TW477790B

TW477790B - Preparation of arthropodicidal oxadiazines

Info

Publication number: TW477790B
Application number: TW084104553A
Authority: TW
Inventors: Stephen Frederick Mccann; Rafael Shapiro; Gary David Annis
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1994-04-20
Filing date: 1995-05-08
Publication date: 2002-03-01
Also published as: PT1598332E; CN1059901C; HU221609B; BR9507845A; ES2296010T3; JPH09512533A; ATE214380T1; EP1357107A1; EP1598332A2; AU2243295A; IL113412A0; RU2138489C1; HU9602885D0; CA2582172C; EP1598332A3; ES2171537T3; US5869657A; KR100249448B1; DE69534440D1; NZ283961A

Description

477790 A7 _________B7__五、發明説明（i ) 本發明背景資料本發明是有關於可殺節足動物之噁雙氮阱及中間物的製備。可殺節足動物之噁雙氮阱在WO 9 2 1 1 249和 w 0 9 3 1 9045中有加以說明。然而基於經濟商業上的操作，這些化合物的製備方法有必要加以改良。因此 ’本發明提供較佳之殺節足動物噁雙氮阱的便利製備方法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明概要本發明是有關於製備化學式I化合物-它是消旋異構物或在對掌中心*爲富含對掌異構物者-的方法、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

其中R1是F、Cj?、或Ci 一 C3氟烷氧基，以及R2 是Ci 一 C3烷基，該方法包含： (a )在酸催化劑存在下使化學式Π的化合物一它可選擇性地在$處爲富含對掌異構物者，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -4 一 477790 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（2 )

與化學式m的化合物作用 h2n-nhr3 π 以形成化學式IV的化合物 NHR3

其中R3是像C02CH2(C6H5 )及之類的保護基； (b )在路易士酸（Lewis acid )存在下，使化學式IV的化合物與二（C 1 一 C 3烷氧基）甲烷作用來形成化學式V的化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-5 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477790 A7 B7 五、發明説明（3 )

(c )使化學式V的化合物進行氫化作用來形成化學式VI的化合物 Η

(d )使化學式VI的化合物與化學式W的化合物作用

co2ch3 νπ 來形成其絕對組態與化學式Π化合物大體上相同的化學式I化合物。本發明還另外與包含步驟a - d之用以製備在對掌中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-6 - 477790 A7 B7 五、發明説明（4 ) 心*爲富含對掌異構物之化學式I化合物的方法有中步驟a的化學式Π化合物爲在*處富含對掌異擒它和所需求的化學式I化合物具有相同的組態。本發明還另外與用以製備在對掌中心*富含對物之化學式I化合物的方法有關，它除了包含步驟外，還另外包含 (i)在路易士酸存在下，使對位取代的苯基素與乙烯作用以製備化學式的化合物瞻，其物者，掌異構 a〜d 乙驢鹵請先閱讀背攀項再

物合化的 IX 式學化備製來用作酸氧過與Μ 使

IX 經濟部中央標準局員工消費合作社印製與 IX 使下在物存合劑化化的催 X 酸式在學 }化 .1 備 i 製 i 來 C 用作類醇

X 一尺一張一紙本準標家國國 |中一用 I適 Μ 釐公 7 9 2 -7 - 477790 A7 B7 五、發明説明（5 ) (i v )使X與鹼作用來形成化學式X I的化合物

以及 (v)在對掌鹼存在下，使x 1與氫過氧化物作用來製備富含對掌異構物的Π; 其中使來自步驟v之富含對掌異構物的Π於步驟a中作用，以及其中R1和R2是如先前所定義的。本發明另外和個別的製程步驟a、b、c和d ’以及和多重步驟製程a，b;a，b，c;b，c;b，c， d ;和c ，d有關。經濟部中央標準局員工消費合作社印製本發明還與由化學式X I化合物來製備化學式11對攀異構物的單一製程步驟v;用以製備化學式Π化合物的五步驟i - v製程；由對位-取代的苯基乙醯基_化物製備化學式X I化合物的四步驟i - i v製程；用以製備化學式I X化合物的二步驟i 一 i i製程；用以製備化學式 I X化合物的單一製程步驟丨i ;以及用以製備化學式X 化合物的二步驟i i一i i i製程等有關：本發明還另外與化學式Π化合物的（+ ) -對掌異構物有關： __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8 一 477790 ^04553

五、發明説明（6 )

其中R·1是選自F、Cj?、或（：1一（：3氟烷氧基，以及R2是Ci —C3烷基，該化合物大體上是純（+) 對掌異構物。本發明還另外與化學式I V、V和V I之消旋異構物和富含對掌異構物者有關：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）一 9 - 477790 A7 B7 五、發明説明（7 )

ΥΠ 本發明還另外與化學式IX和X的化合物有關

其中 R1是選自F、Cj? '-Ci — C3氟烷氧基的基團，以及尺2是（：1 — C3烷基。在上述的定義中， >鹵化物A這個詞是指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。> C i 一 C 3烷基〃這個詞是指經濟部中央標準局員工消費合作社印製碳數爲1 、2或3的直鏈或有分枝的烷基，可以是甲基、乙基、正丙基或異丙基。>Ci —C3烷氧基〃這個詞是指甲氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。"Ci — C3 氟化烷氧基"這個詞是指有被氟原子局部或完全取代的甲

氧基、乙氧基、正丙氧基或異丙氧基。包含C F3◦和C F3CH20。〜Ci— c3醇類〃這個詞是指甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10 - 477790 A 7 — ________B7__ 五、發明説明（8 ). 化學式I V、V和V I的化合物較宜爲那些其中R2 是甲基和R1是氡、CF30或CF3CH20。最適宜者爲〔5 —氯一 2 ，3 —二氫一2 —羥基—2 —（甲氧基幾基）一 1 Η 1 —品啉基（indenylidene )〕讲竣酸苯基甲酯（表成IVa); 4a—甲基〜2 —(苯基甲基）—7 一氯喆基（ indeno )〔工 ’ 2 — e〕〔1，3，4〕氧二吖嗪—2 ’ 4a (3H ’ 5h) —二羧酸鹽（表成Va);以及甲基一 7 —氡〜2，5 —二氫喆基〔1，2 — e〕〔 1，3，4〕氧=吖嗪—4a (3H)—羧酸鹽（表成 Via)。匕ο /1 3 的 F X C 和、 X 溴 I \ 、氯π^ 式 1 學 R 化和基爲甲者 R 中其O 些 2 B. ΤΊ. S ΤΓ 爲 C 宜較物合是 3 F C 或宜適最經濟部中央標準局員工消費合作社印製一及 a 氧以 X 一 ·’成 1 } 表 Ia( 基；X 酯羥 > I 甲 I a 成酸 2 Π 表丙 I } C 苯 ίΐ® + 醋二 C 甲基 I 成酸羰 3 表丙基，丨苯氧 1 鹽氯甲 I 酸 I C 氯羧 5 I 1112 5 2*\ )一竣氯 +Β5Ι I c | 2 5 Η 2 明說細詳明复式學化備製於關有是點特個 - 的明發本 ¾ A4 \—/ Ns C /(V 一準 i標家國國中用一適I j 一尺一張一紙本

