HU214902B - Eljárás artropocid hatású oxadiazinszármazékok és intermedierek előállítására, valamint az intermedierek - Google Patents

Eljárás artropocid hatású oxadiazinszármazékok és intermedierek előállítására, valamint az intermedierek Download PDF

Info

Publication number
HU214902B
HU214902B HU9602885A HU9602885A HU214902B HU 214902 B HU214902 B HU 214902B HU 9602885 A HU9602885 A HU 9602885A HU 9602885 A HU9602885 A HU 9602885A HU 214902 B HU214902 B HU 214902B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
preparation
defined above
fluorine
Prior art date
Application number
HU9602885A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT75052A (en
HU9602885D0 (en
Inventor
Gary David Annis
Stephen Frederick Mccann
Rafael Shapiro
Original Assignee
E.I. Du Pont De Nemours And Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by E.I. Du Pont De Nemours And Co. filed Critical E.I. Du Pont De Nemours And Co.
Priority to HU9801346A priority Critical patent/HU221609B/hu
Publication of HU9602885D0 publication Critical patent/HU9602885D0/hu
Publication of HUT75052A publication Critical patent/HUT75052A/hu
Publication of HU214902B publication Critical patent/HU214902B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/66—Y being a hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
    • C07C281/04—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

A találmány artrőpődicid hatású őxadiazinszármazékők és az ezekelőállításáhőz hasznősítható köztitermékek előállítására, illetve azúj köztitermékekre vőnatkőzik. Ezek a vegyületek racém együletek vagyvalamelyik enantiőmerben feldúsítőtt vegyületek. A célvegyületek, azazaz (I) általánős képletű vegyületek képletében a * a királis centrűmőtjelöli, R1 jelentése flűőr- vagy klórat m vagy flűőr-(1–3 szénatőmőttartalmazó)-alkőxicsőpőrt és R2 jelentése 1–3 szénatőmőt tartalmazóalkilcsőpőrt. Az (I) általánős képletű vegyületek előállításáraszőlgáló eljárás egy vagy több lépé ből áll, a legfőntősabbköztitermékek a (II) és (XII) általánős képletű vegyületek – ezekképletében R1 és R2 jelentése a fenti, míg R4 jelentése hidrőgénatőmvagy védőcsőpőrt, előnyösen ben il-őxi-karbőnilcsőpőrt. ŕ

