Se prefieren particularmente los hidrocarbonos
aromáticos como son los xilenos para usarse en esta forma,
especialmente para la preparación de un compuesto tal como IIa.
\newpage
(Ejemplo de
Referencia)
Observar que el paso c en los ejemplos es
diferente del paso (c) como se describió arriba o como se
reivindicó.
Paso
a
Se cargó en un matraz de tres bocas de 1L
equipado con un agitador elevado, un termómetro, un condensador de
reflujo, y una entrada de nitrógeno 87 g (0,363 mol) del
metil-5-cloro-2,3-dihidro-2-hidroxi-1-oxo-1H-inden-2-carboxilato,
63,5 g (0,380 mol) de fenilmetil hidracincarboxilato (de Lancaster
Síntesis), 1,8 g (0,01 mol) del monohidrato del ácido
p-toluensulfónico, 300 ml de metanol. Se calentó la
mezcla a reflujo (67ºC), resultando en una solución naranja a
partir de la cual precipitó gradualmente el producto. Después de
14-16 h, se enfrió la mezcla a 5ºC y se filtró. Se
lavó el filtrado con 100 ml de metanol frío y se secó a 60ºC bajo
vacío con una purga de nitrógeno por 2 h para producir 135 g (96%
basado en el inden carboxilato) de IV como un sólido cristalino
blanco. Se preparó una muestra analítica por recristalización a
partir de acetonitrilo, mp= 187-188ºC; RMN ^{1}H
(CDCl_{3}) \delta 3,23 (d, 1H, J= 18 Hz), 3,48 (d, 1H, J= 18
Hz), 3,7 (s, 3H), 4,58 (br s, 1H), 5,19 (br AB q, 2H), 7,18 (d,
1H), 7,25 (dd, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,75 (br d, 1H), 9,55 (br s, 1H).
El producto parece ser casi exclusivamente el isómero Z-(syn-).
Paso
b
Se cargó en un matraz de tres bocas de 1L
anhidro equipado con un agitador elevado, un termómetro, un
condensador de reflujo, y una entrada de nitrógeno 42 g de tierra
de diatomeas, 500 ml de1,2-dicloroetano, y 100 ml de
dimetoximetano. Se agregó el pentóxido de fósforo (42 g, 0,31 mol)
bajo nitrógeno con enfriamiento externo (baño de 20ºC) y se dejó la
mezcla agitar por 15 minutos a 20º-25ºC antes de agregar 97 g (0,25
mol) de IVa en porciones. Se calentó la mezcla a 55º-60ºC por 2 h y
entonces se filtró. Se lavó el filtrado con dos porciones de 100 ml
de 1,2-dicloroetano y se redujo en volumen el
combinado del filtrado por destilación a cerca de 150 ml. Se elevó
el pH de cerca de 1,5 a aproximadamente 4 al agregar cerca de 5 g de
NaOAc en 300 ml de metanol, y se eliminó el dicloroetano residual
por destilación a cerca de 150 ml de disolvente. Se agregaron
entonces cerca de 30 ml de agua, y se enfrió la mezcla a 5ºC y se
filtró. Se lavó el producto filtrado con 100 ml de metanol frío y
se secó por succión el filtrado toda la noche para producir 89 g
(89% basado en IVa) de Va. Se preparó una muestra analítica por
recristalización a partir de isopropanol, mp=
122-124ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,16
(d, 1H, J= 16 Hz), 3,42 (d, 1H, J= 16 Hz), 3,64 (s, 3H), 5,12 (d,
1H, J= 10 Hz), 5,26 (AB q, 2H, J= 12 Hz), 5,53 (br, d, 1H, J=10
Hz), 7,2-7,45 (m, 7H), 7,65 (d, 1H, J= 9 Hz).