|遵公 7 9 2 X

11 11 477790 A7 B7 五、發明説明（9 ) 法，它包含四個步驟a - d，通常是以下列方式操作。步驟a )是在像對-甲苯磺酸、硫酸或醋酸的酸催化劑存在下，和選擇性地在像甲醇、異丙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、1 ，2 —二氯乙烷等的鈍態溶劑中使Π (由經取代的印滿嗣（indanone )—比如5 —氯—1—品滿嗣― 來製備，在W0 921 1249有詳細說明）與約一莫耳當量的m作用來形成I V。典型的反應條件包括在約 40至1 20°C，較宜爲65至85°C，的溫度中約 0. 5至25小時。利用像過濾法的標準方法來回收化合物I V，可選擇性地在以水稀釋反應混合物後進行。另一種選擇則是，可以溶劑來萃取I V，它並可在毋須分離下即可直接使用在下一個反應步驟中。步驟b )是在路易士酸存在下，可選擇性地在像二氯甲烷、1 ，2 —二氯乙烷、氯苯、αα三氟甲苯等的鈍態溶劑中，使I V與像二甲氧基甲烷或二乙氧基甲院的一（C：l —C3院氧基）甲院作用來形成V。二（

Ci —c3烷氧基）甲烷可以在莫耳數上過量。路易士酸經濟部中央標準局員工消費合作社印製包括p205 、：BF3和so3 ，爲得到最好的結果，通常需要使用0· 9至4. 0莫耳當量（相對於V);另外還可包括三氟甲烷磺酸金屬（尤其是銃、鏡、釔和鋅），其用量相對於V下約爲0.1至0_ 5莫耳當量。用於該步驟的路易士酸最適宜爲P2〇5 、BF3和so3 ; S03可以是像DMF · S03的錯合物形成（DMF爲二甲基甲醯胺）。典型的反應條件包括在約20至150 本^張尺度適用中國國家標準（〔奶）八4規格（210'/297公釐) 477790 A/ B7 五、發明説明（10 ) °c，較宜爲5 0至6 0°C，的溫度和在約1 0 0至70 〇 kPa ，較宜爲100至300 k Pa ，的壓力中約 0. 5至48小時。當使用像三氟甲烷磺酸稀土族金屬的請先閱讀背之注意事項再填寫本頁非犧牲性（non-sacrificial )路易士酸時，在反應當中較宜利用蒸餾來持續地將副產物Ci -C3醇類除去。，並可在毋種選擇則是，要回收V 溶的溶劑中酸金屬，使己烷等的合存在下-較中一比如醋 1 一 C 3 醇作用來形成較宜爲約，較宜爲約以標準方法使用，分離及使V I結烯腈或脂族較宜毋須在反應步驟中化合物V可以像過濾法的標準方法來加以回收須另外純化下使用於下一個反應步驟中。另一，當三氟甲烷磺酸金屬是以路易士酸來使用時時可選擇性地在像醋酸乙酯之鈍態、與水不互使反應物質濃縮，以水沖洗來除去三氟甲烷磺有機相濃縮和可在選擇性地加以像含水甲醇、適溶劑下來由同一相中使V結晶出來。經濟部中央標準局員工消費合作社印製步驟c )是在像鈀的氫解作用金屬催化劑宜是負載在像活性碳的物質上，和在鈍態溶劑酸甲酯、醋酸乙酯、甲苯、二乙氧基甲烷或C 類，使V與來自氫源或較宜爲分子氫本身的氫 VI 。典型的反應條件包括在約0至30 °C， 20°C，的溫度和在約105至140kPa 3 5 kP a的壓力中約3小時。化合物V I可 -比如將鈀過濾和收集起來以供後續批再循環出有機相，利用除去溶劑來濃縮該有機相，以晶，可選擇性地加入水性C 1 一 C 3醇類、丙烴類作溶劑-以便由溶液中回收。化合物V I 由有機相溶液中分離出來下即可使用於下一個本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -13 477790 Α7 Β7 五、發明説明（11 ) 步相對於爲含水二甲苯乙烷、用來形 0 . 2 或含水該有機類、水驟d ) VI I 碳酸鈉、醋酸二乙氧成I 〇至2小氯化鈉相來使、醇一是選擇性地 )的酸清除或碳酸氫鈉甲酯、醋酸基甲烷等，典型的反應時。化合物來沖洗反應 I結晶出來水混合物或在約1 劑一比，和在乙酯、使V I 條件包 I可以混合物，可選像己烷 .0至如三焼鈍態溶二氯甲與1莫括在約 1 . 5莫耳當量（基胺、吡啶或較宜劑中一比如甲苯、烷、1 耳當量 2 —二氯的V I. I作 0至3 0 °C達約標準方法一比如以水性酸一來使有機相濃縮，並由擇性地加以C i 一 C 3醇的脂族烴類-來回收。藉請先閱讀背之注意經濟部中央標準局員工消費合作社印製著V在進行氫解作用當中，加入V I I和劑，則步驟C和d可結合在單一反應鍋（這種方式，則一旦有化合物V I形成以便被醯化。結合的步驟c和d所常用的溶劑酸乙酯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、1，等。酸清除劑可以是三丙胺、三丁胺、二三烷基胺，或者是像碳酸氫鈉、氧化鈣、酸三鈉鹽等的固體無機化合物。反應步驟a - d可以大體上保留在對下來進行。在一個較佳體系中，步驟a所合物是富含對掌異構物者，因此可提供一組態之富含對掌異構物的化學式I化合物物是指化合物的整體樣品含有過量的（+ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐）_ Μ __ 選擇性的酸清除 pot )中。以生成I時，它會爲醋酸甲酯、醋 2 —二氯乙院等異丙基乙胺等的焦磷酸鈉、檸檬掌中心*的組態用的化學式Π化個也是相同絕對。富含對掌異構 )或（一）對掌 477790 A7 B7 五、發明説明（⑵ 異構物，並且包括任何超過1對1 (消旋）的對掌異構物混合物至最高包括1 0 0%的純對掌異構物。因此像一個具有2 5% (-）對掌異構物和7 5% ( + )對掌異構物的富含化合物可視作是一個有5 0%消旋異構物（ racemate )和5 0%純（+ )對掌異構物的混合物’並可稱作具有5 0%對掌過量之（+ )對掌異構物。在本發明的一個特別適宜的體系中，化學式Π化合物富含有（+ )對掌異構物，這導致化學式I化合物也富含有（+ )對掌異構物，業已發現（+ )對掌異構物是最具有殺節足動物活性的對掌異構物。化學式Π化合物較宜富含有至少 1 0%和最適宜至少2 0%的（+ )對掌異構物。經濟部中央標準局員工消費合作社印製化學式Π的富含對掌異構物化合物可以標準方法來由消旋混合物中以物理方式分離出對掌異構物之下製備出來。然而，這類方法很難大規模操作，並且由於不需要的對掌異構物必須丟棄而常常顯得浪費。在本發明的一個較佳體系中，藉著包含五步驟一 i 一 v—的對掌選擇性（ena-ntioselective )方法來製備富含對掌異構物的化學式Π 化合物。所謂A對掌選擇性"是指會較宜形成對掌產物所需求的對掌異構物，儘管未必會全部都是如此。步驟i -v是依下列方式操作。步驟i)是在約3至10重量分率的鈍態溶劑中-比如二氯甲烷、二氯乙烷、二硫化碳（carbon disulfide )、或鄰-二氯苯，使經適當取代的苯基乙醯鹵素一它可由市面購得（比如由Spectrum化學品製造公司（ 15 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477790 A7 B7 五、發明説明（13 )