Description

KIVONAT
A találmány artropodicid hatású oxadiazinszármazékok és az ezek előállításához hasznosítható köztitermékek előállítására, illetve az új köztitermékekre vonatkozik. Ezek a vegyületek racém vegyületek vagy valamelyik enantiomerben feldúsított vegyületek. A célvegyületek, azaz az (I) általános képletű vegyületek képletében a * a királis centrumot jelöli, R1 jelentése fluor- vagy klóratom vagy fluor-(l-3 szénatomot tartalmazó)-alkoxicsoport és R2 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás egy vagy több lépésből áll, a legfontosabb köztitermékek a (II) és (XII) általános képletű vegyületek - ezek képletében R1 és R2 jelentése a fenti, míg R4 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, előnyösen benzil-oxikarbonilcsoport.
HU 214 902 B
A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 214 902 Β
A találmány artropodicid hatású oxadiazinszármazékok előállítására, illetve az ennél az előállítási eljárásnál hasznosítható köztitermékekre vonatkozik.
Artropodicid hatású oxadiazonszármazékok ismeretesek a WO 92/11249 és WO 93/19045 számú nemzetközi közrebocsátási iratokból. Az említett vegyületek előállítására ismertetett eljárások azonban nem alkalmasak ipari méretekben történő, kereskedelmi szempontból is elfogadható gyártásra. Ezért célul tűztük ki az említett előnyös artropodicid hatású oxadiazinszármazékok előállítására megfelelő eljárás kidolgozását.
A 192 150 számú európai közrebocsátási iratban 1acil-l-fenil-karbamid-származékok előállításához köztitermékként hasznosítható vegyületként említik a következőkben ismertetésre kerülő, ugyancsak köztitermékként hasznosított VII képletű vegyületet.
A találmány tehát eljárás az I általános képletű, racém vagy enantiomerben dúsított oxadiazinszármazékok - a képletben a * a királis centrumot jelöli, R1 jelentése fluor- vagy klóratom, vagy fluor-(l-3 szénatomot tartalmazó)-alkoxicsoport és R2 jelentése
1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - előállítására. Az eljárás abban áll, hogy
1. valamely II általános képletű, adott esetben enantiomerben dúsított vegyületet - a képletben a * a királis centrumot jelöli, R1 és R2 jelentése a korábban megadott - 1-1,2 mólekvivalens mennyiségben vett III általános képletű vegyülettel - a képletben R3 jelentése védőcsoport, előnyösen benzil-oxi-karbonilcsoport - reagáltatunk egy savas katalizátor jelenlétében, majd
2. egy így kapott IV általános képletű vegyületet - a képletben a *, R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott - moláris fölöslegben vett di(l—3 szénatomot tartalmazó alkoxi)metánnal reagáltatunk 0,9—4 mólekvivalens Lewis-sav jelenlétében, majd
3- egy így kapott V általános képletű vegyületet - a képletben a *, R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott - hidrogénezünk, majd
4. egy így kapott VI általános képletű vegyületet - a képletben a *, R1 és R2 jelentése a korábban megadott ekvimoláris mennyiségű VII képletű vegyülettel reagáltatunk, és így egy, a kiindulási II általános képletű vegyület abszolút konfigurációjával azonos konfigurációjú I általános képletű célvegyületet állítunk elő.
A találmány tárgya továbbá eljárás enantiomerben dúsított I általános képletű vegyületek előállítására. Az eljárás abban áll, hogy valamely enantiomerben dúsított II általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett 1-4. lépéseknek vetünk alá, amikor egy, a kiindulási II általános képletű vegyület konfigurációjával azonos konfigurációjú I általános képletű vegyületet kapunk.
A találmány tárgya továbbá eljárás enantiomerben dúsított I általános képletű vegyületek előállítására. Ez az eljárás a fentiekben említett 1—4. lépésekből, továbbá a következőkben ismertetésre kerülő (i)—(v) lépésekből áll:
(i) egy para-szubsztituált fenil-acetil-halogenidet 1-4 mólekvivalens etilénnel reagáltatunk 0,9-1,5 mólekvivalens Lewis-sav jelenlétében, majd (ii) egy így kapott VIII általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a korábban megadott 2,5-3,5 mólekvivalens peroxisavval reagáltatunk, majd (iii) egy így kapott IX általános képletű vegyületet a képletben R1 jelentése a korábban megadott 2-20 tömegrésznyi 1-3 szénatomot tartalmazó alkohollal reagáltatunk 0,001-0,2 mólekvivalens savas katalizátorjelenlétében, majd (iv) egy így kapott X általános képletű vegyületet a képletben a * a királis centrumot jelöli, R1 és R2 jelentése a korábban megadott - egy bázissal reagáltatunk, majd (v) egy így kapott XI általános képletű vegyületet a képletben a * a királis centrumot jelöli, R1 és R2 jelentése a korábban megadott - 0,5-1,5 mólekvivalens hidrogén-peroxiddal reagáltatunk 0,001-1,5 mólekvivalens királis bázis jelenlétében, amikor egy enantiomerben dúsított II általános képletű vegyületet kapunk, amelyet azután a korábbiakban ismertetett 1. lépésben tovább reagáltatunk a találmány szerinti vegyületek előállítása céljából.
A találmány továbbá a II általános képletű (+)enantiomerekre - a képletben R1 jelentése klóratom és R2 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vonatkozik. Ezek a vegyületek lényegében tiszta (+)enantiomerek.
A találmány továbbá a IV és XII általános képletű, racém vagy enantiomerben dús vegyületekre - a képletekben R1 jelentése fluor- vagy klóratom vagy fluor(1-3 szénatomot tartalmazó)-alkoxicsoport, R2 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R3 jelentése benzil-oxi-karbonilcsoport - vonatkozik.
A fenti helyettesítő jelentések vonatkozásában a „halogenid” kifejezés alatt fluoridot, kloridot, bromidot vagy jodidot értünk. Az „1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1, 2 vagy 3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, azaz a metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoportot értjük. Az „1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport” kifejezés alatt a metoxi-, etoxi-, npropoxi- vagy izopropoxi-csoportot értjük. A „fluor(1-3 szénatomot tartalmazó)-alkoxicsoport” kifejezés alatt a részben vagy teljesen fluoratomokkal szubsztituált metoxi-, etoxi-, n-propoxi- vagy izopropoxi-csoportot, például a trifluor-metoxi vagy a 2,2,2-trifluoretoxi-csoportot értjük. Az „1-3 szénatomot tartalmazó alkohol” kifejezés alatt a metanolt, etanolt, n-propanolt vagy izopropanolt értjük.
Előnyösek azok a IV és XII általános képletű vegyületek, amelyeknél R2 jelentése metilcsoport és R1 jelentése klóratom vagy trifluor-metoxi- vagy 2,2,2trifluor-etoxi-csoport. A leginkább előnyösek a következő vegyületek:
fenil-metil-{[5-klór-2,3-dihidro-2-hidroxi-2-(metoxi-karbonil)-1 H-indén-1 -ilidén] -hidrazin-karboxilát) (a következőkben IVa képletű vegyületként említjük);
4a-metíl- {2-(fenil-metil)-7-klór-indeno[ 1,2-e] [1,3, 4]oxadiazin-2,4a(3H,5H)-dikarboxilát) (a következőkben az Va képletű vegyületként említjük); és
HU 214 902 Β metil-(7-klór-2,5 -dihidro-indeno[ 1,2-e] [ 1,3,4]oxadiazin-4a(3H)-karboxilát) (a következőkben Via képletű vegyületként említjük).
Előnyösek azok a II, IX és X általános képletű vegyületek, amelyeknél R2 jelentése metilcsoport és R1 jelentése klór- vagy brómatom vagy trifluor-metoxivagy 2,2,2-trifluor-etoxi-csoport. A leginkább előnyösek a következő vegyületek:
(+)-metil-(5-klór-l,3-dihidro-2-hidroxi-l-oxo-2Hindén-2-karboxilát) [a következőkben a (+) Ila képletű vegyületként említjük];
2-karboxi-5-klór-fenil-propionsav (a következőkben a IXa képletű vegyületként említjük); és metil-[5-klór-2-(metoxi-karbonil)-fenil-propionát] (a következőkben a Xa képletű vegyületként említjük).
A következőkben a találmány szerinti eljárást részletesebben ismertetjük.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárások közül először az (a)-(d) lépésekben ismertetett eljárást ismertetjük.
Az (a) lépésben valamely II általános képletű vegyületet - amely előállítható például egy szubsztituált indanonból, így például 5-klór-l-indanonból a WO 92/11249 számú nemzetközi közrebocsátási iratban ismertetett módon - mintegy 1-1,2 mólekvivalens mennyiségben vett III általános képletű vegyülettel reagáltatunk egy savas katalizátor, például p-toluolszulfonsav, kénsav vagy ecetsav jelenlétében, adott esetben egy közömbös oldószerben, például metanolban, izopropanolban, tetrahidrofuránban, diklór-metánban vagy 1,2-diklór-etánban. A reagáltatást jellegzetesen mintegy 40 °C és 120 °C, előnyösen 65 °C és 85 °C közötti hőmérsékleten mintegy 0,5-25 órás reakcióidővel hajtjuk végre. Egy így kapott IV általános képletű vegyület ezután szokásos módon, például szűrés útján különíthető el, adott esetben a reakcióelegy vízzel való hígítása után. Alternatív módon a IV általános képletű vegyületek elkülöníthetők oldószeres extrahálás útján, majd az így kapott extraktum a következő reakciólépésben felhasználható anélkül, hogy magát a IV általános képletű vegyületet izolálnánk.
