CN101007763B - 用于制备噁二嗪的中间体 - Google Patents

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Abstract

用于制备噁二嗪的中间体，包括式II、IX和X的化合物，其中各基团的定义如说明书中所述。

Description

用于制备噁二嗪的中间体
本申请是2000年2月23日提交的发明名称为“用于制备噁二嗪的中间体及其制法”、申请号为00103632.7的发明专利申请(分案申请)的分案申请。 
本申请是1995年4月17日提交的、题为“杀节肢动物的噁二嗪的制备”的PCT/US95/04321号发明专利申请的分案申请，原申请于1996年10月18日进入中国国家阶段，申请号为95192654.3。 
本发明涉及杀节肢动物的(arthropodicidal)噁二嗪及其中间体的制备。 
杀节肢动物的噁二嗪公开在WO9211249和WO9319045中。但是，这些化合物的制备方法必须被改进以适合经济的商业生产。因此，本发明提供了一种制备优选的杀节肢动物的噁二嗪的方便途径。 
本发明涉及式I化合物的制备方法，该化合物是消旋的或在手性中心*对映体富集： 
Figure DEST_PATH_GA20184398200610100684801D00011
其中R1是F，Cl，或C1-C3氟代烷氧基，和R2是C1-C3烷基，该方法包括： 
(a)将任选地在*对映体富集的式II化合物： 
与式III化合物在酸催化剂存在下反应： 
H2N-NHR3
III 
生成式IV化合物： 
其中R3是保护基如CO2CH2(C6H5)等； 
(b)将式IV化合物与二(C1-C3烷氧基)甲烷在路易斯酸存在下反应生成式V化合物 
(c)将式V化合物氢化生成式VI化合物 
Figure A20061010068400053
(d)将式VI化合物与式VII化合物反应： 
生成与式II化合物实际上具有相同绝对构型的式I化合物。 
本发明还涉及在手性中心*对映体富集的式I化合物的制备方法，该方法包含步骤a-d，其中步骤a中的式II化合物在*用与所需的式I化合物相同的构型对映体富集。 
本发明还涉及在手性中心*对映体富集的式I化合物的制备方法，该方法包含步骤a-d并进一步包括 
(i)将对位取代的苯基乙酰卤与乙烯在路易斯酸存在下反应生成式VIII化合物 
Figure A20061010068400062
(ii)将VIII与过氧酸反应生成式IX化合物 
Figure A20061010068400063
(iii)将IX与C1-C3醇在酸催化剂存在下生成式X化合物 
Figure A20061010068400064
(iv)将X与碱反应生成式XI化合物 
Figure A20061010068400071
和 
(v)将XI与过氧化氢在手性碱存在下反应生成对映体富集的II； 
其中 
将来自步骤v的对映体富集的II在步骤a中反应，其中R1和R2如前面定义。 
本发明还涉及每个工艺步骤a，b，c和d以及涉及多步工艺a，b；a，b，c；b，c；b，c，d；和c，d。 
本发明还涉及由式XI化合物制备式II的对映体的单一工艺步骤v；五步i-v方法制备式II化合物；四步i-iv方法由对位取代的苯基乙酰卤制备式XI化合物；二步i-ii方法中制备式IX化合物；单一工艺步骤ii制备式IX化合物；和，两步ii-iii方法制备式X化合物。 
本发明还涉及式II化合物的(+)对映体： 
Figure A20061010068400072
其中 
R1选自基团F，Cl和C1-C3氟代烷氧基，和R2是C1-C3烷基，该化合物实际上是纯的(+)对映体。 
本发明还涉及式IV，V和VI的消旋和对映体富集的化合物； 
其中 
R1是F，Cl，或C1-C3氟代烷氧基，和R2是C1-C3烷基，和R3是CO2CH2 (C6H5)。 
本发明还涉及式VII化合物。 
Figure A20061010068400082
本发明还涉及式IX和X化合物 
Figure A20061010068400083
其中 
R1选自基团F，Cl和C1-C3氟代烷氧基，和R2是C1-C3烷基。 
在上述定义中，术语″卤化物″指氟，氯，溴或碘化物。术语″C1-C3烷基″表示具有1，2或3个碳原子的直链或支链烷基并且指甲基，乙基，正丙基或异丙基。术语″C1-C3烷氧基″指甲氧基，乙氧基，正丙氧基或异丙氧基。术语″C1-C3氟代烷氧基″指部分或全部被氟原子取代的甲氧基，乙氧基，正丙氧基或异丙氧基，其包括，例如，CF3O和CF3CH2O。术语″C1-C3醇″指甲基，乙基，正丙基或异丙基醇。 
式IV，V和VI的优选化合物是那些其中R2是甲基和R1是氯，CF3O或CF3CH2O的化合物。最优选的化合物是 
[5-氯-2，3-二氢-2-羟基-2-(甲氧羰基)-1H-茚-1-亚基]肼羧酸苯甲基酯(登记为IVa)； 