Spectrum Chemical Manufactruing Co·))或以已知製程由酸來製備或選擇性地在原處產生-來和約1至4莫耳當量，較宜爲2莫耳當量，的乙烯氣體和約〇. 9至 1. 5莫耳當量之像氯化鋁的路易士酸作用來形成VII。典型的反應條件包括約一 2 0至+ 3 0°C，較宜爲約一 5 至0°C，之間的溫度，約60至400kPa的壓力和約 0 · 5至8小時的反應時間。化合物V m可以標準方法分離出來，或者當溶劑適合時-比如是二氯甲烷或二氯乙烷，則反應混合物可在毋須分離出vm下來使用於下一個步驟中。在一個較佳體系中，來自步驟i的反應混合物可在未分離出vm之下使用於步驟i i中。步驟i i)是在醋酸、二氯甲院、鄰一二氯苯或1 ， 2 —二氯乙烷的鈍態溶劑中使vm與約2. 5至3. 5當量的過氧羧酸，較宜爲過氧醋酸，作用來形成I X。典型的反應條件包括約1 5至5 5 °C，較宜爲約2 5至4 5 °C ，之間的溫度和約5至3 5小時的反應時間。基於安全理由要保持在低溫。反應較宜，但不是必要，在0 . 5至 2 . 5莫耳當量之像醋酸鈉的緩衝試劑存在下進行。控制過氧羧酸加至V m溶液的速率以避免累積過多的過氧羧酸。產物可在以水驟冷，選擇性地加入像二氧化硫的還原劑來除去過量的氧化劑，和過濾下分離出來。如有必要，可在產物過濾之前將p Η值調整到低於3。步驟i i i)是依標準方法使IX酯化來形成X。在一個較佳體系中，約1至2 0莫耳當量被用作脫水劑之醇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 477790 A7 B7 五、發明説明（14 ) 類的相對應碳酸鹽衍生物和約〇. 001至0. 2莫耳當量的酸催化劑-比如硫酸或對-甲苯磺酸，存在下，使 I X與醇類溶劑（約2至2 0重量分率）作用；其中典型的反應條件包括約7 5至1 〇 5°C的溫度範圍，約1 〇〇至5 0 0 k P a的壓力範圍和約1 〇至3 0小時的反應時間。化合物X可以標準方法分離出來。另一種選擇則是，反應混合物可在不分離出X下被使用在下一個步驟中。在步驟i v之前較宜不將X分離出來。步驟i v )是在適宜的溶劑-比如相對應的醇類、苯、甲苯或二甲苯-中，使X與像鹼金屬烷氧化物或氫化物作用來形成X I 。典型的反應條件包括約6 0至9 0°C的溫度範圍，約1 0 0至5 0 0 kP a的壓力範圍和約 0. 5至10小時的反應時間。產物可以鹼金屬鹽類回收，並利用過濾來分離。另一種選擇則是，可先以像冰醋酸或稀的含水無機酸來中和產物；然後以過濾或萃取方法來分離。步驟v)是在約0. 001至1. 5當量的光學活性經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺鹼和選擇性的鈍態溶劑存在下，使XI與約0. 9至 1. 5當量像過氧化氫和過氧化氫單醚類的過氧化氫作用來形成富含對掌異構物的Π。較佳的過氧化氫單醚類包括第三丁基氫過氧化物、氫過氧化異丙苯（cumene hydroperoxide )及其組合物。適當的溶劑包括像環己院的脂族烴類，像甲基苯、二甲基苯、乙基苯、1 ，3 ’ 5 -三甲基苯和異丙苯的芳族烴類，像二氯甲烷、二氯乙烷本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇 ><297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477790 A7 B7 五、發明説明（15 ) 和鄰一二氯苯的鹵素化烴類，像丁酮、甲基異丁酮和甲基異丙酮的酮類，像醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸異丙酯的酯類，和二乙醚和四氫呋喃的醚類。較宜爲芳族烴類。典型的反應條件包括約-5至5 0°C的溫度範和約2小時至8 天的反應時間。胺鹼較宜爲金雞鈉生物鹼（cinchona alkaloid )或其衍生物。爲製備富含有（+ )對掌異構物的Π (表成（+ ) Π)，則金雞鈉生物鹼較爲辛可寧（ cinchonine )、喹啉（quinidine )、辛可寧或瞎啉的相對應二氫衍生物和任何前面化合物的組合物；其中對掌生物鹼具有〔8 —（R) ，9 — (S)〕的組態。富含 (一）對掌異構物的化學式Π化合物是使用具有〔8 —（ R ) ，9 — ( S )〕組態的鹼一比如辛可尼丁（ cinchonidine )、奎寧（quinine )及其衍生物，來獲得。該產物可以包括過濾的方法來回收，可選擇性地在以足夠量的水性酸除去催化劑或是以像己烷的非極性溶劑等稀釋後才進行。另一種選擇則是，產物混合物可以極性且與水不互溶的溶劑-比如醋酸乙酯-稀釋，以水性酸沖洗來除去催化劑，再使濃縮和結晶。Π可選擇性地以適當的溶劑-比如醋酸異丙酯，來研磨成粉末或再結晶以便由富含對掌異構物中將純的對掌異構物的混合物分離出來。在一個較佳體系中，步驟v中的溶劑爲化學式X I化合物在其中會有比化學式Π之相對應化合物有較大溶解度者。使用這類溶劑時，則Π會沈澱並可以過濾方法來回收，而含有任何有溶解之Π、未經處理的X I和催化劑的濾 ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