A (b) lépésben V általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy IV általános képletű vegyületet di(l— 3 szénatomot tartalmazó alkoxi)-metánnal, így például dimetoxi-metánnal vagy díetoxi-metánnal reagáltatunk egy Lewis-sav jelenlétében, adott esetben egy közömbös oldószerben, például diklór-metánban, 1,2diklór-etánban, klór-benzolban vagy α,α,α-trifluor-toluolban. A di( 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxi)-metán moláris fölöslegben lehet. Lewis-savként használhatunk például foszfor-peroxidot, bór-trifluoridot vagy kén-trioxidot. 1 mól V általános képletű vegyületre vonatkoztatva a legjobb eredményeket általában 0,9-4,0 mólekvivalens Lewis-sawal kapjuk. Ugyanakkor az V általános képletű célvegyületre vonatkoztatva jó eredményeket kapunk mintegy 0,1-0,5 mólekvivalens mennyiségben vett fém-trifluor-metán-szulfonátokkal, különösen szkandium-, itterbium-, ittrium- vagy cink-trifluor-metán-szulfonáttal. A leginkább előnyös Lewis-sav ebben a lépésben a foszfor-pentoxid és a kén-trioxid; az utóbbi használható egy komplexe, például dimetil-formamiddal alkotott komplexe formájában. A reagáltatást jellegzetesen mintegy 20 °C és 150 °C, előnyösen 50 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, mintegy 100 kPa és 700 kPa, előnyösen 100 kPa és 300 kPa közötti nyomáson mintegy 0,5—48 órás reakcióidővel hajtjuk végre. Előnyös a reakcióelegyből a melléktermékként képződő 1-3 szénatomot tartalmazó alkoholt folyamatosan eltávolítani desztillálás útján akkor, ha például Lewis-savként ritkaföldfémet tartalmazó trifluor-metán-szulfonátot hasznosítunk. A képződő V általános képletű vegyületek szokásos módszerekkel, például szűréssel különíthetők el, majd további tisztítás nélkül felhasználhatók a következő reakciólépésben. Alternatív módon, ha Lewis-savként fém-trifluor-metán-szulfonátokat hasznosítunk, akkor az V általános képletű vegyületek elkülöníthetők úgy, hogy a reakcióelegyet betöményítjük, adott esetben közömbös, vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal hígítjuk, ezután vizes mosással a fém-trifluor-metánszulfonátot eltávolítjuk, a szerves fázist betöményítjük, és végül az V általános képletű vegyület kristályosodását megindítjuk, adott esetben egy alkalmas oldószer, például vizes metanol vagy hexán adagolása útján.
A (c) lépésben VI általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy megfelelő V általános képletű vegyületeket hidrogénezünk egy megfelelő hidrogénforrásból nyert hidrogénnel vagy előnyösen magával a molekuláris hidrogénnel a hidrogenolízist elősegítő fémkatalizátor, például palládium jelenlétében - katalizátorként előnyösen hordozós katalizátort, például aktív szénre felvitt katalizátort használva - közömbös oldószerben, például metil-acetátban, etil-acetátban, toluolban, dietoxi-metánban vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoholban. A reagáltatást jellegzetesen mintegy 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleteken, előnyösen 20 °C között, mintegy 105 kPa és 140 kPa közötti nyomáson, előnyösen mintegy 35 kPa körüli nyomáson mintegy 3 órás reakcióidővel hajtjuk végre. A VI általános képletű vegyületek a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthetők el, például úgy, hogy a reakcióelegyből a palládiumot kiszűrjük és összegyűjtjük további reagáltatásokhoz való recirkuláltatás céljából, ezután a szerves fázist elválasztjuk, az utóbbit betöményítjük az oldószer eltávolítása útján, és végül a VI általános képletű vegyület kristályosodását megindítjuk, adott esetben víz és 1-3 szénatomot tartalmazó alkohol elegye, acetonitril vagy egy alifás szénhidrogén, például hexán adagolása útján. Előnyösen a VI általános képletű vegyületeket a következő reakciólépésben a szerves fázisból való elkülönítés nélkül használjuk fel.
A (d) lépésben I általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy VI általános képletű vegyületet közel 1 mólekvivalens VII képletű vegyülettel reagáltatunk, adott esetben - a VII képletű vegyületre vonatkoztatva - mintegy 1,0-1,5 mólekvivalens savmegkötő anyag, így például egy trialkil-amin, piridin vagy - előnyösen - vizes nátrium-karbonát-oldat vagy vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat jelenlétében egy közömbös oldószerben, például toluolban, xilolban, metil-ace3
HU 214 902 Β tátban, etil-acetátban, diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban vagy dietoxi-metánban. A reagáltatást jellegzetesen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleteken mintegy 0,2-2 órás reakcióidővel hajtjuk végre. A képződött I általános képletű célvegyületeket szokásos módszerekkel különíthetjük el, például úgy, hogy a reakcióelegyet vizes savval vagy vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist betöményítjük és ezután az I általános képletű vegyület kristályosodását megindítjuk, adott esetben egy 1-3 szénatomot tartalmazó alkohol, víz, alkohol és víz elegyei vagy egy alifás szénhidrogén, például hexán adagolása útján. A (c) és (d) lépések kombinálhatok egyetlen reakcióedényben úgy, hogy a VII képletű vegyületet és adott esetben a savmegkötő anyagot az V általános képletű vegyület hídrogenolízise során adagoljuk. Ilyen módon a VI általános képletű vegyület acileződik képződésekor, közvetlenül egy I általános képletű vegyületet adva. A (c) és (d) lépések kombinált végrehajtása során oldószerként jellegzetesen metil-acetátot, etil-acetátot, toluolt, xilolt, diklórmetánt, vagy 1,2-diklór-etánt használunk. Savmegkötő anyagként használhatunk például trialkil-aminokat, így például tripropil-amint, tributil-amint vagy diizopropiletil-amint, vagy pedig szilárd halmazállapotú szervetlen vegyületeket, így például nátrium-karbonátot, kalciumoxidot, nátrium-pirrofoszfátot vagy citromsavtrinátriumsót.
Az (a)—(d) lépések szerinti reakciók lényegében úgy mennek végbe, hogy a *-gal jelölt királis centrumban a konfiguráció változatlanul marad. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében az (a) lépésben alkalmazott II általános képletű vegyület enantiomerben dúsított, miáltal ugyanolyan abszolút konfigurációjú, enantiomerben dúsított I általános képletű terméket kapunk. Az „enantiomerben dúsított” kifejezés alatt azt értjük, hogy az adott vegyület nagy tömegű mintájában az (+)-enantiomer vagy az (-)enantiomer fölöslegben van, illetve összetétele olyan, hogy az enantiomerek 1:1 tömegarányú elegyénél (racém elegy) ez az arány nagyobb, beleértve a 100%ban tiszta enantiomereket is. így tehát például egy dúsított, 25%-ban (-)-enantiomert és 75%-ban (+)enantiomert tartalmazó vegyület úgy tekinthető, mint 50% racemát és 50% tiszta (+)-enantiomer keveréke, és úgy említjük, mint amelyik a (+)-enantiomerre vonatkoztatva 50%-os mértékben enantiomerben dúsított. A találmány egyik különösen előnyös kiviteli alakja értelmében a (+)-enantiomerben dúsított II általános képletű vegyületből (+)-enantiomerben dúsított I általános képletű vegyület képződik. Ez azért előnyös, mert az (+)-enantiomer az artropodicid hatás szempontjából aktívabb, mint az (-)-enantiomer. A II általános képletű vegyületben a dúsítottság előnyösen legalább 10%, és még előnyösebben legalább 20% az (+)-enantiomer vonatkozásában.
Enantiomerben dúsított II általános képletű vegyületek előállíthatok például úgy, hogy egy racém elegy enantiomerjeit fizikailag elkülönítjük szokásos módon. Az ilyen módszereket azonban nagyüzemi méretekben nehéz végrehajtani, továbbá gyakran igen költségesek az ilyen módszerek, minthogy a nemkívánatos enantiomert ki kell hajítani. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében az enantiomerben dúsított II általános képletű vegyületeket enantioszelektív eljárásban állítjuk elő, mely eljárás öt lépésből, éspedig az (i)-(v) lépésekből áll. Az „enantioszelektív” kifejezés alatt azt értjük, hogy a királis tennék kívánt enantiomerje képződik előnyösen, azonban nem szükségszerűen kizárólagosan. Az (i)-(v) lépéseket jellegzetesen a következőképpen hajtjuk végre.
Az (i) lépésben VIII általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelően szubsztituált fenil-acetil-halogenidet - amely kereskedelmi forgalomban beszerezhető például a Spectrum Chemical Manufacturing amerikai egyesült államokbeli cégnél, vagy előállítható savakból szokásos módszerekkel és adott esetben in situ generálható - mintegy 1—4 mólekvivalens, előnyösen 2 mólekvivalens gázalakú etilénnel reagáltatunk mintegy 0,9-1,5 mólekvivalens Lewissav, például alumínium-klorid jelenlétében mintegy
3-10 tömegrész közömbös oldószerben, például diklórmetánban, diklór-etánban, szén-diszulfidban vagy odiklór-benzolban. A reagáltatást jellegzetesen mintegy -20 °C és +30 °C, előnyösen -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten mintegy 60 kPa és 400 kPa közötti nyomáson mintegy 0,5-8 órás reakcióidővel hajtjuk végre. Egy így kapott VIII általános képletű vegyület elkülöníthető szokásos módszerekkel vagy - ha az oldószer alkalmas, például diklór-metán vagy diklór-etán - a reakcióelegy közvetlenül felhasználható a következő reakciólépésben a VIII általános képletű vegyület elkülönítése nélkül. A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében az (i) lépésben kapott reakcióelegyet közvetlenül felhasználjuk a (ii) lépésben a VIII általános képletű vegyület elkülönítése nélkül.
A (ii) lépésben IX általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő VIII általános képletű vegyületet mintegy 2,5-3,5 ekvivalens peroxikarbonsavval, előnyösen peroxi-ecetsavval reagáltatunk egy közömbös oldószerben, például ecetsavban, diklór-metánban, o-diklór-benzolban vagy 1,2-diklóretánban. A reagáltatást jellegzetesen mintegy 15 °C és 55 °C, előnyösen 25 °C és 45 °C közötti hőmérsékleten mintegy 5-35 órás reakcióidővel hajtjuk végre. A reakcióhőmérsékletet alacsonyan tartjuk biztonsági okokból. Előnyösen, de nem szükségszerűen a reagáltatást végrehajthatjuk 0,5-2,5 mólekvivalens pufferolóanyag, például nátrium-acetát jelenlétében. A VIII általános képletű vegyület oldatába a peroxi-karbonsav adagolásának sebességét úgy állítjuk be, hogy megelőzhető legyen fölös mennyiségű peroxi-karbonsav felgyülemlése. A képződött IX általános képletű termékek a reakcióelegyból például úgy különíthetők el, hogy a reakcióelegyhez a reakció leállítása céljából vizet, illetve az oxidálószer fölöslegének eltávolítása céljából adott esetben egy redukálószert, például kén-dioxidot adagolunk, végül szűrést végzünk. Ha szükséges, a termék kiszűrését megelőzően a reakcióelegy pH-értékét 3 alatti értékre állíthatjuk be.
HU 214 902 Β