Paso c
Se llenó con nitrógeno un matraz de tres bocas
de 1L equipado con un agitador magnético, un termómetro, una sonda
de pH, una válvula de entrada de gas con una llave de paso de tres
conductos y se cargó con 27,3 g (0,13 mol) del monohidrato del
ácido cítrico, 100 ml de agua, 10,4 g (0,13 mol) de NaOH acuoso al
50%, 0,6 g de paladio sobre carbono al 5%, 500 ml de acetato de
metilo, y 52,0 g (0,13 mol) de Va. Se purgó el recipiente de
reacción con nitrógeno y se agitó la mezcla vigorosamente por cerca
de 3h a 5º-10ºC mientras se pasaba una corriente de hidrógeno. Se
monitoreó la reacción por HPLC por la desaparición de Va; cuando
terminó la reacción (cerca de 4 h), el recipiente de reacción se
purgó con nitrógeno y se filtró el paladio sobre carbono sobre una
capa de tierra de diatomeas y se aclaró con 50 ml de acetato de
metilo y 20 ml de agua. Se separó el filtrado, y se usó la fase
orgánica contendiendo VI directamente en el paso siguiente. En un
lote por separado, se repitió el procedimiento anterior para el
Paso c y se aisló VIa al eliminar cerca de 400 ml de disolvente por
destilación, agregando cerca de 100 ml de hexanos y filtrando y
secando por succión el producto cristalizado, mp=
124-127ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,18
(d, 1H, J= 17 Hz), 3,40 (d, 1H, J= 17 Hz), 3,65 (d, 3H), 4,43 (d,
1H, J= 7 Hz), 4,79 (d, 1H, J= 7 Hz), 6,10 (br s, 1H), 7,25 (m, 2H),
7,54 (d, 1H, J= 8 Hz).
Paso d
Se agregó a la fase orgánica del Paso C
conteniendo VIa una solución saturada de NaHCO_{3} (140 g, cerca
de 0,15 mol), seguido por 41 g (0,14 mol) del
metil(clorocarbonil)[4-(trifluorometoxi)fenil]carbamato
(Compuesto VII) y se agitó la mezcla por cerca de 1 h de
10-15ºC. Se separó la fase orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se concentró a vacío para eliminar cerca de 400 ml de
acetato de metilo, y se intercambió el disolvente residual por
destilación con 300 ml de metanol hasta que la temperatura de
calentamiento alcanzó 64ºC. Se enfrió la mezcla a 5ºC y se filtró
el producto, se lavó con 70 ml de metanol frío y se secó por succión
para dar 58 g de Ia (85% en total, basándose en Va a partir del
Paso c), mp 139-141ºC; RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 3,25 (d, 1H, J= 16 Hz), 3,48 (d, 1H, J= 16 Hz), 3,70 (s,
3H), 3,71 (s, 3H), 5,20 (d, 1H, J= 10 Hz), 5,69 (d, 1H, J= 10 Hz),
7,2-7,4 (m, 6H), 7,50 (d, 1H, J= 8 Hz).
Paso i
Se cargó en un matraz 34 g (0,20 mol) del ácido
4-clorofenilacético (PCPA) y 150 ml de
1,2-dicloroetano. Se agitó la suspensión, se
agregaron 25 g (0,21 mol) de cloruro de tionilo y se calentó la
solución resultante a 80º-90ºC por 2-3 h. Se unió
una cabeza de destilación, y se destilaron 25 ml del disolvente para
eliminar el SO_{2} y HCl residual. Se enfrió la solución naranja
claro del cloruro de ácido a 5ºC, y se cargó con cloruro de
aluminio (30 g, 0,22 mol) a -5º a 0ºC, y se remplazó el aparato de
destilación con un globo. Se cargó gas etileno (12 g, 0,43 mol) al
globo en porciones, mientras se mantenía la temperatura a -5º a 0ºC.
Se transfirió la solución roja gradualmente por cánula en 200 ml en
agua de neutralización a 5ºC a una velocidad para mantener la
temperatura de neutralización a 20º-30ºC. Después de que se agitó la
mezcla por 1 h a 25ºC, se separó y lavó la fase orgánica inferior
conteniendo VIIIa con 100 ml de HCl acuoso al 5%.
Paso ii
Se cargó la solución de VIIIa del paso anterior
en un matraz equipado con un agitador elevado. Se cargó acetato de
sodio (16 g, 0,20 mol) al recipiente y se agitó la mezcla a 25º-30ºC
con enfriamiento mientras se agregó continuamente 114 g (0,60 mol)
del ácido peracético al 32% a partir de un embudo de adición
constante en 3-4 h. Se dejó la mezcla agitar por 20
h adicionales a 25ºC y entonces se agregaron 300 ml del HCl 0,8 N y
se enfrió la mezcla resultante a 5ºC. Se filtró la mezcla, se lavó
con NaHSO_{3} acuoso al 5% frío, agua, se secó por succión, y se
secó toda la noche en una estufa de vacío a 50ºC y a presión
reducida para producir 35-36 g
(76-78% de rendimiento basado en el PCPA) de IXa del
99% de pureza como un sólido cristalino blanco, m.p.