477790 A7 B7五、發明説明（16 ) 液可方便再循環使用在後續批中。溶劑較宜也是與水不互溶的，如此在濾液使用於後續批之前可方便以水性驗和/ 或水來沖洗以減少酸性雜質及水可溶解副產物的量。濾液的再循環使用可使產物損失減少到最低，並可對催化劑提供更有效的使用。在以這種方式使用時-尤其是在製備像 Π a化合物時像二甲苯的芳族烴類是特別適宜的溶劑。實施例1 形成化學式I化合物之步驟a 一 d的說B月步驟a : 〔5 —氯一2 ，3 —二氣一2 —經基一 2—(甲氧鐵基）—1 Η— 1 -品琳基〕肼雜酸苯某甲酯（化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) V a )的形成將87克（0. 363莫耳）的5 -氯一 2，3 -二氫一2 —羥基一 1 一氧基一 1 Η —芘—2—羧酸甲酯、 63· 5克（0 380莫耳）的肼羧酸苯基甲酯（購自 Lancaster Synthesis ) 、1· 8 克（0 01 莫耳） -5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製備三一 | ο 時鹽析配升到 40 小酸分進 1 得 112 羧備填的可過以吹製充口此經。氣以以醇進如在濾氮是晶甲氣，。過以%結 1氮} 來以和 6 再 m和°c下加°c9 中 ο 管 7 澱並 o C 睛 ο 凝 6 沈°c6 克嫌 3 冷 {漸5 以 5 丙和流流逐至在 3 在、回回中卻並 1 。物、行其冷，成 a 合計進由物餅生 V 水度熱可合濾可 I 單溫加物混洗，體酸、漿產使沖燥晶磺器淤，，來乾結苯拌使液後醇空色甲攪。溶時甲真白 I 頂中色小冷行 } 對塔瓶橙 6L 進主的有頸個 1m後爲

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19 - 477790 A7 B7 五、發明説明（Π ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製樣品 m P ] L 8 7 - -] L 8 8 °C ； 1 Η N M R (C D C j? a ) δ 3 2 3 ( d ， 1 Η 9 J 1 8 Η Z ) 3 · 4 8 ( d ， 1 Η 1 J = 1 8 Η ζ ) 3 7 ( S 3 Η ) 4 5 8 ( 寬廣的 S 1 Η ) 5 1 9 ( 寬廣的 (A B Q ，2 Η ) 1 ! 、Ί · 18 (d，，] -Η ) 丨， 7 . 2 5丨〔d的 d 1 Η ) 1 7 4 5 ( m 9 5 Η ) 7 7 5 ( 寬廣的 d 1 Η ) 9 9 5 5 ( 寬廣的 s 1 Η ) 〇該產物幾乎都不含有 Z 一 ( 同向 — ) 異構物 ο 步驟 b ( 苯基甲基 ) 7 氯 +十印基 [ 1 ， 2 -e ] 〔 1 3 4 ] 氧二吖嗪 _ 2 4 a ( 3 Η 5 Η 二羧酸 4 a 甲酯 ( 化合物 V a ) 的形成將 4 2 克的矽藻土 - 5 0 0 m L 的 1 2 一二氯甲烷和 1 0 0 m L 的二甲氧基甲院充填進配備有塔頂攪拌器、溫度計、回流冷凝管和氮氣進 Π 的 1 升二頸瓶中 0 在吹氮氣及有外部冷卻 ( 2 0 V 水溶 ) 下加入五氧化二膦 (42 克 0 3 1 莫耳 ) ，並在以局部量方式 ( i η Ρ〇 r t i on ) 加入 9 7 克 ( 0 2 5 莫耳 ) 的 I V a 之刖在 2 0- 2 5 °c 下使混合物攪拌 1 5 分鐘〇使混合物加熱至 5 5- 6 0 V 並維持 2 小時，然後過濾〇以兩份 1 0 0 m L的1 2 — 二氯乙烷來沖洗濾餅並利用蒸餾來使結合的濾餅容積減少至約 1 5 0 m L 〇加入 3 0 0 m L 含有約 5克 N a 〇 A C 的甲醇來使 P Η 值由原先約 1 5 上升至約爲 4 > 利用使約 1 5 0 m L 的溶劑蒸餾掉來除去殘餘的二氯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477790 A7 B7 五、發明説明（18 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製乙院〇然後加入約 3 0 m L 的水使混合物冷卻至 5 °C 和加以過濾〇經過濾的產物以 1 0 0 m L 冷甲醇沖洗並在濾紙上進行整夜的抽吸乾燥而可生成 8 9 克 ( 以 I V a 爲基準爲 8 9 % ) 的 V a 〇在異丙醇中再結晶以製備分析樣品， m P 12 2- -] ‘2 k [°C ; - 1 Η N M R丨 ^ C D C j 2 3 ) (5 3 1 6 ( d > 1 Η J = 1 6 Η ζ ) 3 4 2 ( d > 1 Η > J = 1 6 Η ζ ) > 3 6 4 ( S ， 3 Η ) ， 5 1 2 ( d j 1 Η ， J = 1 0 Η ζ ) 5 2 6 ( A B Q > 2 Η J = 1 2 Η ζ ) 5 5 3 ( 寬廣的 d 1 Η J = 1 0 Η ζ ) 1 7 2 — 7 4 5 ( m 7 Η ) 7 6 5 ( d 1 Η J = 9 Η ζ ) 〇步驟 3 c 7 氯 2 y 5 一氫 +十印基 C 1 2 e 1 [ 1 4 氧吖暸 4 a ( 3 Η ) — 羧酸甲酯 ( 化物 V I a ) 的形成對配備有磁攪拌子、溫度計 \ Ρ Η 探針和具有一個二向開關進氣閥的 1 升三頸瓶通氮氣並將 2 7 3 克 ( 0 1 3 莫耳 ) 的檸檬酸單水合物 \ 1 0 0 m L 的水 \ 1 0 4 克 ( 0 1 3 莫耳 ) 的 5 0 % 含水 N a 〇 Η 0 6 克的 5 % 碳包鈀 - 5 0 0 m L 的醋酸甲酯和 5 2 0 克 ( 0 1 3 莫耳 ) 的 V a 充填進其中〇對反應容器吹以氮氣 9 並在使氫表面下的氣流通過下使混合物在 5 — 1 0 °C 時進行約 3 小時的劇烈攪拌〇以 Η P L C 判 mr. 斷 V a 的消失來監控反應的進行 > 當反應完全時 ( 約 4 小時本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ir II— 1 J- · ---1^-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、訂 477790 A7 B7 五、發明説明（19 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ) 對反應容器吹以氮氣並將碳包鈀過濾在矽藻土墊上〇以 5 0 m L 的醋酸乙酯和 2 0 m L 的水潤濕〇將濾液分離出來含有 V I a 的有機相將直接使用在下一步驟〇在一個另外的製備批中 y 重覆上述的步驟 C 程序並以蒸餾方式來將約 4 0 0 m L 溶劑除去以將 V I a 分離出來 1 加入約 1 0 0 m L 的己烷並使結晶產物 ίΜ 過濾出來和以抽吸來使乾燥 > m P ] .24- -1 2 7 °C ； 1 Η N M R ( C D C 3) 5〔 5 · ] L 8 (d， ] .Η ，J = 1 7 Η 2 3 ) 3 4 0 ( d 1 Η > J = 1 7 Η Z ) ， 3 6 5 ( d ) 3 Η ) ， 4 4 3 ( d 1 Η J = 7 Η Z ) ， 4 7 9 ( d 1 Η J = 7 Η Z ) 6 1 0 ( 寬廣的 S 1 Η ) 7 2 5 ( m ， 2 Η ) > 7 5 4 ( d > 1 Η > J 8 Η Z ) ο 步驟 d 7 氯 2 5 一氣 2 c [ ( 甲氧基羰基 ) ( 4 ( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 胺基 ) 御 m 基 +十印基 1 2 e ) ( 1 3 4 氧二吖嗪 4 a ( 3 Η ) 羧酸甲酯 ( 化物 I a ) 的形成將含水飽和 N a Η C 〇 3 ( 1 4 0 克 y 約 0 1 5 莫耳 ) 加入來白步驟 c 含有 V I a 的有機相中接著加入 4 1 克 ( 0 1 4 莫耳 ) ( 氯鐵基 ) C 4 — ( 三氟甲氧基 ) 苯基氣基甲酸甲酯 ( 化合物 V I I I ) 並使混合物在 1 0 — 1 5 °c 進行約 1 小時的攪拌〇使有機相分離 > 乾燥 ( Μ g S 〇 4： ) ，在真空下濃縮以除去約 4 0 0 m L 的本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