A (iii) lépésben X általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő IX általános képletű vegyületet szokásos módon észterezünk. Egy előnyös foganatosítási mód értelmében egy IX általános képletű vegyületet egy megfelelő alkohollal (mintegy 2-20 tömegrész) reagáltatunk mintegy 1-20 mólekvivalensnek megfelelő karbonátszármazék mint dehidratálószer és mintegy 0,001-0,2 mólekvivalens savas katalizátor, például kénsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében. A reagáltatást jellegzetesen mintegy 75 °C és 105 °C közötti hőmérsékleten mintegy 100 kPa és 500 kPa közötti nyomáson mintegy 10-30 órás reakcióidővel hajtjuk végre. Egy így kapott X általános képletű vegyület a reakcióelegyből szokásos módszerekkel különíthető el. Alternatív módon a reakcióelegyet felhasználhatjuk a következő reakciólépésben a X általános képletű vegyület elkülönítése nélkül. Előnyösen a X általános képletű vegyületet nem különítjük el a (iv) lépés végrehajtását megelőzően.
A (iv) lépésben XI általános képletű vegyületeket állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő X általános képletű vegyületet egy erős bázissal, például egy alkálifém-alkoholáttal vagy alkálifém-hidriddel reagáltatunk egy alkalmas oldószerben, például egy megfelelő alkoholban, benzolban, toluolban vagy xilolban. A reagáltatást jellegzetesen mintegy 60 °C és 90 °C közötti hőmérsékleteken mintegy 100 kPa és 500 kPa közötti nyomáson mintegy 0,5-10 órás reakcióidővel hajtjuk végre. A reakció termékét megkaphatjuk alkálifémsó formájában és például szűréssel különíthetjük el. Alternatív módon a terméket először egy savval, például jégecettel vagy híg vizes ásványi savval semlegesíthetjük, majd elkülöníthetjük például szűréssel vagy extrahálással.
A (v) lépésben enantiomerben dúsított II általános képletű vegyületet állítunk elő úgy, hogy egy megfelelő XI általános képletű vegyületet mintegy 0,9-1,5 mólekvivalens hidroperoxiddal, például hidrogén-peroxiddal és hidrogén-peroxid monoétereivel reagáltatunk mintegy 0,001-1,5 mólekvivalens optikailag aktív amin mint bázis és adott esetben egy közömbös oldószer jelenlétében. A hidrogén-peroxid előnyös monoétereire megemlíthetjük a terc-butil-hidroperoxidot, a kuménhidroperoxidot és ezek kombinációit. Oldószerként használhatunk alifás szénhidrogéneket, így például ciklohexánt; aromás szénhidrogéneket, például toluolt, xilolt, etil-benzolt, mezitilént vagy kumént; halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, diklóretánt vagy o-diklór-benzolt; ketonokat, például metiletil-ketont, metil-izobutil-ketont vagy metil-izopropilketont; észtereket, például metil-acetátot, etil-acetátot vagy izopropil-acetátot; és étereket, például dietil-étert vagy tetrahidrofuránt. Előnyösen oldószerként aromás szénhidrogéneket használunk. A reagáltatást jellegzetesen mintegy -5 °C és 50 °C közötti hőmérsékleteken mintegy 2 óra és 8 nap közötti reakcióidővel hajtjuk végre. Aminbázisként előnyösen egy kinkona-alkaloidot vagy ennek származékát használjuk. Előnyösen az (+)-enantiomerben dúsított II általános képletű vegyület [jelölése lehet (+)-11] előállítása céljából kinkona-alkaloidként használhatunk kinkonint, kinidint, a kinkonin vagy kinidin megfelelő dihidro-származékait vagy az említett vegyületek tetszőleges kombinációját, mimellett a királis alkaloid [8-(R), 9-(S)]-konfígurációjú. Az (-)-enantiomerben dúsított II általános képletű vegyületek előállíthatok bázisok, például [8-(S), 9-(R)]-konfigurációjú kinkonidin, kinin vagy ezek származékai alkalmazásával. A termék szokásos módszerekkel különíthető el, például úgy, hogy először szűrést végzünk, majd a szűrletet adott esetben hígítjuk a katalizátor eltávolításához elegendő mennyiségű vizes savval vagy egy apoláros oldószerrel, például hexánnal. Alternatív módon a reakcióelegyet hígíthatjuk egy poláris, vízzel elegyedő oldószerrel, például etil-acetáttal, majd vizes savval mossuk a katalizátor eltávolítása céljából, ezután koncentráljuk és kristályosítjuk. Adott esetben egy így kapott II általános képletű vegyületet eldörzsölhetjük vagy átkristályosithatjuk egy alkalmas oldószerrel, például izopropil-acetáttal az enantiomerben dúsított elegyből a tiszta enantiomer elkülönítése céljából.
A találmány szerinti eljárás egy előnyös foganatosítási módja értelmében a (v) lépésben oldószerként olyan oldószert használunk, amelyben a XI általános képletű vegyületnek lényegesen nagyobb a szolubilitása, mint a megfelelő II általános képletű vegyületé. Ilyen oldószerek alkalmazása esetén a II általános képletű vegyület ki fog csapódni, majd elkülöníthető szűrés útján. A szűrlet - amely esetleg oldott II általános képletű vegyületet, reakcióba nem lépett XI általános képletű vegyületet és katalizátort tartalmaz - egyszerűen visszakeringtethető egy következő reagáltatásnál való felhasználás céljából. Előnyösen oldószerként vízzel nem elegyedő oldószert használunk, így a szűrlet mosható - egy következő reagáltatásban való felhasználását megelőzően - vizes bázissal és/vagy vízzel a savas szennyeződések és a vízben oldható melléktermékek mennyiségének csökkentése céljából. A szűrlet keringtetése minimalizálja a termékveszteséget és lehetővé teszi a katalizátor hatékonyabb felhasználását. Ilyen célra előnyös oldószerként aromás szénhidrogéneket, például xilolokat használunk, különösen a XII általános képletű vegyületek előállítása esetén.
1. példa
Az (a)-(d) lépések bemutatása I általános képletű vegyület előállítása céljából
a) lépés: fenil-metil-{[5-klór-2,3-dihidro-2-hidroxi-2(metoxi-karbonil)-1 H-indén-1 -ilidén]-hidrazin-karboxilát} (IVa általános képletű vegyület) előállítása Benyúló keverővei, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz bevezetésére szolgáló csonkkal ellátott, háromnyakú, 1 liter térfogatú gömblombikba bemérünk 87 g (0,363 mól) metil-(5-klór-2,3-dihidro-2hidroxi-l-oxo-lH-indén-2-karboxilátot), 63,5 g (0,380 mól), Lancaster-szintézisben előállítható fenil-metilhidrazin-karboxilátot, 1,8 g (0,01 mól) p-toluolszulfonsav-monohidrátot és 300 ml metanolt. Az így kapott szuszpenziót ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 67 °C-ra felmelegítjük, amikor narancsszínű ol5
HU 214 902 Β datot kapunk, amelyből a termék fokozatosan kicsapódik. 14-16 óra elteltével a reakcióelegyet 5 °C-ra lehűtjük, majd szüljük. A szűrőlepényt 100 ml hideg metanollal mossuk, majd 60 °C-on vákuumban nitrogéngáz átáramoltatása mellett 2 órán át szárítjuk. így 135 g (az indén-karboxilátra vonatkoztatva 96%) mennyiségben a IVa képletű vegyületet kapjuk fehér kristályos csapadékként. Ebből analitikailag tiszta mintát kaphatunk acetonitrilből végzett átkristályosítás után. A minta olvadáspontja 187-188 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ: 3,23 (d, 1H, J=18 Hz), 3,48 (d, 1H, J=18 Hz), 3,7 (s, 3H), 4,58 (széles s, 1H),
5,19 (széles AB q, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,25 (dd,
1H), 7,45 (m, 5H), 7,75 (széles d, 1H), 9,55 (széles s, 1H).
A termék kizárólagosan Z-(szín)-izomemek tűnik.
b) lépés: 4a-metil-{2-(fenil-metil)-7-klór-indén[l,2-e] [l,3,4]-oxadiazin-2,4a-(3H,5H)-dikarboxilát} (Va vegyület) előállítása
Benyúló keverővei, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz bevezetésére szolgáló csonkkal ellátott száraz, háromnyakú, 1 liter térfogatú gömblombikba bemérünk 42 g diatómaföldet, 500 ml 1,2-diklóretánt és 100 ml dimetoxi-metánt. Ezután nitrogéngáz alatt 20 °C hőmérsékletű fürdővel végzett külső hűtés mellett beadagolunk 42 g (0,31 mól) foszforpentoxidot, majd a reakcióelegyet 20—25 °C-on 15 percen át keverjük, és ezután 97 g (0,25 mól) IVa vegyületet adunk hozzá kis adagokban. Ezt követően a reakcióelegyet 55-70 °C-on 2 órán át melegítjük, majd szűrjük. A szűrőlepényt 100-100 ml 1,2-diklór-etánnal kétszer mossuk, majd az egyesített szűrlet térfogatát desztillálással közel 150 ml-re csökkentjük. A koncentrátum pH-értékét 1,5-ről körülbelül 4-re beállítjuk 5 g nátrium-acetát 300 ml metanollal készült oldatával, majd ezt követően a visszamaradt diklór-etánt eltávolítjuk közel 150 ml oldószer ledesztillálása útján. A maradékhoz közel 30 ml vizet adunk, majd a reakcióelegyet 5 °C-ra lehűtjük és szűrjük. A kiszűrt terméket 100 ml hideg metanollal mossuk, majd szűrőn vákuumszűrésnek vetjük alá egy éjszakán át. így 89 g (a IVa képletű vegyületre vonatkoztatva 89%) mennyiségben a Va vegyületet kapjuk. Egy analitikailag tiszta mintát állítunk elő izopropanolból végzett átkristályosítás útján. Olvadáspontja: 122-124 °C.
Ή-NMR (CDC13) δ: 3,16 (d, 1H, J=16 Hz), 3,42 (d,
1H, J=16 Hz), 3,64 (s, 3H), 5,12 (d, 1H, J=10 Hz),
5,26 (AB q, 2H, J= 12 Hz), 5,53 (széles d, 1H,
J=10 Hz), 7,2-7,45 (m, 7H), 7,65 (d, 1H, J=9 Hz).
c) lépés: metil-(7-klór-2,5-dihidro-indén[l,2-e][l,3,4]oxadiazin-4a-(3H)-karboxilát) (Via vegyület) előállítása
Mágneses keverővei, hőmérővel, pH-mérővel és háromutas záródugóval felszerelt, gázbevezető szeleppel ellátott, háromnyakú 1 literes gömblombikot átöblítünk nitrogéngázzal, majd bemérünk 27,3 g (0,13 mól) citromsav-monohidrátot, 100 ml vizet, 10,4 g (0,13 mól) 50 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, 0,6 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátort, 500 ml metil-acetátot és 52,0 g (0,13 mól) Va vegyületet. A reakcióedényt ezután nitrogéngázzal átöblítjük, majd a reakcióelegyet közel 3 órán át intenzíven keveijük 5 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten, miközben a reakcióelegy felülete alá folyamatosan hidrogéngázt vezetünk be. A reakció lefutását HPLC (nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálat) segítségével követjük az Va képletű vegyület mennyiségének csökkenése útján; amikor a reakció teljessé válik (mintegy 4 óra után), a reakcióelegyet nitrogéngázzal átöblítjük, és ezután a szénhordozós palládium-katalizátort kiszűrjük diatómaföld-szűrőrétegen. Az utóbbit 50 ml metil-acetáttal és 20 ml vízzel átöblítjük, majd a szűrletet elkülönítjük és a Via vegyületet tartalmazó szerves fázist a következő reakciólépésben közvetlenül felhasználjuk. Egy további műveletben a fenti c) lépés szerinti eljárást még egyszer megismételjük, majd a Via vegyületet elkülönítjük úgy, hogy közel 400 ml oldószert desztillálással eltávolítunk, a maradékhoz mintegy 100 ml hexánt adunk, ezután szűrést végzünk, végül a kristályos terméket vákuumszűréssel szárítjuk. Az így kapott termék olvadáspontja 124-127 °C.