156-158ºC.
Paso iii
Se cargaron en un matraz equipado con un
termowatch y un agitador elevado 45,7 g (0,200 mol) de IXa, 5 ml de
metanol, y 100 ml de carbonato de dimetilo. Se agregó ácido
sulfúrico (1 g), y se agitó la mezcla bajo nitrógeno a 85ºC por 20
h. Se neutralizó el ácido con 3 g de una solución de metóxido de
sodio al 25% y se destiló el volumen del carbonato de dimetilo
(CDM) a partir del matraz de reacción. Se agregó metanol
(100-200 ml) durante la destilación para formar el
azeótropo metanol/CDM (62ºC) para facilitar la eliminación del CDM
el cual de otra forma destilaría a 90ºC. El producto de este paso
se llevó acabo en el paso siguiente sin aislarse.
Paso iv
Después de que la mayoría del CDM se eliminó, se
agregaron 150 ml de metanol adicional a la solución de metanol de
Xa a partir del paso previo, seguido por 47,5 g (0,22 mol) de NaOMe
al 25% en metanol. Se mantuvo la solución a 70ºC, y se destiló el
metanol al nivel mínimo requerido para una agitación eficiente.
Cuando la reacción fue completa, se enfrió la mezcla a temperatura
ambiente. Se agregó ácido acético (3 g, 0,05 mol), seguido por
suficiente HCl 1N para llevar el pH a 5-6. Se enfrió
la mezcla a 5ºC, se filtró, y se lavó el sólido crudo con agua,
después con hexano en frío, produciendo 40-42 g
(89-93% de rendimiento) de XIa como un sólido color
beige, m.p.80-82ºC.
Paso v
Se agitaron a temperatura ambiente por 6 días
una mezcla de 10,0 g de XIa, 17 ml (51 mmol) de
t-butilhidroperóxido 3,0 M en iso-octano, 70
ml de acetato de isopropilo y 0,2 g de cinconina (Aldrich® Chemical
Co.). Se agregaron a la mezcla cerca de 100 ml de acetato de etilo,
30 ml de bisulfito de sodio acuoso diluido y 20 ml de HCl 2N. Se
agitó y separó la mezcla, y se lavó el extracto orgánico
secuencialmente con agua y una solución salina. Se eliminó el
disolvente bajo vacío y se lavó el producto sólido crudo para
producir 7,31 g de IIa (68% de rendimiento) teniendo un porcentaje
enantiomérico de 72% (+) al 28% (-) como se determinó por análisis
de HPLC usando una columna quiral. Se recristalizó el producto IIa
(+) enriquecido de acetato de isopropilo para producir de 4 a 5 g
de IIa (+) puro, m.p.163-165ºC;
[\alpha]_{D}^{25} +115,1º (CHCl_{3}), c = 1,0); RMN
^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,21 (d, 1H, J= 18 Hz), 3,67 (d, 1H,
J= 18 Hz), 3,72 (s, 3H), 4,07 (s, 1H), 7,38 (d de d, 1H, J= 8 y 1
Hz), 7,47 (d, 1H, J= 1 Hz), y 7,70 (d, 1H, J= 8 Hz).
(Ejemplo de
Referencia)
Ilustración de una operación alternativa de los
pasos a-d iniciando del compuesto IIa
enantioméricamente enriquecido y formando el compuesto Ia
enantioméricamente enriquecido.
Paso a
Se agregó en un matraz de 1 L de boca sencilla
equipado con un aparato de Dean-Stark y una entrada
de nitrógeno 75 g (0,312 mol) de (+)IIa (50% de exceso
enantiomérico), 54,6 g (0,358 mol) de hidracincarboxilato de
fenilmetilo, 1,78 g (0,0094 mol) del monohidrato del ácido
p-toluensulfónico (Aldrich® Chemical Company), y 275
ml de 1,2-dicloroetano. Se calentó a reflujo la
suspensión, resultando una solución naranja de la cual precipitó el
producto gradualmente. Se eliminó el agua colectada en la trampa de
Dean-Stark. Después de 2 h, se enfrió la mezcla a
temperatura ambiente. Se usó la mezcla de reacción directamente en
el Paso b.