477790 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7___五、發明説明（20 ) 醋酸甲酯，並以蒸餾方式來使殘餘溶劑與3 0 OmL甲醇進行交換直到塔頂溫度達到6 4 °C。使混合物冷卻至5 ’ 使產品過濾出來，以7 0毫升的冷甲醇沖洗和抽吸乾燥來生成5 8克的I a (以來自步驟c的V a爲基準下總產率爲 85%) ，mp 139-141 °〇；^ N M R ( C D C j? 3 ) 5 3. 25(d，lH，J = 16Hz)， 3 . 48(d，lH，J = 16Hz) ，3. 70(s， 3 Η )，3. 71(s，3H)，5. 2 0(d，lH， J = 1 Ο H z ) ’ 5. 69 (d，1H，J = 1 〇 H z ) ’7. 2 — 7. 4(m，6H) ，7· 5〇(d，lH， J = 8 H z )。實施例2 對形成化學式Π化合物之步驟i - v的說明步驟i : 6 —氯—3，4 —二氫—2 ( ) 一華（化合物 V m a ) 將34克（0. 20莫耳）的4 —氯苯基醋酸（ PCPA)和15 0mL的1 ，2 —二氯乙烷充填進燒瓶中。使懸浮液攪拌’加入25克（0· 21莫耳）的亞硫醯氯，並使所得溶液加熱至8 0 — 9 0 °c和維持2 一 3小時。接上蒸餾頭，並蒸餾掉2 5mL溶劑以帶走殘餘的 S〇2和H C $。使呈現淡澄色的醯氯溶液冷卻至5 π，並在—5至Οΐ時將三氯化鋁（30g，〇 22莫耳）充填進行，同時以汽球取代蒸餾裝置。以局部量方式將乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） ^〜〜·-- f "· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477790 A7 B7 五、發明説明（21 ) 烯氣體（12g，0. 43莫耳）灌進汽球中，同時使溫度維持在一 5至0°C。在使驟冷溫度維持在2 0 - 3 0 °C 的速率下利用套管（cannula )來將紅色溶液逐漸轉移到2 0 0 m L的5 °C驟冷水中。當混合物於2 5 °C下攪拌 1小時後，將含有VIE a之較低的有機層分離出來，並以 1 0 0 m L的5 %含水H C又沖洗。步驟i i : 2_羧基一 5 -氯苯丙酸（化合物I Xa )的形成將來自上一步驟的V ΠΙ a溶液充填進配備有塔頂攪拌器的燒瓶中。將醋酸鈉（16g，0. 20莫耳）充填進鍋中，在114g(0. 6 0莫耳）的32%過醋酸是以 3 — 4小時的時間經由固定加入量的漏斗來持續加入的同時，在有冷卻作用下使混合物在2 5 - 3 0 °C下進行攪拌。於2 5 °C時使混合物進行另外2 0小時的攪袢，然後加入300mL的〇· 8N HC5，並使所得淤槳冷卻至 5°C。使混合物進行過濾，以冷的5%含水N a S 03和水沖洗，使抽吸乾燥，在5 0 °C時於真空烘箱中進行整夜的乾燥，並降低壓力以提供35 — 36g (依據PCPA 產率爲76—78%)之99%純度的白色結晶固體 IXa，m.p. 156-158 〇C。步驟i i i : 5 —氯一2 —(甲氧基羰基）苯丙酸甲酯（化合物X a )的形成本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -5-t»

-24 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477790 Α7 Β7 五、發明説明（22 )

將 45. 7 克（0 200 莫耳）的 IXa、5mL 甲醇和1 0 OmL碳酸二甲酯充填進配備有熱度錶（ thermowatch )和塔頂擾泮器的燒瓶中。加入硫酸（1 g )，在8 5 °C和通氮氣下使混合物攪拌2 0小時。以3 g 的2 5%甲氧化鈉溶液來使酸中和，並由反應瓶中將整體的碳酸二甲酯（DMC)蒸餾出來。在蒸餾當中加入甲醇 (1 0 0 — 2 0 OmL)來形成甲醇/DMC共沸混合物 (6 2 °C )來加速D M C的除去，否則就要在9 0 °C進行蒸餾。在此步驟得到的產物將在不分離出來下進行下個步驟。步驟i v : 5 -氯一 1—氧基—2，3 -二氤€5— 2 -雜酸甲酯（化合物XI a)的形成在大部份的DMC除去後，將另外1 5 OmL的甲醇加入前一步驟的Xa甲醇溶液中，接著加入47. 5 g ( 0 - 22莫耳）在甲醇中的25%NaOMe。使溶液維持在7 0°C，並將甲醇蒸餾到有效攪拌所需的最低量。當反應完全時，使混合物冷卻至任意溫度。加入醋酸（3 g ，〇· 〇5莫耳），接著加入足夠量的IN HCJ?來使 pH值變成5 — 6。使混合物冷卻至5 °C。使過濾，並以水和然後以己烷來沖洗粗固體，以提供4 0 - 4 2 g之灰棕色固體的XI a (產率爲89-93%) ，m. p. 8 0 - 8 2 °C 〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐）一 25 _ i , -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

477790 A7 ___ B7 五、發明説明（23 ) j 步驟 v : ( + ) 5 —氯—1，3 - 二氣一 2 —經基 _1_ j 氢-^ 一 2 Η —品_ 2 —羧酸甲酯（化合物（+ ) Π a (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)

形成— 在任意溫度下使包含10. Og的XI a、17mL (5lmmop)在異辛烷中的3. 0M第三丁基氫過氧化物、7 OmL的醋酸異丙酯和0 · 2克的辛可寧（

Aldrich®化學公司）進行6天的攪拌。將約1 〇 OmL 的醋酸乙酯、3 OmL的稀含水亞硫酸氫鈉和2 OmL的 2 N HCj?加入混合物中。使混合物搖晃和分離，依序以水和鹽水來沖洗有機萃取物。抽真空來除去溶劑，並以己烷來沖洗固體粗產物以提供7 . 3 1克的Π a (產率