Ή-NMR (CDCI3) δ: 3,18 (d, 1H, J=17 Hz), 3,40 (d, 1H, 1 J=17 Hz), 3,65 (d, 3H), 4,43 (d, 1H,
J=7 Hz), 4,79 (d, 1H, J=7 Hz), 6,10 (széles s, 1H),
7,25 (m, 2H), 7,54 (d, 1H, J=8 Hz).
d) lépés: metil-{7-klór-2,5-dihidro-2-(metoxi-karbonil)-[4-(trifluor-metoxi)-fenil]-amino-karbonil}indénf 1,2-e] [ 1,3,4]-oxadiazin-4a-(3H)-karboxilát (la vegyület) előállítása
A fenti c) lépésben ismertetett módon előállított Via vegyületet tartalmazó szerves fázishoz 140 g (mintegy 0,15 mól) mennyiségben telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot, majd ezt követően 41 g (0,14 mól) mennyiségben metil-(klór-karbonil)-[4-(trifluormetoxi)-fenil]-karbamátot (VII vegyület) adunk. Az így kapott keveréket mintegy 1 órán át 10-15 °C-on keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban koncentráljuk közel 400 ml metil-acetát eltávolítása céljából. A visszamaradt oldószert lecseréljük 300 ml metanollal végzett desztillálás útján addig, míg a fejhőmérséklet 64 °C értéket ér el. A reakcióelegyet ezután 5 °C-ra lehűtjük, majd a terméket kiszűrjük, 70 ml hideg metanollal mossuk, és végül vákuumszűréssel szárításnak vetjük alá. így 58 g [összhozam 85% a c) lépésben kapott Va vegyületre vonatkoztatva] mennyiségben a 139-141 °C olvadáspontú la vegyületet kapjuk.
Ή-NMR (CDCI3) δ: 3,25 (d, 1H, J=16 Hz), 3,48 (d, 1H, J=16 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,71 (s, 3H),
5,20 (d, 1H, J=10 Hz), 5,69 (d, 1H, J=10 Hz),
7,2-7,4 (m, 6H), 7,50 (d, 1H, J=8 Hz).
2. példa
Ebben a példában az (i)-(v) lépéseket mutatjuk be, amelyek a II általános képletű vegyületek előállítására szolgálnak
HU 214 902 Β (i) lépés: 6-klór-3,4-dihidro-2(lH)-naftalin (Villa vegyület) előállítása
Lombikba bemérünk 34 g (0,20 mól) 4-klór-fenilecetsavat és 150 ml 1,2-diklór-etánt, majd az így kapott szuszpenzióhoz keverés közben 25 g (0,21 mól) tionil-kloridot adunk. Az ekkor kapott oldatot 80-90 °C-on 2-3 órán át melegítjük, majd a lombikhoz desztillálófejet csatolunk és ezt követően 25 ml oldószert ledesztillálunk a visszamaradt kén-dioxid és hidrogén-klorid eltávolítása céljából. A savklorid így kapott halványnarancs színű oldatát ezután -5 °C-ra lehűtjük, majd hozzáadunk 30 g (0,22 mól) alumínium-kloridot -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten. Ezt követően a desztilláló berendezést felcseréljük gázadagolásra alkalmas ballonnal. A ballonba 12 g (0,43 mól) etiléngázt táplálunk, miközben a hőmérsékletet -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően a kapott vörös színű oldatot kanül segítségével kis adagokban hozzáadjuk 200 ml 5 °C hőmérsékletű vízhez olyan sebességgel, hogy a vizes elegy hőmérséklete 20 °C és 30 °C közötti legyen. Ezután az így kapott vizes elegyet 25 °C-on 1 órán át keverjük, majd a Villa vegyületet tartalmazó alsó szerves fázist elválasztjuk, végül pedig 100 ml 5%-os vizes sósavoldattal mossuk.
(ii) lépés: 2-karboxi-5-klór-fenil-propionsav (IXa vegyület) előállítása
Az előző lépésben kapott Villa vegyületet tartalmazó oldatot bemérjük benyúló keverővei ellátott lombikba, majd beadagolunk 10 g (0,20 mól) nátrium-acetátot. Az így kapott keveréket 25-30 °C-on keverjük, miközben beadagolunk 114 g (0,60 mól) 32 tömeg%os perecetsavat folyamatosan 3-4 óra leforgása alatt adagolótölcsér segítségével. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 20 percen át 25 °C-on keverjük, majd 300 ml 0,8 N sósavoldatot adunk hozzá. Az így kapott szuszpenziót lehűtjük, majd szűrjük, hideg 5%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, ezután vízzel mossuk, majd vákuumszűrésnek vetjük alá. A kapott terméket vákuumban 50 °C hőmérsékletű kemencében 1 éjszakán át szárítjuk. így 35-36 g (a 4klór-fenil-ecetsavra vonatkoztatva 76-78%-os hozam) mennyiségben a 99%-os tisztaságú IXa vegyületet kapjuk 156-158 °C olvadáspontú, fehér színű kristályos anyagként.
(iii) lépés: metil-[5-klór-2-(metoxi-karbonil)-fenil-propionát] (Xa vegyület) előállítása
Hőmérővel és felülről benyúló keverővei ellátott reakcióedénybe bemérünk 45,7 g (0,200 mól) IXa vegyületet, 5 ml metanolt és 100 ml dimetil-karbonátot, majd 1 g kénsavat adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 85 °C-on 20 órán át keverjük, majd a savat 3 g 25 tömeg%-os nátrium-metilát-oldat adagolása útján semlegesítjük. Ezután a dimetil-karbonát túlnyomó részét ledesztilláljuk. A desztillálás során 100-200 ml metanolt adagolunk abból a célból, hogy a metanol és a dimetil-karbonát 62 °C forráspontú azeotrópot képezve segítse a dimetil-karbamid teljes mennyiségének eltávolítását. A dimetil-karbamid egyébként 90 °C hőmérsékleten desztillál át. Az ebben a lépésben kapott terméket a következő lépésben elkülönítés nélkül felhasználjuk.
(iv) lépés: metil-(5-klór-l-oxo-2,3-dihidro-indén-2karboxilát) (Xla vegyület) előállítása
A dimetil-karbonát túlnyomó részének eltávolítása után a Xa vegyület előző lépésben kapott metanolos oldatához 150 ml metanolt adunk, majd ezt követően beadagolunk 47,5 g (0,22 mól) 25%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot. Az így kapott reakcióelegyet 70 °Con tartjuk, majd a metanolt ledesztilláljuk olyan minimális mennyiségű oldatot képezve, amelyet még keverni lehet. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet a környezet hőmérsékletére visszahűtjük, majd 3 g (0,05 mól) ecetsavat adunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegy pH-értékét 5 és 6 közé beállítjuk 1 N sósavoldattal. Ezután a reakcióelegyet 5 °C-ra lehűtjük, majd szüljük és a kiszűrt nyers csapadékot vízzel, majd hideg hexánnal mossuk. így 40—42 g (89-93%) mennyiségben a Xla vegyületet kapjuk 80-82 °C olvadáspontú, bézs színű csapadék formájában.
(v) lépés: (+)-metil-(5-klór-l,3-dihidro-2-hidroxi-loxo-2H-indén-2-karboxilát) [(+)-üa vegyület] előállítása
10,0 g Xla vegyület, 17 ml (51 mmol) 3,0 mólos izooktánnal készült terc-butil-hidroperoxid-oldat, 70 ml izopropil-acetát és 0,2 g kinkonin (az Aldrich Chemical Co. terméke) keverékét a környezet hőmérsékletén 6 napon át keverjük, majd hozzáadunk közel 100 ml etil-acetátot, 30 ml híg vizes nátrium-hidrogén-szulfitoldatot és 20 ml 2 N sósavoldatot. Az így kapott reakcióelegyet ezután rázatjuk, majd fázisszétválasztásnak vetjük alá. A kapott szerves fázist egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, ezt követően pedig az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers szilárd terméket hexánnal mossuk, amikor 7,31 g (68%) mennyiségben a Ila vegyületet kapjuk, amelynek esetében az enantiomerek aránya a következő: (+)-enantiomer 72% és (-)-enantiomer 28%; az arányokat nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás elemzéssel királis oszlopon határoztuk meg. A (+)enantiomerben dúsított Ila vegyületet izopropil-acetátból átkristályosítjuk, amikor 4-5 g mennyiségben tiszta (+)-IIa vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 163-165 °C.
Fajlagos forgatóképesség: [a]25 = +115,1° (CHC13, c=l,0).
Ή-NMR (CDClj) δ: 3,21 (d, 1H, J=18 Hz), 3,67 (d,
1H, J=18 Hz), 3,72 (s, 3H), 4,07 (s, 1H), 7,38 (dd,
1H, J=8 és 1 Hz), 7,47 (d, 1H, J=1 Hz) és 7,70 (d,
1H, J=8 Hz).
3. példa
Ebben a példában az (a)-(d) lépések egy alternatív végrehajtását mutatjuk be enantiomerben dúsított Ila vegyületből kiindulva és így enantiomerben dúsított la vegyületet kapva.
HU 214 902 Β (a) lépés: (+)-IVa vegyület előállítása
Dean-Stark-féle vízelválasztó feltéttel és nitrogéngáz bevezetésére szolgáló csonkkal ellátott, egyliteres, egynyakú gömblombikba bemérünk 75 g (0,312 mól) (+)-IIa vegyületet (50%-os enantiomer-fölösleg), 54,6 g (0,358 mól) fenil-metil hidrazin-karboxilátot, 1,78 g (0,0094 mól) p-toluol-szulfonsav-monohidrátot (az Aldrich Chemical Co. cég terméke) és 275 ml 1,2diklór-etánt. Az így kapott szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk, amikor narancsszínű oldatot kapunk, amelyből a termék fokozatosan kicsapódik. A Dean-Stark-feltétben összegyűjtött vizes fázist elöntjük. 2 óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a következő (b) lépésben közvetlenül felhasználjuk.
(b) lépés: (+)-Va vegyület előállítása
Felülről benyúló keverővei, hőmérővel, visszafolyató hűtővel és nitrogéngáz bevezetésére szolgáló csonkkal felszerelt, 2 literes háromnyakú gömblombikba bemérünk 88,5 g Celite márkanevű diatómafoldet és 300 ml 1,2-diklór-etánt, majd ezután beadagolunk 88,5 g (0,623 mól) foszfor-pentoxidot és 120 ml dimetoxietánt. Ezt követően beadagoljuk a fenti (a) lépésben kapott, 1,2-diklór-etánnal készült (+)-IVa vegyületszuszpenziót. A reakcióelegyet ezután 35-40 °C-on melegítjük 5 órán át, majd 30 °C-ra lehűtjük és szüljük. A szűrőlepényt 135 ml 1,2-diklór-etánnal mossuk, majd az egyesített szűrletet minimális térfogatra hozzuk desztillálás útján. Ezután metanolt adagolunk, majd a desztillálást folytatjuk. Amikor az 1,2diklór-etán teljes mennyiségét eltávolítottuk és a desztilláló edényben megközelítőleg 500 ml metanol marad, akkor a desztillálást megszakítjuk és az edény tartalmát 45 °C-ra lehűtjük. Ekkor a termék elkezd kicsapódni. Ezután 120 ml vizet adagolunk, majd a hűtést 20 °C hőmérsékletig folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük, majd a szűrőlepényt metanol és víz 3:1 térfogatarányú elegyéből 370 ml-rel mossuk. Az így kapott szilárd anyagot egy éjszakán át vákuumban 80 °C-on szárítjuk, amikor 100,5 g (a két lépésre vonatkoztatva 80,5%) mennyiségben a (+)-Va vegyületet kapjuk. E vegyület ’H-NMR-spektruma egyezik az 1. példában ismertetett módon előállított Va vegyület spektrumával. Tisztasága 99,3%-os nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiásán mérve. Királis nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint a (+)-enantiomer fölöslege 43%.
(c) lépés: (+)-VIa vegyület előállítása