2-(苯甲基)-7-氯茚并[1，2-e][1，3，4]  二嗪-2，4a(3H，5H)-二羧酸4a-甲基酯(登记为Va)；和 
7-氯-2，5-二氢茚并[1，2-e][1，3，4]二嗪-4a(3H)-羧酸甲基酯(登记为VIa)。 
式II，IX和X的优选化合物是那些其中R2是甲基和R1是氯，溴，CF3O或CF3CH2O的化合物。最优选的化合物是 
(+)5-氯-1，3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(登记为(+)IIa)； 
2-羧基-5-氯代苯丙酸(登记为IXa)；和 
5-氯-2-(甲氧羰基)苯丙酸甲酯(登记为Xa)。 
本发明的详细说明 
本发明一方面涉及制备式I化合物的方法，其包括四个步骤a-d，一般操作如下： 
步骤a)通过将II(例如从取代的2，3-二氢-1-茚酮，如5-氯-1-(2，3-二氢茚酮)制备，如在WO9211249中详细描述的那样)与约一摩尔当量式III在酸催化剂如对苯磺酸，硫酸或乙酸存在下反应形成IV，该反应任选在惰性溶剂如甲醇，异丙醇，四氢呋喃，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等中进行。典型的反应条件包括温度为约40℃至120℃，优选65℃至85℃，时间为约0.5至25小时。化合物IV可以通过标准的方法如过滤，任选地在反应混合物用水稀释之后回收。另一方面，IV可以用溶剂提取和不用分离直接用于下一步反应。 
步骤b)通过将IV与二(C1-C3烷氧基)甲烷如二甲氧基甲烷或二乙氧基甲烷在路易斯酸存在下反应形成V，该反应任选在惰性溶剂如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯苯，α，α，α-三氟甲苯等存在下进行。二(C1-C3烷氧基)甲烷可以是摩尔过量的。路易斯酸包括P2O5，BF3和SO3，为了得到最好的结果其一般需要0.9至4.0摩尔当量(相对于V)；被包括的还有金属(尤其是钪，镱，钇和锌)的三氟甲磺酸盐，其相对于V可以以约0.1至0.5摩尔当量使用。该步最优选的路易斯酸是P2O5和SO3；SO3可以以复合物如DMF·SO3(DMF是二甲基甲酰胺)形式。典型的反应条件包括温度为约20℃至150℃，优选50℃至60℃，压力为约100-700kPa，优选为100-300kPa，时间为约0.5至48小时。当采用非损耗的路易斯酸如稀土金属的三氟甲基磺酸盐时，优选在反应中通过蒸馏连续除去副产物C1-C3醇。化合物V可以 通过标准方法如过滤回收并且不用进一步提纯可以用于下一步反应中。另一方面，当三氟甲基磺酸的金属盐用作路易斯酸时，V可以通过浓缩反应物料，任选地用与水不混溶的惰性溶剂如乙酸乙酯稀释，用水洗涤除去三氟甲基磺酸的金属盐，浓缩有机相并且任选地通过加入适当的溶剂如含水甲醇，己烷等诱导V从有机相中结晶回收。 
步骤c)通过将V与氢，其来自氢源或优选地分子氢本身，在氢解金属催化剂如钯，其优选被支承在物质如活性炭上，在惰性溶剂如乙酸甲酯，乙酸乙酯甲苯，二乙氧基甲烷或C1-C3醇存在下反应形成VI。典型的反应条件包括温度为约0℃至30℃，优选约20℃和压力为约105-140kPa，优选约为35kPa，时间为约3小时。化合物VI可以通过标准的方法如过滤和为随后的批料循环收集钯，分离有机相并且通过除去溶剂浓缩和诱导VI结晶，任选地通过加入C1-C3醇，乙腈或脂肪烃如己烷回收。化合物VI优选在有机相中不用从溶液中分离直接用于下一步反应中。 
步骤d)通过将VI与约1摩尔当量的VII反应形成I，该反应任选地在约1.0-1.5摩尔当量(相对于VII)的酸清除剂如三烷基胺，吡啶或，优选地，碳酸钠或碳酸氢钠水溶液存在下，在惰性溶剂如甲苯，二甲苯，乙酸甲酯，乙酸乙酯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，二乙氧基甲烷等中进行。典型的反应条件包括温度为约0℃-30℃，时间为约0.2-2小时。化合物I可以通过标准方法如用酸水溶液和氯化钠水溶液洗涤反应混合物，浓缩有机相和诱导I从有机相中结晶，任选地通过加入C1-C3醇，水，醇-水混合物或脂肪烃如己烷回收。在V的氢解中通过加入VII和可有可无的酸清除剂可以将步骤c和d合并在单一反应罐中。根据该方法，化合物VI一旦形成就被酰基化得到I。合并的步骤c和d的典型溶剂是乙酸甲酯，乙酸乙酯，甲苯，二甲苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等。酸清除剂可以是三烷基胺如三丙胺三丁胺，二异丙基乙胺等，或固体无机化合物如碳酸氢钠，氧化钙，焦磷酸钠，柠檬酸三钠盐等。 