6 8%)，使用具對掌性管柱的Η P L C分析可測定到對掌異構物比爲72% ( + )對28% (-）。由醋酸異丙酯來使富含（+ )的Π a再結晶以生成4至5克的純（+ )na，m.p. 163-165 °C； i a ) Is + 115. 1。（CHCj?3，c = l_ 〇) ； 1 H NMR (C D C 3 ) 5 3. 21 (d，1H，J = 18Hz) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製，3. 67(d，lH，J = 18Hz) ，3. 7 2 ( s ，3H)，4.07(s，lH)，7.38(d〇fd ,1 H » J = 8 1 H z ) ，7. 47(d，lH，J = 1Hz)，和 7· 70(d，lH，J=8Hz)。實施例3 以富含對掌異構物之Π a爲起始物來形成對掌異構物I a 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26 - 477790 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（24 ) 的步驟a - d的另一個選擇的說明步驟a : ( + ) IVa的形成將75克（0. 312莫耳）的（+ ) na (有50 %對掌異構物過量）、54. 6克（0· 358莫耳）的胼羧酸苯基甲酯、1. 78克（0· 0094莫耳）的對 —甲苯磺酸單水合物（Aldrich®化學公司）和27 5 mL的1 ，2 —二氯乙烷加入配有Dean-St ark裝置和氮氣入口的1 一升單頸瓶中。使淤漿進行加熱回流來生成橙色溶液，產物可由該溶液逐漸沈澱下來。移走收集在 Dean-Stark捕水器中的水相。2小時後，使混合物冷卻到室溫。直接將反應混合物使用在步驟b中。步驟b : ( + ) V a的形成將 88. 5 克的矽藻土（ Celite®)和 300mL 的1 ，2 —二氯乙烷加入配備有塔頂攪拌器、溫度計、回流冷凝管和氮氣入口的2升三頸瓶中。加入五氧化二磷（ 88. 5克，0. 623莫耳），接著加入120mL的二甲氧基甲烷。然後將來自步驟a ( + ) Va在1 ，2 — 二氯乙烷中的淤漿加入。使混合物加熱至3 5 — 4 0°C並維持5小時，然後冷卻至3 0 °C和使過濾。濾餅以1 3 5 mL的1 ，2 -二氯乙院沖洗，並使結合的濾餅蒸飽至最小的容積。加入甲醇，並持續進行蒸餾。當所有的1 ’ 2 一二氯乙烷被除去時，會有大約5 0 OmL的甲醇殘留在鍋中，停止蒸餾並使鍋子冷卻至4 5 °C。產物會開始沈澱本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -=I - | . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477790 A7 B7 五、發明説明（25 ) ’並加入1 2 OmL的水。持續冷卻至2 0°C。對混合物進行過濾，並以3 7 0 m L之比例爲3 : 1的甲醇/水來沖洗濾餅。在8 0°C下抽真空整夜來使固體乾燥而可生成 10 0. 5克的（ + )Va (兩個步驟產率爲80. 5 % )。1Η N M R光譜與實施例1中V a所得到者相符。由 HPLC知道純度爲99. 3%。對掌性HPLC分析結果指出（+ )對掌異構物有4 3%的對掌異構物過量。步驟c :化合物（+ ) V I a的形成對配備有磁攪拌子、溫度計和具有三向開關之氣體入口閥的5 0 OmL三頸瓶通以氮氣，並將5 OmL的醋酸甲酯、50mL的〇. 5M二氫磷酸鈉緩衝溶液（pH 3. 5)和0. 2克的50%水_濕的5%碳包鈀充填進其中。在任意溫度下使兩相懸浮液進行0 . 5小時的攪拌，於通氮氣下將10克（0· 025莫耳）的（ + )Va 加進5 OmL的醋酸甲酯中，使加熱至3 5 °C和使攪拌直到溶解爲止。將（+ ) V a的溶液加到P d催化劑懸浮液中，並使混合物冷卻到1 0°C。對反應容器進行抽真空，並在通過氫氣表面下氣流的同時，於1 0°C下使混合物進行劇烈的攪拌。以T L C和G C判斷（+ ) V a的消失來監控反應的進行。當反應完成時（約1. 5小時），使反應容器抽真空，並吹以氮氣；使反應混合物經由矽藻土床來進行過濾，並以2 0 m L的醋酸甲酯來沖洗濾床。將液相分離出來，而含有（+ ) V I a的醋酸甲酯則直接使用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）一 28 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477790 A7 B7 五、發明説明（26 ) 於步驟d中。步驟d : ( + ) I a的形成將來自步驟c含有（+ ) V I a的醋酸甲酯溶液加至 3 8mL含有3克N a HC03的水中。通氮氣下使混合物冷卻至10 °C，並以局部量方式來將7. 4 3克（ 0· 025莫耳）Vn加入。在1〇 °C下使反應進行1小時的攪拌。將醋酸甲酯相分離出來，並抽真空使濃縮以除去約1 0 OmL的溶液。加入5 OmL的甲醇，並使淤漿重行抽真空以除去醋酸甲酯/甲醇共沸混合物中殘餘的甲醇，並使淤漿重行抽真空以除去醋酸甲酯/甲醇共沸混合物中殘餘的甲醇。加入最後5 OmL的甲醇，並使懸浮液進行加熱回流。在持續加熱下加入矽藻土（0. 4克），然後逐滴加入1 7 m L的水。使所得淤漿冷卻、過濾、以 3 3mL的2 : 1甲醇/水來沖洗，並抽真空使乾燥來提供11. 16克之富含（+ ) la的異構物（以Va爲基準，步驟c和d的總產率爲7 8 % )。對掌性Η P L C分析結果指出有4 2%的（+ )對掌異構物過量。眚施例4 步驟c和d的另外操作說明步驟C : V I a的形成對配備有磁攪拌子、溫度計和具有三向開關之氣體入口閥的1升三頸瓶通以氮氣，並將5 8 OmL的醋酸甲酯本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口

477790 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 --------—---------五、發明説明（27 ) 、〇 164克的醋酸鈉（2莫耳％)和0 8克之5% 碳包鈀催化劑充填進其中。以蒸餾來除去約2 0 OmL的溶劑，並使所得乾燥溶劑/催化劑懸浮液冷卻至5 〇。<：，以局部量方式加入40. 0克（0. 1莫耳）的Va。使混合物攪拌以使V a溶解，然後冷卻到任意溫度。對反@ 容器吹氮氣，然後在通過氫氣液面下氣流的同時，於1 〇 °C下使混合物進行劇烈的攪拌。以T L C和G C判斷（+ )V a的消失來監控反應的進行。當反應完成時（約 1. 5小時），使反應容器抽真空，並吹以氮氣；使反應混合物經由矽藻土床來進行過濾，並以2 OmL的醋酸φ 酯來沖洗濾床。將液相分離出來，而含有（+)VI 醋酸甲酯則直接使用於步驟d中。步驟d : I a的形成使來自步驟c含有V I a的醋酸甲酯溶液與1 5 〇 mL含有1 2克N a HC〇3的水溶液結合在一起，通氮氣下使混合物冷卻至1 0 °C，並0 . 5小時和以局部量方式來加入29. 7克（0· 1莫耳）的化合物VI I ;在 1 0 — 1 5°C下使混合物進行另外約1小時的攪拌。然後將醋酸甲酯相分離出來，並抽真空濃縮以除去約4 〇〇 mL的溶劑。加入甲醇（5 OmL )並再抽真空來除去溶劑。然後加入70%的含水甲醇（1〇〇克），並在冰洛冷卻下使混合物進行4 5分鐘的攪拌。使產物過爐、以 2 5mL冷的7 0%含水甲醇沖洗，和抽真空乾燥可得到本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —1— I H1 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