Mágneses keverővei, hőmérővel és háromutas záródugóval ellátott gázbevzető szeleppel felszerelt, 500 ml-es háromnyakú lombikot nitrogéngázzal átöblítünk, majd bemérünk 50 ml metil-acetátot, 50 ml 0,5 molos nátrium-dihidrogén-foszfát pufferoldatot (pH=3,5) és 0,2 g 50% nedvességtartalmú és 5% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátort. Az így kapott kétfázisú szuszpenziót a környezet hőmérsékletén fél órán át keverjük. Egy másik edényben nitrogéngáz alatt 50 ml metil-acetáthoz hozzáadunk 10 g (0,025 mól) (+)-Va vegyületet, majd a keveréket 35 °Cra melegítjük és oldódásig keverjük. Az (+)-Va vegyület oldatát ezután hozzáadjuk a palládiumkatalizátort tartalmazó szuszpenzióhoz, majd az utóbbit 10 °C-ra lehűtjük. Ezután a reakcióedényt vákuum alá helyezzük, majd a reakcióelegyet 10 °C-on intenzíven keverjük, miközben a folyadékfelület alá folyamatosan gázalakú hidrogént vezetünk. A reakció lefutását a (+)-Va vegyület fogyása útján vékonyréteg-kromatográfiásan és gázkromatográfiásán követjük. A reakció befejeződése után (mintegy másfél óra) a reakcióedényt vákuum alá helyezzük, majd nitrogéngázzal átöblítjük. A reakcióelegyet diatómaföldből készült szűrőrétegen átszűrjük, majd a szűrőréteget további 20 ml metil-acetáttal mossuk. A folyadékfázisokat elválasztjuk, majd a (+)Via vegyületet tartalmazó metil-acetátos fázist közvetlenül felhasználjuk a (d) lépésben.
(d) lépés: (+)-Ia vegyület előállítása
Az előző lépésben kapott metil-acetátos oldatot hozzáadjuk 3 g nátrium-hidrogén-karbonát 38 ml vízzel készült oldatához, majd az így kapott elegyet nitrogéngáz-atmoszférában 10 °C-ra lehűtjük, és ezután egyetlen adagban hozzáadunk 7,43 g (0,025 mól) VII képletű vegyületet. Az így kapott reakcióelegyet 10 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a metil-acetátos fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk közel 100 ml oldószer céljából. A maradékhoz 50 ml metanolt adunk, majd az így kapott szuszpenziót újból bepárlásnak vetjük alá a visszamaradt metanol metil-acetáttal alkotott azeotróp formájában való eltávolítása céljából. Végül 50 ml metanolt adagolunk, majd a szuszpenziót visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk. Ezután 0,4 g diatómafoldet adagolunk, majd a forralást folytatjuk és ezt követően cseppenként beadagolunk 17 ml vizet. Az így kapott szuszpenziót lehűtjük, szűrjük, metanol és víz 2:1 térfogatarányú elegyéből 33 ml vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 11,16 g mennyiségben dúsított (+)-Ia vegyületet kapunk, amelynek összhozama 78% a (c) és (d) lépések vonatkozásában a Va vegyületre vonatkoztatva. Királis nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás vizsgálat tanúsága szerint a (+)-enantiomer 42%os fölöslegben van.
4. példa
Ebben a példában a (c) és (d) lépések egy alternatív végrehajtási módját ismertetjük.
(c) lépés: Via vegyület előállítása
Mágneses keverővei, hőmérővel és háromutas záródugóval ellátott gázbevezető szeleppel felszerelt, 1 literes, háromnyakú lombikot nitrogéngázzal átöblítünk, majd bemérünk 580 ml metil-acetátot, 0,164 g nátrium-acetátot (2 mol%) és 0,8 g 5 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládium-katalizátort. Ezután közel 200 ml oldószert desztillálás útján eltávolítunk, majd a kapott, száraz oldószert és katalizátort tartalmazó szuszpenziót 50 °C-ra lehűlni hagyjuk. Ezután egyetlen adagban hozzáadunk 40,0 g (0,1 mól) Va vegyületet, majd a keveréket keverjük a Va vegyület ol8
HU 214 902 Β dása céljából. A feloldódás után a reakcióelegyet a környezet hőmérsékletére visszahűtjük, majd nitrogéngázzal átöblítjük és a reakcióelegyet intenzíven keverjük a környezet hőmérsékletén, miközben hidrogéngázt vezetünk be a folyadékfelület alá. A reakció lefutását a Va vegyület fogyása útján követjük. Miután a reakció teljes (körülbelül 3 óra), a reakcióedényt vákuum alá helyezzük, majd nitrogéngázzal átöblítjük. Ezután a szénhordozós palládium-katalizátort diatómaföldből szűrőrétegen kiszűrjük, majd az utóbbit 50 ml száraz metil-acetáttal átöblítjük. A szűrletet közvetlenül felhasználjuk a (d) lépésben.
(d) lépés: la vegyület előállítása
Az előző lépésben kapott metil-acetátos oldathoz hozzáadjuk 12 g nátrium-hidrogén-karbonát 150 ml vízzel készült oldatát, majd az így kapott elegyet nitrogéngáz-atmoszférában 10 °C-ra lehűtjük, és ezután 0,5 óra leforgása alatt kis adagokban hozzáadunk 29,7 g (0,1 mól) VII képletű vegyületet. Az így kapott reakcióelegyet 10-15 °C-on további 1 órán át keveijük, majd a metil-acetátos fázist elválasztjuk és vákuumban bepároljuk közel 400 ml oldószer eltávolítása céljából. A maradékhoz 50 ml metanolt adunk, majd az oldószert ismét eltávolítjuk vákuumban. Ezután 100 g 70 tömeg%-os vizes metanolt adagolunk, majd a reakcióelegyet 45 percen át keverjük jeges fürdőben való hűtés közben. Ezután a kivált terméket kiszűrjük, 25 ml hideg 70%-os vizes metanollal mossuk és vákuumban szárítjuk. így 51 g mennyiségben (az összhozam 86% a Va vegyületre vonatkoztatva, illetve nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás elemzés szerint 88,9% tisztaságot figyelembe véve) mennyiségben a 135-138 °C olvadáspontú terméket kapjuk.
5. példa
Ebben a példában a (v) lépés egy alternatív végrehajtási módját ismertetjük.
(v) lépés: (+)-IIa vegyület előállítása
Nitrogéngáz-atmoszférában 11,25 g (50 mmol) Va vegyület, 70 ml xilolelegy és 1,4 g (4,8 mmol) kinkonin (az Aldrich Chemical Co. terméke) szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk 7,0 g (70 mmol) 90 tömeg%-os vizes terc-butil-hidroperoxid-oldatot (az Aldrich Chemical Co. terméke), majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, miközben a termék elkezd kikristályosodni. A reakcióelegyet ezután 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, majd egymás után 50-50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldattal kétszer, 50 ml 1 N vizes sósavoldattal egyszer, és 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal egyszer mossuk. A szerves fázist ezután magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 10,6 g mennyiségben dúsított (+)-IIa vegyületet kapunk, amelynek tisztasága 86%, illetve hozama 76% a Va képletű vegyületre vonatkoztatva. Királis nagy felbontóképességű folyadékkromatográfiás elemzés tanúsága szerint a (+)enantiomer fölöslege 45%.
6. példa
Ebben a példában a (b) lépés végrehajtására egy alternatív módszert ismertetünk.
(b) lépés: Va vegyület előállítása
Mágneses keverővei, hőmérővel, továbbá két gázbevezető csonkkal ellátott, 500 ml térfogatú megszárított négynyakú gömblombikba bemérünk 49,9 g (0,128 mól) IVa vegyületet és 250 ml dietoxi-metánt. Az így kapott elegyet -10 °C-ra lehűtjük, majd a reakcióedényt közel 32 kPa (24 Hgcm) nyomás alá helyezzük. Ezt követően a reakcióedénybe hűtés közben gázalakú kén-trioxidot táplálunk be olyan sebességgel, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -10 °C és 0 °C között legyen tartható. Az adagolás befejezése után a vákuum megszüntetése céljából nitrogéngázt adagolunk. A reakcióelegyet ezt követően szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd 4,75 órán át keverjük. Ezután szobahőmérsékleten jó keverés közben 50 ml vizet adagolunk, majd további 2 órán át keverést végzünk. Ezt követően a reakcióelegyet szüljük, majd a szűrletből a szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A maradékot 125 ml metanolban feloldjuk, majd hozzáadjuk a szűrésnél kapott szilárd anyagot. Az így kapott szuszpenzióhoz cseppenként hozzáadunk 125 ml vizet, majd ezután másfél órán át keverést és ezt követően szűrést végzünk. A szűrőlepényt vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk, amikor 46,3 g (a IVa vegyületre vonatkoztatva 90%) mennyiségben a Va vegyületet kapjuk. E termék kis mennyiségét metanolból átkristályosítjuk, amikor olyan mintát kapunk, amelynek olvadáspontja és Ή-NMR-spektruma megegyezik az 1. példa (b) lépésében előállított Va vegyület megfelelő adataival.
7. példa
Metil-{klór-karboml-[4-(trifluor-metoxi)-feniljkarbamát} (VI képletű vegyület) előállítása Egy első reakcióedényben 700 ml diklór-metánban feloldunk 70,5 g (0,30 mól) metil-[4-(trifluor-metoxi)feníl-karbamátotj. Ezután beadagolunk 14,0 g (0,35 mól) 60 tömeg%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót, majd 15 perc leforgása alatt 60 ml etilén-glikol-dimetil-étert. Ekkor exoterm reakció megy végbe, és így a reakcióelegy hőmérséklete kissé a környezet hőmérséklete fölé emelkedik. A reakcióelegyet egy éjszakán át (közel 16 óra) külső melegítés nélkül keverjük. Második, desztillálóoszloppal reakcióedényben 120 g (1,2 mól) foszgént feloldunk 300 ml diklór-metánban, majd az oldatot 5-10 °C-ra lehűtjük. Az első edényből a reakcióelegyet, azaz egy sűrű szuszpenziót lassan beadagoljuk a második reakcióedényben lévő, 5-10 °C hőmérsékletű foszgén-oldathoz. Az adagolás befejezése után a fölös foszgént desztillálás útján eltávolítjuk, addig desztillálva, míg a fejhőmérséklet jelzi, hogy csak diklór-metán desztillál át. Ekkor a desztillálást megszakítjuk, majd a reakcióelegyet közel 0 °C-ra lehűtjük. Ezután 200 ml jeges vizet adagolunk a melléktermékként képződött nátrium-klorid oldása céljából. A diklór-metános fázist a vizes fázistól elválasztjuk, szűrjük és magnézium-szul9
HU 214 902 Β fát fölött szárítjuk. A megszárított diklór-metános oldatot - amely a VII képletű vegyületet tartalmazza ezután desztillálásnak vetjük alá a diklór-metán eltávolítása céljából, miközben összesen 400 ml hexánt adagolunk hozzá (oldószerkicserélési módszer). A diklórmetán teljes eltávolítása után, illetve amikor már a hexán kezd átdesztillálni, a desztillálást megszakítjuk. A hexános oldatot ezután 5 °C-ra lehűtjük, amikor a VII képletű vegyület kicsapódik (beojtásra szükség lehet). Végül a terméket kiszűrjük, további mennyiségű hideg hexánnal mossuk és szárítjuk. A hozam jellegzetesen 94% körüli 97-98%-os tisztaságú VII képletű vegyület vonatkozásában, amelynek olvadáspontja 97-99 °C.
’H-NMR (CDC13) δ: 3,80 (S, 3), 7,29 (S, 4).