进行反应步骤a-d时实际上保留着手性中心*的构型。在优选的实施方案中，步骤a中使用的式II化合物被对映体富集，因此提供了相同绝对构型的对映体富集的式I化合物。对映体富集指化合物批量样品含有过量的(+)或(-)对映体和包括大于1比1(消旋)的高达和包括100％的纯对映体的对映体混合物。因此，例如，具有25％(-)对映体和75％(+)对映体的富集化合物被看做是50％消旋体和50％纯(+)对映体的混合物，并且被称为具有50％对映体过量的(+)对映体。在本发明特别优选的实施方 案中，式II化合物被用(+)对映体富集，其导致式I化合物富集了(+)对映体，已经发现(+)对映体是更具有杀节肢动物的活性的对映体。式II化合物的富集优选是至少10％和更优选是至少20％的(+)对映体。 
式II的对映体富集的化合物可以通过，例如，根据标准的方法通过消旋混合物的对映体的物理分离制备。但是，该方法难于进行大量操作并且经常是浪费的，因为不需要的对映体必须废弃。在本发明特别优选的实施方案中，式II的对映体富集的化合物通过包含i-v的五步的对映选择方法制备。″对映选择″指手性产物的所需对映体优先形成，虽然这种优先不必是排他的。步骤i-v一般操作如下。 
步骤i)通过将适当取代的苯基乙酰卤，其可以买到(例如从SpectrumChemical Manufacturing Co.买到)或通过已知的方法从酸制备和任选地就地生成，与约1-4摩尔当量，优选2摩尔当量的乙烯气和约0.9-1.5摩尔当量的路易斯酸如氯化铝在约3-10份重量的的惰性溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷，二硫化碳，或邻-二氯代苯中进行反应制备VIII。典型的反应条件包括温度范围是约-20℃至+30℃，优选-5℃至0℃，压力范围是约60-400kPa和反应时间为约0.5-8小时。化合物VIII可以通过标准的方法分离，或者当溶剂合适时，例如，当溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷时，反应混合物可以直接用于下一步而不用分离VIII。在优选的实施方案中，将步骤i的反应混合物用于步骤ii中而不用分离VIII。 
步骤ii)通过将VIII与约2.5-3.5当量的过氧羧酸，优选过氧乙酸，在惰性溶剂如乙酸，二氯甲烷，邻-二氯苯，或，1，2-二氯乙烷中反应形成IX。典型的反应条件包括温度范围是约15℃至55℃，优选25℃至45℃，和反应时间为约5-35小时。保持较低温度是出于安全考虑。优选地，但不是必需地，反应在0.5-2.5摩尔当量的缓冲剂如乙酸钠中进行。控制过氧羧酸加入VIII的溶液中的速率以避免聚集了过量的过氧羧酸。产物可以通过，例如，用水淬灭，任选地加入还原剂如二氧化硫以除去过量的氧化剂，和过滤进行分离。如果必要，在过滤产品之前可以将pH调节到低于3。 
步骤iii)通过IX的标准酯化方法形成X。在优选的实施方案中，IX与醇溶剂(约2-20份重量)在约1-20摩尔当量的作为脱水剂的醇的相应碳酸酯衍生物和约0.001-0.2摩尔当量的酸，如硫酸或对-甲苯磺酸催化剂存在下反应。其中典型的反应条件包括温度范围是约75℃-105℃，压力范围是约100-500kPa和反应时间为约10-30小时。化合物X可以通过标准的方法分 离。另一方面，反应混合物可以不用分离直接用于下一步反应中。优选地，X在步骤iv之前不被分离。 
步骤iv)通过将X与强碱如碱金属醇盐或氢化物在适当的溶剂如相应的醇，苯，甲苯或二甲苯中反应形成XI。典型的反应条件包括温度为约60℃-90℃，压力为约100-500kPa和反应时间为约0.5-10小时。产物可以作为碱金属盐回收和分离，例如，通过过滤分离。另一方面，可以将产物先用酸如冰醋酸或稀的无机酸水溶液中和；然后通过，例如，过滤或提取分离。 
步骤v)通过将XI与约0.9-1.5当量的氢过氧化物如过氧化氢和过氧化氢的单醚在约0.001-1.5当量的光学活性胺碱和任选的惰性溶剂存在下反应形成对映体富集的II。优选的过氧化氢单醚包括叔丁基过氧化氢，枯烯过氧化氢和它们的结合物。适当的溶剂包括脂肪烃如环己烷，芳烃如甲苯，二甲苯，乙苯，1，3，5-三甲基苯和枯烯，卤代烃如二氯甲烷，二氯乙烷和邻-二氯苯，酮如甲乙酮，甲基异丁基酮，和甲基异丙基酮，酯如乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，和醚如乙醚和四氢呋喃。芳烃溶剂是优选的。典型的反应条件包括反应温度范围是约-5℃至50℃和反应时间为约2小时至8天。胺碱优选是金鸡纳生物碱或其衍生物。优选地，为了生产用(+)对映体富集的II(登记为(+)II)，金鸡纳生物碱是辛可宁，奎尼定，辛可宁或奎尼定的相应的二氢衍生物和上述物质的任意结合；其中手性生物碱具有[8-(R)，9-(S)]构型。用(-)对映体富集的式II化合物通过使用碱，如辛可尼定，奎宁和其衍生物得到，其具有[8-(S)，9-(R)]构型。产物可以通过标准的方法包括过滤，任选地接着或者用足够量的酸水溶液稀释以除去催化剂或者用非极性溶剂如己烷稀释。另一方面，产品混合物可以用极性、与水不混溶的溶剂如乙酸乙酯稀释，用酸水溶液洗涤以除去催化剂，浓缩和结晶。任选地，II可以用适当的溶剂，如乙酸异丙酯研制或重结晶，以便从富集对映体的混合物分离纯的对映体。 