Paso b
Se agregó en un matraz de tres bocas de 2 L
equipado con un agitador elevado, un termómetro, un condensador de
reflujo, y una entrada de nitrógeno 88,5 g de tierra de diatomeas
(Celite®) y 300 ml de1,2-dicloroetano. Se agregó el
pentóxido de fósforo (88,5 g, 0,623 mol) seguido por 120 ml de
dimetoximetano. Se agregó entonces la mezcla de (+)IVa proveniente
del paso a en 1,2-dicloroetano. Se calentó la mezcla
a 35º-40ºC por 5 h, y entonces se enfrió a 30ºC y se filtró. Se
lavó el filtrado con 135 ml de 1,2-dicloroetano y se
destiló el combinado del filtrado al mínimo volumen. Se agregó el
metanol y continuó la destilación. Cuando se eliminó todo el
1,2-dicloroetano y aproximadamente 500 ml de metanol
permaneció en el recipiente, se detuvo la destilación y se enfrió
el recipiente a 45ºC. El producto empezó a precipitar, y se
agregaron 120 ml de agua. El enfriamiento continuó a 20ºC. Se
filtró la mezcla, y se lavó el filtrado con 370 ml de metanol/agua
3:1. Se secó el sólido toda la noche a vacío a 80ºC para producir
100,5 g (80,5% para los dos pasos) de (+)Va. El espectro de RMN
^{1}H fue igual al obtenido para Va en el Ejemplo 1. La pureza por
HPLC fue del 99,3%. El análisis por HPLC quiral indicó el 43% de
exceso enantiomérico del enantiómero (+).
Paso c
Se llenó con nitrógeno un matraz de tres bocas
de 500 ml equipado con un agitador magnético, un termómetro, una
válvula de entrada de gas con una llave de paso de tres conductos y
se cargó con 50 ml de acetato de metilo, 50 ml de una solución
amortiguadora (pH 3,5) de fosfato de di-hidrógeno de
sodio al 0,5 M y 0,2 g de paladio sobre carbono al 5% humedecido al
50% de agua. Se agitó la suspensión de dos fases a temperatura
ambiente por 0,5. En un matraz por separado, se agregaron bajo
nitrógeno 10 g (0,025 mol) de (+)Va a 50 ml de acetato de metilo,
se calentó a 35º y se agitó hasta disolverse. Se agregó la solución
de (+)Va a la suspensión del catalizador de Pd y se enfrió la
mezcla a 10ºC. Se desocupó el recipiente de reacción y se agitó
vigorosamente la mezcla a 10ºC mientras se pasa una corriente de
hidrógeno. Se monitoreó la reacción por CCF y CF por la
desaparición de (+)Va. Cuando terminó la reacción (cerca de 1,5 h),
se desocupó el recipiente de reacción y se purgó con nitrógeno; se
filtró la mezcla de reacción sobre una capa de tierra de diatomeas y
se lavó la capa del filtrado con 20 ml adicionales de acetato de
metilo. Se separaron las fases líquidas y la fase del acetato de
metilo conteniendo (+)VIa se usó directamente en el paso d.
Paso d
Se agregó la solución de acetato de metilo del
paso c conteniendo (+)VIa a una solución de 3 g de NaHCO_{3} en
38 ml de agua. Se enfrió la mezcla bajo nitrógeno a 10ºC y se
agregaron en una porción 7,43 g (0,025 mol) de VII. Se agitó la
mezcla a 10ºC por 1 h. Se separó la fase del acetato de metilo y se
concentró a vacío para eliminar cerca de 100 ml del disolvente. Se
agregó metanol, 50 ml, y se reevaporó la mezcla para eliminar el
metanol restante como el azeótropo acetato de metilo/metanol. Se
agregaron unos últimos 50 ml de metanol y se calentó la suspensión
a reflujo. Se agregaron tierra de diatomeas (0,4 g) al continuar con
el calentamiento y entonces se agregaron gota a gota 17 ml de agua.
Se enfrió la mezcla resultante, se filtró, se lavó con 33 ml de
metanol/agua 2:1, y se secó a vacío para producir 11,16 g de (+)Ia
enriquecido (78% de rendimiento global para los pasos c y d
basándose en Va). El análisis por HPLC quiral indicó el 42% de
exceso del enantiómero (+).