Claims (11)

1- 4 mólekvivalens etilénnel reagáltatunk 0,9-1,5 mólekvivalens Lewis-sav jelenlétében, majd (ii) egy így kapott (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a korábban megadott 2,5-3,5 mólekvivalens peroxisavval reagáltatunk, majd (iii) egy így kapott (IX) általános képletű vegyületet - a képletben R' jelentése a korábban megadott 2- 20 tömegrésznyi 1-3 szénatomot tartalmazó alkohollal reagáltatunk 0,001-0,2 mólekvivalens savas katalizátorjelenlétében, majd (iv) egy így kapott (X) általános képletű vegyületet
- a képletben R1 és R2 jelentése a korábban megadott egy bázissal reagáltatunk, majd (v) egy így kapott (XI) általános képletű vegyületet
- a képletben R1 és R2 jelentése a korábban megadott — 0,5-1,5 mólekvivalens hidrogén-peroxiddal reagáltatunk 0,001-1,5 mólekvivalens királis bázis jelenlétében, amikor egy enantiomerben dúsított (II) általános képletű vegyületet kapunk.
1) egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben a *, R’ és R2 jelentése a korábban megadott, R3 jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport - hidrogénezünk, majd
1) (IV) általános képletű vegyületet - a képletben a *,
R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott - moláris fölöslegben vett di(l—3 szénatomot tartalmazó alkoxij-metánnal reagáltatunk 0,9-4 mólekvivalens Lewis-sav jelenlétében, majd
1) valamely (II) általános képletű, adott esetben enantiomerben dúsított vegyületet - a képletben a * a királis centrumot jelöli, R’ és R2 jelentése a korábban megadott - 1-1,2 mólekvivalens mennyiségben vett valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 jelentése védőcsoport, előnyösen benzil-oxi-karbonilcsoport - reagáltatunk egy savas katalizátor jelenlétében, majd
1) valamely (II) általános képletű, adott esetben enantiomerben dúsított vegyületet - a képletben a * a királis centrumot jelöli, R’ és R2 jelentése a korábban megadott - 1-1,2 mólekvivalens mennyiségben vett valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 jelentése védőcsoport, előnyösen benzil-oxi-karbonilcsoport - reagáltatunk egy savas katalizátor jelenlétében, majd
1. Eljárás (I) általános képletű, racém vagy enantiomerben dúsított oxadiazinszármazékok - a képletben a * a királis centrumot jelöli, R1 jelentése fluorvagy klóratom vagy fluor-(l-3 szénatomot tartalmazó alkoxi)-csoport, és R2 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy
2) egy így kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben a *, R' és R2 jelentése a korábban megadott - ekvimoláris mennyiségű (VII) képletű vegyülettel reagáltatunk, és így egy, a kiindulási (II) általános képletű vegyület abszolút konfigurációjával azonos konfigurációjú (I) általános képletű célvegyületet állítunk elő.
HU 214 902 Β
2) egy így kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben a *, R’, R2 és R3 jelentése a korábban megadott - hidrogénezünk.
2) egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben a *, R’, R2 és R3 jelentése a korábban megadott - moláris fölöslegben vett di(l-3 szénatomot tartalmazó alkoxi)-metánnal reagáltatunk 0,9—4 mólekvivalens Lewis-sav jelenlétében.
2. Eljárás az (V) általános képletű, racém vagy enantiomerben dúsított vegyületek - a képletben a * a királis centrumot jelöli, R’ jelentése fluor- vagy klóratom vagy fluor-(l-3 szénatomot tartalmazó alkoxi)csoport, R2 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R3 jelentése védőcsoport, előnyösen benziloxi-karbonil-csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy
2) egy így kapott (IV) általános képletű vegyületet - a képletben a *, R’, R2 és R3 jelentése a korábban megadott - moláris fölöslegben vett di(l -3 szénatomot tartalmazó alkoxi)metánnal reagáltatunk 0,9—4 mólekvivalens Lewis-sav jelenlétében, majd
3. Eljárás a (VI) általános képletű, racém vagy enantiomerben dúsított vegyületek - a képletben * a királis centrumot jelöli, R’ jelentése fluor- vagy klóratom vagy fluor-(l-3 szénatomot tartalmazó alkoxi)csoport, és R2 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - a képletben a *, R’ és R2 jelentése a korábban megadott, míg R3 jelentése védőcsoport, előnyösen benzil-oxi-karbonil-csoport hidrogénezünk.
3) egy így kapott (V) általános képletű vegyületet - a képletben a *, R’, R2 és R3 jelentése a korábban megadott - hidrogénezünk, majd
4. Eljárás a (VI) általános képletű, racém vagy enantiomerben dúsított vegyületek - a képletben a * a királis centrumot jelöli, R’ jelentése fluor- vagy klóratom vagy fluor-(l-3 szénatomot tartalmazó alkoxi)csoport, és R2 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy
4) egy így kapott (VI) általános képletű vegyületet - a képletben a *, R’ és R2 jelentése a korábban megadott - ekvimoláris mennyiségben vett (VII) képletű vegyülettel reagáltatunk, és így egy, a kiindulási (II) általános képletű vegyület abszolút konfigurációjával azonos konfigurációjú (I) általános képletű célvegyületet állítunk elő.
5. Eljárás az (I) általános képletű, racém vagy enantiomerben dúsított vegyületek - a képletben a * a királis centrumot jelöli, R’ jelentése fluor- vagy klóratom vagy fluor-(l-3 szénatomot tartalmazó alkoxi)csoport, és R2 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 3. vagy 4. igénypont szerint előállított (VI) általános képletű vegyületet - a képletben a *, R’ és R2 jelentése a korábban megadott - ekvimoláris mennyiségű (VII) képletű vegyülettel reagáltatunk.
6. Eljárás az (I) általános képletű, racém vagy enantiomerben dúsított vegyületek - a képletben a * a királis centrumot jelöli, R’ jelentése fluor- vagy klóratom vagy fluor-(l-3 szénatomot tartalmazó alkoxi)csoport, és R2 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy
7. (IV) általános képletű, racém vagy enantiomerben dúsított vegyületek - a képletben * a királis centrumot jelöli;
R1 jelentése klóratom;
R2 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és R3 jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport.
8. Eljárás a (II) általános képletű, racém vagy enantiomerben dúsított vegyületek - a képletben a * a királis centrumot jelöli, R1 jelentése fluor- vagy klóratom vagy fluor-(l-3 szénatomot tartalmazó alkoxi)csoport, és R2 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) egy para-szubsztituált fenil-acetil-halogenidet
9. A (II) általános képletű vegyületek - a képletben a * a királis centrumot jelöli, R1 jelentése klóratom, és R2 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport(+)-enantiomer formájában.
10. A 9. igénypont szerinti vegyületek közül a (+)metíl-(5-klór-l ,3-dihidro-2-hidroxi-1 -oxo-2H-indén-2 karboxilát).
11. (XII) általános képletű, racém vagy enantiomerben dúsított vegyületek - a képletben * a királis centrumot jelöli;
R1 jelentése klóratom;
R2 jelentése 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; és R4 jelentése hidrogénatom vagy benzil-oxi-karbonilcsoport.
HU 214 902 Β Int. Cl.6: C 07 D 273/04
HU9602885A 1994-04-20 1995-04-17 Eljárás artropocid hatású oxadiazinszármazékok és intermedierek előállítására, valamint az intermedierek HU214902B (hu)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9801346A HU221609B (hu) 1994-04-20 1995-04-17 Köztitermékek artropodicid hatású oxadiazinszármazékok előállításához