在优选的实施方案中，步骤v中的溶剂是式XI化合物在其中比相应的式II化合物实际上具有更大的溶解度的那些溶剂。使用这种溶剂，II将会沉淀和可以通过过滤回收，含有任何溶解的II、未反应的XI和催化剂的滤液可以方便地循环到下一批投料中。溶剂也优选是与水不相溶的以便滤液在用于下一批投料之前，可以用碱水溶液和/或水洗涤以减少酸性杂质和水溶性副产物的数量。循环滤液将产物损失减至最小并且提供了更有效的催化剂使用率。芳烃如二甲苯是用于该方式，尤其是用于化合物如IIa的制备的特别优选的溶剂。
实施例1
形成式I化合物的步骤a-d的说明。 
步骤a：[5-氯-2，3-二氢-2-羟基-2-(甲氧羰基)-1H-茚-1-亚基]肼羧酸苯甲基酯(化合物IVa)的形成。 
向装有上搅拌器、温度计、回流冷凝器、和氮气入口的1升三颈烧瓶中加入87克(0.363摩尔)5-氯-2，3-二氢-2-羟基-1-氧代-1H-茚-2-羧酸甲酯，63.5克(0.380摩尔)肼羧酸苯甲基酯(来自Lancaste Synthesis)，1.8克(0.01摩尔)对甲苯磺酸单水合物，和300毫升甲醇。将浆液加热回流(67℃)得到有机溶液，产物从该溶液逐渐沉淀。14-16小时之后，将混合物冷却至5℃并过滤，滤饼用100毫升冷甲醇洗涤，在60℃在真空下用氮气吹洗干燥2小时得到135克(96％，基于茚羧酸酯)的IVa白色结晶固体。通过从乙腈重结晶制备分析样品，mp187-188℃； 
1H NMR(CDCl3)δ3.23(d，1H，J＝18Hz)，3.48(d，1H，J＝18Hz)，3.7(s，3H)，4.58(br s，1H)5.19(br AB q，2H)，7.18(d，1H)，7.25(d of d，1H)，7.45(m，5H)，7.75(br d，1H)，9.55(br s，1H). 
产物显示几乎没有Z-(顺式-)异构体。 
步骤b：2-(苯甲基)-7-氯茚并[1，2-e][1，3，4]二嗪-2，4a(3H，5H)-二羧酸4a-甲基酯(化合物Va)的形成。 
向装有上搅拌器、温度计、回流冷凝器、和氮气入口的干燥的1升三颈烧瓶中加入42克硅藻土，500毫升1，2-二氯乙烷，和100毫升二甲氧基甲烷。在氮气和外部冷却(20℃浴)下加入五氧化二磷(42克，0.31摩尔)，在分批加入97克(0.25摩尔)的IVa之前将混合物在20℃-25℃搅拌15分钟。将混合物在55℃-60℃加热2小时然后过滤，滤饼用两份100毫升1，2二氯乙烷洗涤，合并的滤液通过蒸馏将体积减至约150毫升，通过加入在300毫升甲醇中的约5克NaOAc将pH值升至约1.5-约4，通过蒸馏约150毫升溶剂除去剩余的二氯乙烷。然后加入约30毫升水，将混合物冷却至5℃并过滤。过滤 的产物用100毫升冷的甲醇洗涤并且在滤器上空吸-干燥过夜得到89克(89％，基于IVa)的Va。通过从异丙醇重结晶制备分析样品，mp122-124℃； 
1H NMR(CDCl3)δ3.16(d，1H，J＝16Hz)，3.42(d，1H，J＝16Hz)，3.64(s，3H)，5.12(d，1H，J＝10Hz)，5.26(AB q，2H，J＝12Hz)，5.53(br，d，1H，J＝10Hz).7.2-7.45(m，7H)，7.65(d，IH，J＝9Hz). 
步骤c：7-氯-2，5-二氢茚并[1，2-e][1，3，4]二嗪-4a(3H)-羧酸甲基酯(化合物VIa)的形成。 
将装有磁搅拌器、温度计、pH电极、和带三通栓的气体入口阀的1升三颈烧瓶用氮气吹洗并加入27.3克(0.13摩尔)柠檬酸单水合物，100毫升水，10.4克(0.13摩尔)50％氢氧化钠水溶液，0.6克5％碳载钯，500毫升乙酸甲酯，和52.0克(0.13摩尔)的Va。反应容器用氮气清洗，将混合物在5℃-10℃下剧烈搅拌约3小时同时在液面下通入氢气。通过HPLC中的Va消失监测反应；当反应完全(约4小时)时，反应容器用氮气清洗，将碳载钯在硅藻土垫上过滤并用50毫升乙酸甲酯和20毫升水冲洗。将滤液分离，含有VIa的有机相直接用于下一步。在分离操作中，重复上述步骤c的方法和通过蒸馏除去约400毫升溶剂分离VIa，加入约100毫升己烷，过滤和空吸干燥结晶产物，mp124℃-127℃； 
1HNMR(CDCl3)δ3.18(d，1H，J＝17Hz)，3.40(d，1H，J＝17Hz)，3.65(d，3H)，4.43(d，1H，J＝7Hz)，4.79(d，1H，J＝7Hz)，6.10(br s，1H)，7.25(m，2H)，7.54(d，1H，J＝8Hz). 