\global\parskip0.900000\baselineskip
(Ejemplo de
Referencia)
Paso c
Se llenó con nitrógeno un matraz de tres bocas
de 1 L equipado con un agitador magnético, un termómetro, y una
válvula de entrada de gas con una llave de paso de tres conductos y
se cargó con 580 ml de acetato de metilo, 0,164 g de acetato de
sodio (2% molar), y 0,8 g de paladio sobre carbono al 5%
catalizador. Se eliminaron por destilación aproximadamente 200 ml
del disolvente y se dejó enfriar a 50ºC la suspensión del
catalizador/seca sin disolvente resultante y se agregaron 40,0 g
(0,1 mol) de Va en una porción. Se agitó la mezcla para disolver Va
y se enfrió entonces a temperatura ambiente. Se purgó el recipiente
de reacción con nitrógeno y entonces se agitó vigorosamente a
temperatura ambiente dejando pasar una corriente de hidrógeno. Se
monitoreó la reacción por la desaparición de Va. Cuando terminó la
reacción (cerca de 3 h), se desocupó el recipiente de reacción y se
purgó con nitrógeno; se filtró el Pd sobre carbono sobre una capa de
tierra de diatomeas y se lavó con 50 ml de acetato de metilo
anhidro. Se usó el filtrado directamente en el paso d.
Paso d
Se combinó la solución de acetato de metilo del
paso c conteniendo VIa con una solución de 12 g de NaHCO_{3} en
150 ml de agua. Se enfrió la mezcla bajo nitrógeno a 10ºC y se
agregaron en porciones 29,7 g (0,1 mol) de VII en 0,5 h; se agitó
la mezcla a por una hora adicional a 10º-15ºC. Se separó entonces la
fase del acetato de metilo y se concentró a vacío para eliminar
cerca de 400 ml del disolvente. Se agregó metanol (50 ml) y se
eliminó nuevamente el disolvente a vacío. Se agregó entonces metanol
acuoso al 70% (100 g) y se agitó la mezcla por 45 minutos enfriando
con un baño de hielo. Se filtró el producto, se lavó con 25 ml de
metanol acuoso al 70% frío, y se secó a vacío para producir 51 g
(86% de rendimiento global de Va basándose en un ensayo de HPLC de
88,9%), mp 135-138ºC.
Paso v
Se agitó bajo nitrógeno una suspensión de 11,25
g (50 mmol) de Va, 70 ml de xilenos mezclados, y 1,4 g (4,8 mmol)
de cinconina (Aldrich® Chemical Co.) y se agregaron 7,0 g (70 mmol)
de t-butilhidroperóxido acuoso al 90% (Aldrich® Chemical
Co.). Se dejó a la solución resultante agitar a temperatura ambiente
por 24 horas durante este tiempo el producto empezó a cristalizar.
Se diluyó entonces la mezcla de reacción con 100 ml de acetato de
etilo y se lavó sucesivamente con dos porciones de 50 ml de
bicarbonato de sodio acuoso saturado, 50 ml de ácido clorhídrico
acuoso 1N, y 50 ml de bisulfito de sodio acuoso saturado. Se secó
la fase orgánica sobre sulfato de magnesio y se eliminó el
disolvente bajo presión reducida para dar 10,6 g de (+)IIa
enriquecido (86% de pureza, 76% de rendimiento basándose en Va). El
análisis por HPLC quiral indicó el 45% de exceso enantiomérico del
enantiómero (+).
Paso b
Se cargó en un matraz de cuatro bocas de 500 ml
anhidro equipado con un agitador magnético, un termómetro, y dos
entradas de gas 49,9 g (0,128 mol) de IVa y 250 ml de dietoximetano.
Se enfrió la mezcla a -10ºC y se vació el recipiente de reacción
(\sim 24 cm Hg de presión). Se dejó pasar trióxido de azufre
gaseoso al recipiente de reacción frío a una velocidad tal que la
temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo entre -10ºC a 0ºC.
Cuando terminó la adición, se dejó pasar nitrógeno para liberar el
vacío. Se dejó calentar a temperatura ambiente la mezcla, se agitó
por 4,75 h, se agregó a 50 ml de agua a temperatura ambiente con
buena agitación y se agitó por 2 h adicionales. Se filtró la mezcla
y se separó la fase orgánica proveniente del filtrado y se evaporó.