訂 -30 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 477790 A7 B7 五、發明説明（28 ) 產量爲5 1克（以88. 9%HPLC分析之Va爲基準 ’總產率爲 8 6 % ) ，m p 1 3 5 — 1 3 8 °C。實施例5 步驟v的另外操作說明步驟v : ( + ) Ila的开多成在通氮氣下使包含11. 25g (50毫莫耳）的

Va 、70mL的混合二甲苯、和1. 4克（4. 8毫莫耳）的辛可寧（Aldrich ®化學公司）的懸浮液進行攪拌 ’並加入7. 0克（70毫莫耳）的90%含水第三丁基氫過氧化物（Aldrich ®化學公司）。在室溫下使所得溶液進行2 4小時的攪拌，產物在該期間會開始結晶。然後以1 0 0毫升的醋酸乙酯來稀釋反應混合物，並連續以兩份5 0毫升的飽和含水碳酸氫鈉、5 0毫升的1 N含水氫氯酸、和5 0毫升的飽和含水亞硫酸氫鈉來沖洗。使有機相通過硫酸鎂來乾燥，並在減壓下除去溶劑以生成 1 〇 - 6克的富含（+ ) na (純度86%，以Va爲基準則產率爲7 6 % )。對掌性Η P L C分析結果指出（+ )對掌異構物有4 5%的對掌異構物過量。實施例6 步驟b的另外操作說明步驟b :合物V a的形成將49. 9克（0 128莫耳）的IVa和250 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）一 31 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

477790 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（29 ) m L的二乙氧基甲烷加入配備有磁攪拌子、溫度計、和兩個氣體入口的乾燥5 0 0毫升四頸瓶中。使混合物冷卻至 —10 C並對容器抽真空（〜24 cm Hg壓力）。在以可使反應混合物溫度維持在- 1 〇°C至〇。(：的速率下將三氧化硫氣體加入冷卻的反應容器中。當完成加入動作後，通氮氣來破真空。使混合物回溫到室溫，進行4. 75 小時的攪拌，在室溫和有良好攪拌下將彼加至5 0毫升水中，並進行另外2小時的攪拌。對混合物進行過濾，使有機相與濾液分離並對彼抽真空。使殘餘物溶解於1 2 5毫升的甲醇中，並與經過濾的固體結合在一起。將1 2 5毫升的水逐滴加至該淤漿中，接著使混合物進行1 . 5小時的攪拌，然後進行過濾。室溫下抽真空來使濾餅乾燥以生成4 6. 3克的V a (以IV a爲基準則產率爲9 0%) 。使少量的產物由甲醇中再結晶出來以提供一個其m p和 1 H NMR光譜與實施例1 ，步驟b所得Va者相符的樣品。實施例7 (氯羰基）〔4 一（三氟甲氧基）苯基〕氨基甲酸甲酯（化合物νπ)的製備在第一個反應燒瓶中，使70. 5克（〇· 30莫耳 )的4 一（三氟甲氧基）苯基氨基甲酸甲酯溶解於7 0 0 毫升的二氯甲烷中。然後加入14. 0克的60%在礦物油中的氫化鈉（0. 35莫耳），接著在15分鐘內加入 J1 ----- i - —ill (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -32 - 477790 oq R ’H:. 第84104553號專利申請案 · ^ )L· 中文說明書修正頁(89年8月） 4 五、發明説明（30) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 60毫升glyme(乙二醇二甲醚）。這是放熱反應，反應混合物的溫度會上升至略高於室溫β在無外部加熱下使反應混合物進行整夜（約1 6小時）的攪拌。在配備有蒸態管的第二個反應燒瓶中，使120克（1. 2莫耳）的碳經濟部中夬標隼局員工消費合作社印¾ 醯氯（phosgene )溶解於已冷卻到5 - 1 0 °C的3 0 0 毫升二氯甲烷中。在5 — 1 0°C時，使來自第一個燒瓶的黏厚淤漿緩慢地加至含有磷酸氯溶液的第二個燒瓶中。在完成加入後，利用蒸餾來除去過量的磷酸氯直到蒸餾頭溫度指示只有二氯甲烷向上頭衝時。停止蒸餾，使反應混合物冷卻至約0 °C β加入2 0 0毫升的冰水以溶解副產物氯化鈉。使二氯甲烷層與含水層分離，使彼過濾並以 Mg S04來使乾燥。然後使含有化合物VII之乾燥過的二氯甲垸溶液進行蒸鍵以趕走（take off )二氯甲院’ 並加入總量4 0 0毫升的己烷來進行交換（溶劑交換程序 )。當二氯甲烷被除去以及己烷開始蒸餾時’停止蒸鍵° 然後使己烷溶液冷卻到5 °C，V E會在此處沈澱下來（也許需要種晶），以過濾來回收，以另外的冷己院來沖洗和乾燥β對9. 7 — 9 8%純度的VII而言，產率通常約爲 94%，m. p. 97 - 99 11 N M R ( C D C 3 ) 5 3. 80(s，3) ，7. 29(s’4 )。實施例8 (+)-甲基：5-(2,2,2-三氟乙氧基-1，3-二氫-2-羥基-1-氧基-2H-茚-2 -羧酸甲酯之製備本紙悵尺度適用中國國家標準（CNS M4規格（2丨0X 297公釐） 477790 89. δ. 2 4 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（3〇a ) 混合11克甲基5-(2,2,2-三氟乙氧基）-1-氧基-2,3-二氫茚-2 -羧酸甲酯於35毫升環己烷中並加溫至55°C以得到一溶液。此混合物冷卻至低於5 °C下，並加入0.56克辛可寧 (cinchonine)及3.82g三級-丁基過氧化氫。將該混合物緩緩加熱至室溫並擾動15小時，另外再加入〇·56克之辛可寧及 0.76克三級-丁基過氧化氫。26小時後，再加入0.56克辛可寧及0.76克三級-丁基過氧化氫。此反應混合物持續揽動過夜並加入175毫升醋酸乙酯。以飽合溶液NaHS03( 2 X 150毫升）及1 NHC1( 3 X 100毫升）洗有機層，之後乾燥並蒸發該有機層以得到11.18克之固體粗產物，α =+33.8° 。該固體置於熱己烷/乙醚（100毫升；200毫升）並緩緩結晶。經由濾過以收集終固態產物4.8克，ύ： =3.5° 。母液體冷卻至1 °C，而終固態產物可由濾過以取得0.63克固體，〔α〕$=+100.2。。母液體蒸發並吸收於熱醚中（40毫升），再加入20毫升己燒 ’並使其終溶液置於室溫下過夜。終固態產物可由濾過法得到1·21克之固體，〔a〕2d5=+49.7° 。經由濾過從剩餘的母液中形成0.16克的固體，〔a〕2D5=+93.4° 。母液又再度減少並吸收於10毫升熱醚中，再加入3毫升己烷並使溶液冷卻。經由濾過得到0.8克之終固體產物，〔α〕$=+89.3° 。〔 α〕25 數值在80至95°間之固體部份予以合併並置於15毫升熱醚中 ’使之冷卻至室溫。經由濾過以收集終固態產物，〔α〕25 D = +88.0° ; 4 NMR(CDCl3)5 3.22(d，1Η，J=18 Hz)，3.70(d，1Η， J=18 Hz)，3.75(s，3H)，4.4(m，2H)，6.97(s，1H)，7.0(d，1H，J=8 Hz)，和7.78(d，1H，J=8 Hz)。 48612-1 - 33a - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）~ 〜請先- 閱讀背面之注