步骤d：7-氯-2，5-二氢-2-[[(甲氧羰基)[4-(三氟甲氧基)-苯基]氨基]羰基]茚并[1，2-e][1，3，4]二嗪-4a(3H)-羧酸甲基酯(化合物Ia)的形成。 
向来自步骤c的含有VIa的有机相中加入饱和碳酸氢钠水溶液(140克，约0.15摩尔)，接着加入41克(0.14摩尔)(氯羰基)[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯(化合物VII)，将混合物在10℃-15℃下搅拌约1小时。将有机相分离，干燥(硫酸镁)，真空浓缩除去约400毫升乙酸甲酯，残余的溶剂通过蒸馏用300毫升甲醇交换直到加热温度达到64℃。将混合物 冷却至5℃，将产物过滤，用70毫升冷的甲醇洗涤，空吸-干燥得到58克Ia(总收率85％，基于来自步骤c的Va)，mp139-141℃； 
1HNMR(CDCl3)δ3.25(d，1H，J＝16Hz)，3.48(d，1H，J＝16Hz)，3.70(s，3H)，3.71(s，3H)，5.20(d，1H，J＝10Hz)，5.69(d，1H，J＝10Hz)，7.2-7.4(m，6H)，7.50(d，1H，J＝8Hz). 
实施例2
形成式II化合物的步骤i-v的说明。 
步骤i：6-氯-3，4-二氢-2(1H)-萘(化合物VIIIa)的形成。 
向烧瓶中加入34克(0.20摩尔)4-氯苯基乙酸(PCPA)和150毫升1，2-二氯乙烷。搅拌悬浮液，加入25克(0.21摩尔)亚硫酰氯，将得到的溶液在80℃-90℃加热2-3小时。装上蒸馏头，蒸出25毫升溶剂以除去残余的二氧化硫和氯化氢。将浅橙色酰氯溶液冷却至-5℃，在-5℃至0℃加入氯化铝(30克，0.22摩尔)，蒸馏装置用球形瓶取代。将乙烯气体(12克，0.43摩尔)分批加入球形瓶，同时保持温度在-5℃至0℃，将红色溶液通过套管以保持淬灭温度在20℃-30℃的速率逐渐转移至200毫升5℃的淬灭水中。将混合物在25℃搅拌1小时之后，将含有VIIIa的较低的有机层分离并用100毫升5％HCl水溶液洗涤。 
步骤ii：2-羧基-5-氯代苯丙酸(化合物IXa)的形成。 
将来自上一步的VIIIa的溶液加入装有上搅拌器的烧瓶中。将乙酸钠(16克，0.20摩尔)加入釜中，将混合物在25℃-30℃冷却下搅拌同时将114克(0.60摩尔)32％过氧乙酸从恒速滴液漏斗用3-4小时连续加入其中。将混合物在25℃再搅拌20小时然后加入300毫升0.8NHCl，将得到的浆液冷却至5℃。将混合物过滤，用冷的5％亚硫酸氢钠水溶液和水洗涤，吸干，在50℃真空炉中减压干燥过夜得到35-36克(76-78％产率，基于PCPA)99％纯度的IXa白色结晶固体，m.p.156-158℃。 
步骤iii：5-氯-2-(甲氧羰基)苯丙酸甲酯(化合物Xa)的形成。 
向装有温度表和上搅拌器的烧瓶中加入45.7克(0.200摩尔)IXa，5毫升甲醇，和100毫升碳酸二甲酯。加入硫酸(1克)，将混合物在氮气和85℃下搅拌20小时。酸用3克25％甲醇钠溶液中和，将大量碳酸二甲酯(DMC) 从反应烧瓶中蒸出。在蒸馏过程中加入甲醇(100-200毫升)以形成甲醇/DMC共沸物(62℃)以有利于除去DMC，否则DMC要在90℃蒸出。该步的产物不用分离直接带到下一步。 
步骤iv：5-氯-1-氧代-2，3-二氢茚-2-羧酸甲酯(化合物XIa)的形成。 
在上一步中，在除去大部分DMC之后，向Xa的甲醇溶液中再加入150毫升甲醇，接着加入47.5克(0.22摩尔)25％在甲醇中的甲醇钠。将溶液保持在70℃，蒸出甲醇至有效搅拌所需的最小含量水平。当反应完全时，将混合物冷却至室温。加入乙酸(3克，0.05摩尔)，接着加入足够的1NHCl以使pH至5-6。将混合物冷却至5℃，过滤，粗固体用水，然后用冷的己烷洗涤，得到40-42克(89-93％产率)XIa的米色固体，m.p.80-82℃。 
步骤v：(+)5-氯-1，3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯(化合物(+)IIa)的形成。 
将10.0克XIa，17毫升(51毫摩尔)3.0M叔丁基过氧化氢在异辛烷中的溶液，70毫升乙酸异丙酯和0.2g辛可宁(Aldrich
Figure 10003_6
Chemical Co.)的混合物在室温下搅拌6天。向混合物中加入约100毫升乙酸乙酯，30毫升稀亚硫酸氢钠水溶液和20毫升2NHCl。将混合物摇荡和分离，有机提取物依次用水和盐水洗涤。在真空下除去溶剂，粗固体产物用己烷洗涤得到7.31克IIa(68％产率)，其具有72％(+)比28％(-)的对映体比率，该比率通过使用手性柱的HPLC测定。将(+)富集的IIa从乙酸异丙酯重结晶得到4-5克纯的(+)IIa，m.p.163-165℃； 
[α]D 25+115.1°(CHCl3，c＝1.0)；1HNMR(CDCl3)δ3.21(d，1H，J＝18Hz)，3.67(d，1H，J＝18Hz)，3.72(s，3H)，4.07(s，1H)，7.38(d of d，1H，J＝8 and 1Hz)，7.47(d，1H，J＝1Hz)，and 7.70(d，1H，J＝8Hz). 