Se disolvió el residuo en 125 ml de metanol y se combinó con el
sólido proveniente de la filtración. Se agregaron gota a gota a
esta mezcla 125 ml de agua después de lo cual se agitó la mezcla por
1,5 h, entonces se filtró. Se secó el filtrado a vacío a
temperatura ambiente para dar 46,3 g (90% basado en IVa) de Va. Se
recristalizó una pequeña porción del producto con metanol para
producir una muestra cuyo espectro de RMN ^{1}H fue igual al
obtenido para Va en el Ejemplo 1, paso b.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En un primer matraz de reacción, se disuelven
70,5 g (0,30 mol) del metil 4-(trifluorometoxi)fenilcarbamato
en 700 ml de diclorometano. Entonces se agregó 14,0 g de hidruro de
sodio al 60% (0,35 mol) en aceite mineral seguido por 60 ml de
glima (etilen glicol dimetil éter) dentro de 15 minutos. Hay
reacción exotérmica y la temperatura de la mezcla de reacción se
incrementa ligeramente por encima de la temperatura ambiente. Se
agita la mezcla de reacción toda la noche (ca. 16 h) sin
calentamiento externo. En un segundo matraz de reacción equipado
con una columna de destilación, se disolvieron 120 g (1,2 mol) de
fosgeno en 300 ml de diclorometano que se enfrió a
5-10ºC. La mezcla de reacción proveniente del primer
matraz, una mezcla espesa, se agrega lentamente al segundo matraz
conteniendo la solución de fosgeno a 5-10ºC. Después
de que termina la adición, se elimina el exceso de fosgeno por
destilación hasta que la temperatura de la cabeza indica que
únicamente diclorometano viene por arriba. Se detiene la
destilación, y se enfría la mezcla de reacción a cerca de 0ºC. Se
agrega agua helada, 200 ml, para disolver el subproducto cloruro de
sodio. Se separó la fase de diclorometano de la fase acuosa, se
filtró y se secó con MgSO_{4}. La solución de diclorometano seca,
c que contiene el compuesto VII, se destila entonces para quitar el
diclorometano y en intercambio se agregan, 400 ml en total, de
hexano (procedimiento de intercambio de disolventes). Cuando el
diclorometano es eliminado y el hexano empieza a destilar, se
detiene la destilación. Se enfría entonces la solución de hexano a
5ºC con lo cual VII precipita (se puede requerir sembrado),
recuperado por filtración, lavado con hexano frío adicional y
secado. El rendimiento está típicamente cerca del 94% para el
97-98% de pureza de VII, m.p.
97-99ºC. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 3,80 (s,
3), 7,29 (s, 4).
Claims (2)
1. Un método para preparar un compuesto de
Fórmula I que es racémico o enantioméricamente enriquecido en el
centro quiral *
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R^{1} es F, Cl, o un fluoroalcoxi
C_{1}-C_{3}, y
R^{2} es un alquilo
C_{1}-C_{3},
comprendiendo:
(a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula
II, opcionalmente enriquecido enantioméricamente en *
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con el compuesto de Fórmula III en
la presencia de un catalizador
ácido
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para formar un compuesto de Fórmula
IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde:
R^{1} y R^{2} en las Fórmulas II y IV son
como se definieron para la Fórmula I, y R^{3} en las Fórmulas II
y IV es el grupo protector
CO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5});
(b) haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula
IV con el di(alcoxi
C_{1}-C_{3})metano en la presencia de un
ácido de Lewis para formar un compuesto de Fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{2} y R^{3}
son como se definieron previamente;
y
(c) hidrogenando el compuesto de Fórmula V en la
presencia del compuesto de Fórmula VII
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
para formar un compuesto de Fórmula
I teniendo sustancialmente la misma configuración absoluta del
compuesto de Fórmula
II.
2. Un método para hacer un compuesto de Fórmula
I que es racémico o enriquecido enantioméricamente en el centro
quiral *
donde:
R^{1} es F, Cl, o un fluoroalcoxi
C_{1}-C_{3}, y
R^{2} es un alquilo
C_{1}-C_{3},
comprendiendo la hidrogenación de un compuesto
de Fórmula V
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1} y R^{2} son como se definieron
previamente, y
R^{3} es
CO_{2}CH_{2}(C_{6}H_{5})
en la presencia del compuesto de Fórmula VII
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