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23056894A 1994-04-20 1994-04-20
US29890994A 1994-08-31 1994-08-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9602885D0 HU9602885D0 (en) 1996-12-30
HUT75052A HUT75052A (en) 1997-03-28
HU214902B true HU214902B (hu) 1998-07-28

Family

ID=26924355

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9602885A HU214902B (hu) 1994-04-20 1995-04-17 Eljárás artropocid hatású oxadiazinszármazékok és intermedierek előállítására, valamint az intermedierek
HU9801346A HU221609B (hu) 1994-04-20 1995-04-17 Köztitermékek artropodicid hatású oxadiazinszármazékok előállításához

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801346A HU221609B (hu) 1994-04-20 1995-04-17 Köztitermékek artropodicid hatású oxadiazinszármazékok előállításához

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5869657A (hu)
EP (5) EP1623980B1 (hu)
JP (2) JP3882195B2 (hu)
KR (1) KR100249448B1 (hu)
CN (3) CN1142922C (hu)
AT (3) ATE303983T1 (hu)
AU (2) AU687547B2 (hu)
BR (1) BR9507845A (hu)
CA (3) CA2546165C (hu)
CZ (1) CZ306096A3 (hu)
DE (4) DE69525840T2 (hu)
ES (4) ES2297591T3 (hu)
HU (2) HU214902B (hu)
IL (3) IL113412A (hu)
MX (1) MX209131B (hu)
NZ (1) NZ283961A (hu)
PL (1) PL316849A1 (hu)
PT (3) PT1598332E (hu)
RU (1) RU2138489C1 (hu)
TW (1) TW477790B (hu)
WO (1) WO1995029171A1 (hu)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101007763B (zh) * 1994-04-20 2012-10-10 纳幕尔杜邦公司 用于制备噁二嗪的中间体
DE69700781T2 (de) * 1996-03-15 2000-06-08 Du Pont Insektizide mischungen
USH1950H1 (en) * 1996-08-05 2001-03-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Processes for preparing indeno[1,2-E][1,3,4]oxadiazine-dicarboxylates
DE19736921A1 (de) 1997-08-25 1999-03-04 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 2-Cyanoindan-1-onen
EP1085809A1 (en) * 1998-06-10 2001-03-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal carboxanilides
DE19837069C1 (de) * 1998-08-17 2000-01-05 Bayer Ag Substituierte Zimtsäuren und Zimtsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von substituierten Indanoncarbonsäureestern
US6956129B2 (en) * 2001-02-16 2005-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Polyhalogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives and a process for the preparation of polyhalogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives
KR100902998B1 (ko) * 2001-06-29 2009-06-15 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 지르코늄 촉매를 사용한 베타-디카르보닐의 히드록실화
WO2003040083A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 E.I. Du Pont De Nemours And Company Enantioselective hydroxylation of beta-dicarbonyls catalyzed by cinchona alkaloid derivatives
US6916946B2 (en) 2003-08-20 2005-07-12 Daicel Chemical Industries, Ltd. Acid halide derivatives, their production, and production of indanonecarboxylic acid esters using the same
JP2005170803A (ja) 2003-12-08 2005-06-30 Daicel Chem Ind Ltd 新規なマロン酸モノメチル誘導体とその製造法
IN241255B (hu) * 2005-05-02 2010-06-25
DK2066179T3 (en) 2006-09-01 2016-09-26 Du Pont FORMULATIONS CONTAINING INDOXACARB FOR LOCAL, TOPICAL ADMINISTRATION
CN101503358B (zh) * 2009-03-10 2012-01-25 大连理工大学 高乌甲素作为催化剂制备手性α-羟基-β-二羰基化合物的方法
JP2011246436A (ja) 2010-04-28 2011-12-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 有害生物防除組成物
CN102391261A (zh) * 2011-10-14 2012-03-28 上海交通大学 一种n-取代噁二嗪类化合物及其制备方法和应用
CN103371168B (zh) * 2012-04-28 2017-02-22 马国丰 一种高效杀虫剂组合物
CN103033573B (zh) * 2012-12-13 2014-05-21 黄河三角洲京博化工研究院有限公司 一种n-氯甲酰基-n-[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯含量分析方法
CN105111164B (zh) * 2013-10-11 2018-03-09 浙江大学 精茚虫威的晶型
CN104262285B (zh) * 2014-07-24 2016-08-17 浙江大学 农用杀虫剂茚虫威中间体的合成法
CN104193696A (zh) * 2014-08-26 2014-12-10 常州大学 一种新型杀虫剂茚虫威的制备方法
CN104230838B (zh) * 2014-09-11 2016-03-30 浙江大学 农用杀虫剂茚虫威高纯度关键中间体的制备方法
CN104311502B (zh) * 2014-09-15 2016-08-24 南通施壮化工有限公司 从茚虫威混合体中分离提纯s体茚虫威的方法
CN106928062B (zh) * 2015-12-31 2020-05-12 江苏扬农化工股份有限公司 一种α-羟基-β-二羰基化合物手性富集的方法
CN106106504A (zh) * 2016-06-27 2016-11-16 江苏新农化工有限公司 含甲基毒死蜱的杀虫组合物及其制剂和应用
CN106397351B (zh) * 2016-08-31 2018-10-30 京博农化科技股份有限公司 一种茚虫威中间体的制备方法
CN107043360B (zh) * 2017-03-22 2019-07-12 京博农化科技股份有限公司 一种茚虫威杀虫剂的制备方法
CN107915692A (zh) * 2017-10-30 2018-04-17 安徽富田农化有限公司 一种茚虫威的制备方法
CN108586292A (zh) * 2018-01-24 2018-09-28 湖南国发精细化工科技有限公司 N-氯甲酰基-n-[(4-三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯的精制方法
CN108997254A (zh) * 2018-08-27 2018-12-14 湖南国发精细化工科技有限公司 茚并噁二嗪化合物的合成方法
CN109704994A (zh) * 2018-12-26 2019-05-03 山东华阳农药化工集团有限公司 一种合成茚虫威中间体氯甲酰基[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯的改进方法
CN109651288A (zh) * 2018-12-29 2019-04-19 京博农化科技有限公司 一种茚虫威中间体的制备方法
WO2022200364A1 (en) 2021-03-25 2022-09-29 Syngenta Crop Protection Ag Insect, acarina and nematode pest control
EP4337015A1 (en) 2021-05-14 2024-03-20 Syngenta Crop Protection AG Insect, acarina and nematode pest control
CN117320551A (zh) 2021-05-14 2023-12-29 先正达农作物保护股份公司 种子处理组合物
WO2022268813A1 (en) 2021-06-24 2022-12-29 Syngenta Crop Protection Ag Insect, acarina and nematode pest control
WO2022268815A1 (en) 2021-06-24 2022-12-29 Syngenta Crop Protection Ag Insect, acarina and nematode pest control
WO2023286053A1 (en) 2021-07-13 2023-01-19 Adama Makhteshim Ltd. Method of preparing of arthropodicidal oxadiazine intermediate
WO2023105065A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Syngenta Crop Protection Ag Insect, acarina and nematode pest control
WO2023105064A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Syngenta Crop Protection Ag Insect, acarina and nematode pest control
WO2023131943A1 (en) 2022-01-04 2023-07-13 Adama Makhteshim Ltd. Process of preparation of indoxacarb and its intermediates
AR128428A1 (es) 2022-02-02 2024-05-08 Adama Makhteshim Ltd Formas cristalinas de indoxacarb

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3755453A (en) * 1971-03-18 1973-08-28 Atlantic Richfield Co Process for the synthesis of adipoin (2-hydroxycylohexanone)
DE2257344C2 (de) * 1972-11-22 1982-04-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von N-Chlorformyl-kohlensäureamiden
US4489074A (en) * 1982-11-12 1984-12-18 Imperial Chemical Industries, Plc 1,3,4-Thiadiazin-2-ones
DE3506236A1 (de) * 1985-02-22 1986-08-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-acyl-1-phenyl-harnstoffe
US5462938A (en) * 1990-12-21 1995-10-31 Annus; Gary D. Arthropodicidal oxadiazinyl, thiadiazinyl and triazinyl carboxanilides
US5500438A (en) * 1991-05-24 1996-03-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal anilides
EP0632803B1 (en) 1992-03-26 1998-12-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal amides
US5510505A (en) * 1995-04-06 1996-04-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Arthopodicidal oxadiazine intermediate

Also Published As

Publication number Publication date
CA2546165A1 (en) 1995-11-02
HU9801346D0 (en) 1998-08-28
CN1142922C (zh) 2004-03-24
PT1598332E (pt) 2008-01-11
CN1146205A (zh) 1997-03-26
AU2243295A (en) 1995-11-16
DE69535630T2 (de) 2008-08-28
TW477790B (en) 2002-03-01
ATE376541T1 (de) 2007-11-15
RU2138489C1 (ru) 1999-09-27
EP1048647A1 (en) 2000-11-02
CA2582172A1 (en) 1995-11-02
EP1598332A3 (en) 2005-12-21
DE69534440D1 (de) 2005-10-13
CN1059901C (zh) 2000-12-27
CA2188400C (en) 2006-08-01
EP1357107A1 (en) 2003-10-29
EP1623980B1 (en) 2007-11-21
DE69535654D1 (de) 2008-01-03
EP1623980A1 (en) 2006-02-08
AU714304B2 (en) 1999-12-23
CZ306096A3 (en) 1997-03-12
IL155210A0 (en) 2003-11-23
ATE214380T1 (de) 2002-03-15
DE69525840T2 (de) 2002-10-02
ATE303983T1 (de) 2005-09-15
DE69535654T2 (de) 2008-10-30
PT756594E (pt) 2002-06-28
ES2171537T3 (es) 2002-09-16
PT1623980E (pt) 2008-02-12
EP1598332A2 (en) 2005-11-23
DE69525840D1 (de) 2002-04-18
ES2297591T3 (es) 2008-05-01
AU5216898A (en) 1998-04-23
NZ283961A (en) 1997-11-24
JP2006273867A (ja) 2006-10-12
JPH09512533A (ja) 1997-12-16
CN100439320C (zh) 2008-12-03
ES2248663T3 (es) 2006-03-16
DE69535630D1 (de) 2007-12-06
CA2582172C (en) 2008-07-08
IL155210A (en) 2010-06-30
MX9604881A (es) 1998-01-31
CN1607200A (zh) 2005-04-20
AU687547B2 (en) 1998-02-26
DE69534440T2 (de) 2006-07-13
IL113412A (en) 2003-10-31
EP1598332B1 (en) 2007-10-24
KR100249448B1 (ko) 2000-04-01
CA2546165C (en) 2007-12-11
MX209131B (es) 2002-07-23
WO1995029171A1 (en) 1995-11-02
ES2296010T3 (es) 2008-04-16
HUT75052A (en) 1997-03-28
IL113412A0 (en) 1995-07-31
JP4263200B2 (ja) 2009-05-13
HU9602885D0 (en) 1996-12-30
EP0756594B1 (en) 2002-03-13
BR9507845A (pt) 1997-09-23
US5869657A (en) 1999-02-09
CA2188400A1 (en) 1995-11-02
JP3882195B2 (ja) 2007-02-14
PL316849A1 (en) 1997-02-17
EP0756594A1 (en) 1997-02-05
CN1282739A (zh) 2001-02-07
HU221609B (hu) 2002-11-28
EP1357107B1 (en) 2005-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU214902B (hu) Eljárás artropocid hatású oxadiazinszármazékok és intermedierek előállítására, valamint az intermedierek
CA2773064C (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
EP4013398A1 (en) An improved process for preparation of vilanterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US6232489B1 (en) Preparation of arthropodicidal oxadiazines
EP0406112A1 (fr) 1-Benzhydrylazétidines, leur préparation et leur application comme intermédiaires pour la préparation de composés à activité antimicrobienne
EP2487158A1 (fr) Nouveau procédé de synthèse de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
CA2731315C (fr) Nouveau procede de synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable
RU2051903C1 (ru) Способ получения (*01+)-(е)-4-этил-2-[(е)-гидроксиимино]-5-нитро-3-гексенамида
CZ140296A3 (en) Process for preparing salts of 2-fluorocyclopropylaminesulfonic acid and chemical compound 2-fluorocyclopropylisocyanate
NZ328632A (en) (+)1,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-2h-indene-2-carboxylate and 2-carboxy-benzenepropanoic acid derivatives
BE844209A (fr) Nouveau procede de preparation d'ortho-amino-butyrophenones et de leurs sels