实施例3 
从对映体富集的IIa起始和形成对映体富集的Ia的步骤a-d的另一操作的说明。 
步骤a：(+)IVa的形成 
向装有迪安-斯达克装置和氮气入口的1升单颈烧瓶中加入75克(0.312摩尔)的(+)IIa(50％d对映体过量)，54.6克(0.358摩尔)肼羧酸苯甲基酯，1.78克(0.0094摩尔)的对甲苯磺酸单水合物(Aldrich
Figure 10003_7
ChemicalCompany)，和275毫升1，2-二氯乙烷。将浆液加热回流得到有机溶液，产物从该溶液逐渐沉淀。除去在迪安-斯达克阱中收集的水相。2小时后，将混合物冷却至室温。反应混合物直接用于步骤b。 
步骤b：(+)Va的形成 
向装有上搅拌器、温度计、回流冷凝器、和氮气入口的2升三颈烧瓶中加入88.5克硅藻土(Celite
Figure 10003_8
)和300毫升1，2-二氯乙烷。加入五氧化二磷(88.5克，0.623摩尔)接着加入120毫升二甲氧基甲烷。然后加入来自步骤a的(+)IVa在1，2-二氯乙烷中的浆液。将混合物在35℃-40℃加热5小时，然后冷却至30℃并过滤。滤饼用135毫升1，2二氯乙烷洗涤，将合并的滤液蒸至最小体积。加入甲醇继续蒸馏。当所有的1，2-二氯乙烷被除去和在釜中剩下大约500毫升甲醇时，停止蒸馏并将釜冷却至45℃。产物开始沉淀，加入120毫升水。继续冷却至20℃。过滤混合物，滤饼用370毫升3∶1甲醇/水洗涤。将固体在80℃真空干燥过夜得到100.5克(两步产率80.5％)的(+)Va。其1HNMR光谱与在实施例1中得到的Va的一致。其HPLC测量的纯度为99.3％。经手性HPLC分析指示(+)对映体的对映体过量率为43％。 
步骤c：化合物(+)VIa的形成。 
将装有磁搅拌器、温度计、和带三通栓气体入口阀的500毫升三颈烧瓶用氮气吹洗并加入50毫升乙酸甲酯，50毫升0.5M磷酸二氢钠缓冲溶液(pH3.5)和0.2克50％水-润湿5％碳载钯。将两相悬浮液在室温下搅拌0.5小时。在分离烧瓶中，在氮气下将10克(0.025摩尔)(+)Va加入50毫升乙酸甲酯中，在35℃加热并搅拌直到溶解。将(+)Va的溶液加入Pd催化剂的悬浮液中，将混合物冷却至10℃。将反应容器排空，将混合物在10℃剧烈搅拌同时在液面下通入氢气。根据TLC和GC上的(+)Va消失监测反应。当反应完全(约1.5小时)时，将反应容器排空并用氮气清洗，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，滤饼再用20毫升乙酸甲酯洗涤。分离液相，含有(+)VIa的乙酸甲酯相直接带到步骤d。 
步骤d：(+)Ia的形成 
将来自步骤c的含有(+)VIa的乙酸甲酯溶液加入3克碳酸氢钠在38毫升水中的溶液中。在氮气下将混合物冷却至10℃并且一次加入7.43克(0.025摩尔)VII。将反应混合物在10℃搅拌1小时。将乙酸甲酯相分离并在真空下浓缩除去约100毫升溶剂。加入50毫升甲醇，再蒸发浆液以除去残余的甲醇以及乙酸甲酯/甲醇共沸物。最后加入50毫升甲醇，将悬浮液加热回流。加入硅藻土(0.4克)同时继续加热，然后滴加17毫升水。将得到的浆液冷却，过滤，用33毫升2∶1甲醇/水洗涤，真空干燥得到11.16克富集(+)Ia(78％，基于Va的步骤c和步骤d的总产率)。根据手性HPLC分析显示(+)对映体的过量率为42％。 
实施例4
步骤c和步骤d的另一操作说明。 
步骤c：VIa的形成 
将装有磁搅拌器、温度计、和带三通栓的气体入口阀的1升三颈烧瓶用氮气吹洗并加入580毫升乙酸甲酯，0.164克乙酸钠(2摩尔％)，和0.8克5％碳载钯催化剂。通过蒸馏除去大约200毫升溶剂，将得到的干燥的溶剂/催化剂悬浮液冷却至50℃，一次性加入40.0克(0.1摩尔)Va。搅拌混合物以溶解Va，然后冷却至室温。将反应容器用氮气冲洗，然后将混合物在室温下剧烈搅拌，同时在液面下通入氢气。根据Va消失监测反应。当反应完全(约3.0小时)时，将反应容器排空并用氮气清洗，将碳载钯在硅藻土垫上过滤并用50毫升干乙酸甲酯漂洗。滤液直接用于步骤d中。 
步骤d：Ia的形成 
将来自步骤c的含有VIa的乙酸甲酯溶液与12克碳酸氢钠在150毫升水中的溶液合并。在氮气下将混合物冷却至10℃并且用0.5小时分批加入29.7克(0.1摩尔)化合物VII；将反应混合物在10℃-15℃再搅拌约1小时。然后将乙酸甲酯相分离并在真空下浓缩除去约400毫升溶剂。加入甲醇(50毫升)，再在真空下除去溶剂。然后加入70％的甲醇水溶液(100克)，将混合物搅拌45分钟同时在冰浴中冷却。将产物过滤，用25毫升冷的70％甲 醇水溶液洗涤，真空干燥得到51克(86％，基于88.9％的HPLC检测纯度的Va的总产率)，mp135-138℃。 
实施例5
步骤v的另一操作说明。 
步骤v：化合物(+)IIa的形成。 
将11.25克(50毫摩尔)Va，70毫升混合二甲苯，和1.4克(4.8毫摩尔)辛可宁(Aldrich
Figure 10003_9
Chemical Co.)的悬浮液在氮气下搅拌并加入7.0克(70毫摩尔)90％的叔丁基过氧化氢水溶液(Aldrich
Figure 10003_10