訂

Claims

477790 第84104553號專利七文申請專利範圍 Λ8 38 年月 ^修正補充申請專利範圍 1.一種用以製備化學式I化合物的方法，該化合物是消旋化合物或是在對掌中心'爲富含對掌異構物者 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Γτ 兵中 R1是F、C5和Ci 一 C3氟烷氧基，以及 R 2是C 1 一 C 3烷基，該方法包含： (a )在酸催化劑存在下使化學式Π的化合物-它可選擇性地在#處爲富含對掌異構物者，〇

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477790 A8 Βδ C8 D8 六、申請專利範圍與化學式瓜.的化合物作用 H2N-NHR3 Π 以形成化學式IV的化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) xNHR3

其中 . ! R3是C〇2CH2(C6H5 )的保護基； (b ) _路易士酸存在下，使化學式IV的化合物與二（Ci 一（：3烷氧基）曱烷作用來形成化學式V的化合丨經濟部中央標準局員工消費合作社印製产3

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477790 A8 B8 C8 D8 「、申請專利範圍 (c )使化學式V的化合物進行氫化來形成化學式VI 的化合物 Η

以及 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丄麻。% 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 d )使化學式VI的化合物與化學式VII的化合物作用 I C02CH3 νπ 來形成其絕對組態與化學式π化合物大體上相同的化學式I化合物。 2 . —種甩以製備化學式V化合物的方法= 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 477790 A8 Βδ C8 D8 六、申請專利範圍

該方法包含 i (a )在酸催化劑存在下使化學式11的化合物一它可I 選擇性在*處爲富含對掌異構物者’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製與化學式E[均化合物作用 H2N-NHR3 瓜以形成化學式IV的化合物 -4 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 477790 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 NHR3

其中 R1是F 、Cj?、或Ci —C3氟烷氧基， R2是Ci —C3烷基，和 R3是C〇2CH2(C6H5 )的保護基；以及 (b )在路易士酸存在.下使化學式IV的化合物與二（ Ci 一 C3烷氧基）甲烷作用。 3. —種用以製備化學式VI化合物的方法： Η

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 該方法包含氫化申請專利範圍第2項所得之式V化合物 4 .—種用以製備化學式V I化合物的方法：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 477790 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

該方法包含在路易士酸存在下使化學式1 V化合物

其中 R1是F 、C又、或Cx —〇3氟•院氧基’ R2是Ci—Cs烷基，和 R3是C〇2CH2(C6H5 )的保護基； •來與二（Ca —C3烷氧基）曱烷作周以形成化學式經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) V的化合物 R3

-6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477790 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍並使化學式V的化合物進行氫化作用。 5 . —種製備化學式I化合物的方法：

該方法包含使根據申請專利範圍第4項方法所得之式VI 的化合物與式V11化合物作用. 〇 r^V0CF3 II () C1/C、N^^ I. - co2ch3 ：經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ..νπ、。 6. —種甩以製備化學式I化合物的方法本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 477790 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

其中： ri是F、C5 、或Ci 一 C3氯院氧基’以及 R2是Cl 一 C3院基’ 該方法包含使化學式V的、化合物進行氫化作用产3

經濟部中央標隼局員工消費合作社印策 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中： R3是C〇2CH2(C6H5 )的保護基；以形成化學式V I的化合物 -8 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 477790 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 Η

以及使化學式V I的化合物舆化學式v I I的化合物作周 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· :：II·. C1〆】 c〇2ch3 νπ ' 7 .—種如以下化學式之化合物

其中R1是F、氟烷氧基； “是匕-匕烷基；及 R3 是 C02CH2(C6H5) -9 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 477790 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍8 .—種如以下化學式之化合物 R4 /

其中R1是F、ClSC^Cs氟烷氧基； ^是匕-。烷基；及 R4 是 Η 或 C02CH2(C6H5) 9 . 一種甩以製備化學式π化合物之富含（+ )或（一）對掌異構物的方法： ' -〇

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) i裝- 訂 d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中R1是選自F、C5、或Ci —C3氟烷氧基的基團，以及R 2是C i 一 C 3浣基，.，該方法包含： (〖）年路易士酸存在下’使對位取代的苯基乙驢齒素與乙烯作屈來製備化學式v瓜的化合物‘ -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐) 477790 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍

Rl〆 i )使νι與過氧酸作周來製旖化學式κ的化合物i /^/C02H

Rl/ v — 、{:〇2H rx (i i i)在酸催化劑存在下，使沉與亡1 一Cs酵類作屈來製備化學式X的化合物· ,C〇，R2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Rl:

X 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 )使x舆鎊作同來形.成化學式x i的化合物

-11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477790 A8 B8 C8 D8 fxsECD:二j “Λ „r::; 六、申請專利範圍以及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (V )在對掌鹼存在下’庚X I與氫過氧化物作周來製備富含對掌異構物的 1 〇 . —種如以下化學式化合物的（+ )對掌異構物：

莫中 R1裹F 、C又和Ci 一（：3氟垸氧基的基團’以及 R2是Ci 一 C3综基β 1 1 .如申請專利範圍第10項的化合物：（ + )5-氯-2，3 -二氫-2-羥基-1 -氧基-1H-茚-2-羧酸甲酯。 12. —種如化學式I、. X、或X的化合物：經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 X07R2 ^^C〇2H

C〇iH Rl IX

X -12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 477790 A8 B8 C8 D8 1 4 .如申請專利範圍其中 R1是F 、和Ci -C3氟燒氧基的基團，以及 R2是Ci 一C3焼基β 13.如申請專利範圍第12項的化合物，其爲2 一淫基一5-氛苯丙酸。申請專利範圍第1 2項的化合物’其爲5 氯一2 一（甲氧基羰基）苯丙酸·甲酯。 1 5 . —種如以下化學式的化合物： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) cK 〇 II C、

0CF3 C02CH3 VII 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -13 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）