Chemical Co.)。将得到的溶液在室温下搅拌24小时，在此期间产物开始结晶。然后将反应混合物用100毫升乙酸乙酯稀释并依次用两份50毫升饱和碳酸氢钠水溶液，50毫升1N盐酸水溶液，和50毫升饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，在减压下除去溶剂得到10.6克富集(+)IIa(86％纯度，基于Va的产率是76％)。经手性HPLC分析显示(+)对映体的对映体过量率是45％。 
实施例6
步骤b的另一操作说明。 
步骤b：化合物Va的形成。 
向装有上搅拌器、温度计、和两个气体入口的干燥的500毫升四颈烧瓶中加入49.9克(0.128摩尔)IVa和250毫升二乙氧基甲烷。将混合物冷却至-10℃，将反应容器抽空(～24cmHg压力)。将三氧化硫气体以使得反应混合物的温度保持在-10℃至0℃之间的速率导入冷却的反应容器中。当滴加完全时，导入氮气以释放真空。将混合物加温至室温，搅拌4.75小时，在室温和良好的搅拌下加入50毫升水并且再搅拌2小时。过滤混合物，并将有机相与滤液分离并蒸发。残余物溶于125毫升甲醇中并与滤液中的固体合并。向该浆液中滴加入125毫升水，之后将混合物搅拌1.5小时，然后过滤。将滤饼在真空和室温下干燥得到46.3(90％，基于IVa)的Va。用甲醇将小部分产物重结晶得到样品，其熔点和1HNMR光谱与实施例1的步骤b中得到的Va的一致。 
实施例7
(氯羰基)[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酸甲酯(化合物VII)的制备。 
在第一反应烧瓶中，将70.5克(0.30摩尔)4-(三氟甲氧基)苯基氨基甲酸甲酯溶于700毫升二氯甲烷中。然后加入在矿物油中的14.0克60％氢化钠(0.35摩尔)，接着在15分钟之内加入60毫升甘醇二甲醚(乙二醇二甲醚)。该反应是放热反应，反应混合物的温度增至稍高于室温。将反应混合物在没有外热的条件下搅拌过夜(约16小时)。在装有蒸馏柱的第二反应烧瓶中，将120克(1.2摩尔)光气溶于冷却至5-10℃的300毫升二氯甲烷中。将取至第一烧瓶的反应混合物粘稠浆液慢慢加入含有5-10℃的光气溶液的第二烧瓶中。加完后，过量的光气通过蒸馏除去直到蒸馏头温度显示只有二氯甲烷发生。停止蒸馏，将反应混合物冷却至约0℃。加入200毫升冰水以溶解氯化钠副产物。将二氯甲烷层与水层分离，过滤并用硫酸镁干燥。然后将含有化合物VII的干燥的二氯甲烷溶液蒸馏除去二氯甲烷并加入总量为400毫升的己烷进行替换(溶剂交换过程)。当除去二氯甲烷和开始蒸馏己烷时，停止蒸馏。然后将己烷溶液冷却至5℃，其中VII沉淀出来(可能需要加晶种)，过滤回收，再用冷的己烷洗涤和干燥。产率一般为约94％的97-98％纯度的VII，m.p.97-99℃。1HNMR(CDCl3)δ3.80(S，3)，7.29(S，4)。 

Claims (6)

1.下式II化合物的制备方法，该化合物在手性中心*是(+)对映体富集的：
Figure FSB00000731431400011
其中，
R1选自基团F、Cl和C1-C3氟代烷氧基，和
R2是C1-C3烷基；
该方法由下列步骤组成：
将XI与过氧化氢物在金鸡纳生物碱存在下反应生成(+)对映体富集的II：
Figure FSB00000731431400012
其中所述金鸡纳生物碱选自辛可宁、奎尼定、辛可宁或奎尼定的相应的二氢衍生物和上述物质的任意结合。
2.权利要求1的方法，其中所述过氧化氢物选自过氧化氢和过氧化氢的单醚，并且所述过氧化氢的单醚是叔丁基过氧化氢、枯烯过氧化氢或它们的结合物。
3.式II的(+)对映体富集化合物： 
其中，
R1选自基团F、Cl和C1-C3氟代烷氧基，和
R2是C1-C3烷基。
4.权利要求3的(+)对映体富集化合物，其中所述式II化合物的富集是至少10％的(+)对映体。
5.权利要求3的(+)对映体富集化合物，其中所述式II化合物的富集是至少20％的(+)对映体。
6.权利要求3-5中任一项的(+)对映体富集化合物，其为(+)5-氯-1，3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯。 
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101391953B (zh) * 1994-04-20 2012-06-06 纳幕尔杜邦公司 用于制备*二嗪的中间体
DE19837069C1 (de) 1998-08-17 2000-01-05 Bayer Ag Substituierte Zimtsäuren und Zimtsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung von substituierten Indanoncarbonsäureestern
US6956129B2 (en) * 2001-02-16 2005-10-18 Bayer Aktiengesellschaft Polyhalogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives and a process for the preparation of polyhalogen-substituted cinnamic acids and cinnamic acid derivatives
CN102524283A (zh) * 2012-01-13 2012-07-04 广东中迅农科股份有限公司 茚虫威微胶囊悬浮剂及其制备方法
CN102754657A (zh) * 2012-07-12 2012-10-31 京博农化科技股份有限公司 一种茚虫威和虫酰肼复配杀虫组合物
CN103168788A (zh) * 2013-03-21 2013-06-26 京博农化科技股份有限公司 一种茚虫威和灭幼脲杀虫剂组合物
US10274616B2 (en) 2015-02-26 2019-04-30 Saint-Gobain Cristaux & Detecteurs Scintillation crystal including a co-doped rare earth silicate, a radiation detection apparatus including the scintillation crystal, and a process of forming the same
CN106397198A (zh) * 2016-08-31 2017-02-15 京博农化科技股份有限公司 一种5‑氯‑2,3‑二氢‑2‑羟基‑1‑氧代‑1h‑茚‑2‑羧酸甲酯的制备方法
CN106397351B (zh) * 2016-08-31 2018-10-30 京博农化科技股份有限公司 一种茚虫威中间体的制备方法
CN108911980B (zh) * 2018-08-24 2021-06-29 吉林大学 微反应条件或常规反应条件下对α-羟基-β-二羰基化合物对映体进行动力学拆分的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992011249A1 (en) * 1990-12-21 1992-07-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal carboxanilides
WO1992020682A1 (en) * 1991-05-24 1992-11-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal anilides

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3755453A (en) * 1971-03-18 1973-08-28 Atlantic Richfield Co Process for the synthesis of adipoin (2-hydroxycylohexanone)
DE2257344C2 (de) * 1972-11-22 1982-04-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von N-Chlorformyl-kohlensäureamiden
US4489074A (en) * 1982-11-12 1984-12-18 Imperial Chemical Industries, Plc 1,3,4-Thiadiazin-2-ones
DE3506236A1 (de) * 1985-02-22 1986-08-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-acyl-1-phenyl-harnstoffe
CN1142922C (zh) * 1994-04-20 2004-03-24 纳幕尔杜邦公司 用于制备噁二嗪的中间体及其制法
CN101391953B (zh) * 1994-04-20 2012-06-06 纳幕尔杜邦公司 用于制备*二嗪的中间体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992011249A1 (en) * 1990-12-21 1992-07-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal carboxanilides
WO1992020682A1 (en) * 1991-05-24 1992-11-26 E.I. Du Pont De Nemours And Company Arthropodicidal anilides

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CN101007763A (zh) 2007-08-01
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CN101391953B (zh) 2012-06-06
US6018071A (en) 2000-01-25

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