DE69535654T2

DE69535654T2 - Herstellung von arthropodiziden Oxadiazinen

Info

Publication number: DE69535654T2
Application number: DE69535654T
Authority: DE
Inventors: Rafael Wilmington Shapiro
Original assignee: EI Du Pont de Nemours and Co
Current assignee: EIDP Inc
Priority date: 1994-04-20
Filing date: 1995-04-17
Publication date: 2008-10-30
Anticipated expiration: 2015-04-18
Also published as: ES2171537T3; DE69535630T2; EP1623980A1; EP1357107A1; CA2582172C; EP1598332A3; TW477790B; CN1059901C; ATE214380T1; CN100439320C; PT1598332E; EP1048647A1; KR100249448B1; CA2188400C; PL316849A1; EP1623980B1; EP1598332A2; PT756594E; EP0756594A1; CN1282739A

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung arthropodiziden Oxadiazine. Arthropodizide Oxadiazine wurden offenbart in den WO 9211249 und WO 9319045 . Allerdings müssen die Herstellungsverfahren für diese Verbindungen für den wirtschaftlichen kommerziellen Ablauf verbessert werden. Dementsprechend gewährt die vorliegende Erfindung einen bequemen Weg zu bevorzugten arthropodiziden Oxadiazinen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, die am chiralen Zentrum* racemisch oder enantiomer angereichert ist.
worin R¹ F, Cl oder c₁-C₃-Fluoralkoxy ist und R² C₁-C₃-Alkyl ist, welches Verfahren umfasst:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II, wahlweise enantiomer angereichert an*
mit der Verbindung der Formel III in Gegenwart von Säurekatalysator: H₂N-NHR³ IIIum eine Verbindung der Formel IV zu erzeugen:
worin R³ die schützende Gruppe CO₂CH₂(C₆H₅) ist;
(b) Umsetzen der Verbindung der Formel IV mit Di-(C₁-C₃-alkoxy)methan in Gegenwart einer Lewis-Säure, um eine Verbindung der Formel V zu erzeugen:
(c) Hydrieren der Verbindung der Formel V in Gegenwart der Formel VII,

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, die am chiralen Zentrum* enantiomer angereichert ist, umfassend die Schritte (a) bis (c), wobei die Verbindung der Formel II in Schritt a enantiomer bei * angereichert ist mit der gleichen Konfiguration, wie die gewünschte Verbindung der Formel I.
Eine Verbindung der Formel II, die enantiomer am chiralen Zentrum* angereichert ist, lässt sich herstellen durch:

(i) Umsetzen von para-substituiertem Phenylacetylhalogenid mit Ethylen in Gegenwart einer Lewis-Säure zur Erzeugung von Verbindungen der Formel VIII
(ii) Umsetzen von VIII mit Peroxysäure zur Erzeugung von Verbindungen der Formel IX
(iii) Umsetzen von IX mit C₁-C₃-Alkohol in Gegenwart von Säurekatalysator zur Erzeugung von Verbindungen der Formel X
(iv) Umsetzen von X mit Base zur Erzeugung von Verbindungen der Formel XI
und
(v) Umsetzen von XI mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer chiralen Base zur Erzeugung von enantiomer angereichertem II; worin R¹ und R² wie vorstehend festgelegt sind.

Die vorliegende Erfindung betrifft ferner den einzelnen Verfahrensschritt c.
In den vorstehenden Festlegungen gibt der Begriff "C₁-C₃-Alkyl" geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatomen an und bedeutet Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl. Der Begriff "C₁-C₃-Alkoxy" bedeutet Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy. Der Begriff "C₁-C₃-Fluoralkoxy" bedeutet Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy, die teilweise oder vollständig mit Fluoratomen substituiert sind und schließt beispielsweise CF₃O und CF₃CH₂O ein. Der Begriff "C₁-C₃-Alkohol" bedeutet Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder Isopropylalkohol.
Bevorzugte Verbindungen der Formeln IV, V und VI sind solche, worin R² Methyl ist und R¹ Chlor, CF₃O oder CF₃CH₂O ist. Am meisten bevorzugt sind:
Phenylmethyl[5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)-1H-inden-1-yliden]hydrazincarboxylat (bezeichnet als IVa);
4a-Methyl-2-(phenylmethyl)-7-chlorindeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazin-2,4a(3H,5H)-dicarboxylat (bezeichnet mit Va) und
Methyl-7-chlor-2,5-dihydroindeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazin-4a(3H)-carboxylat (bezeichnet mit VIa).
Bevorzugte Verbindungen der Formeln II, IX und X sind solche, worin R² Methyl ist und R¹ Chlor, CF₃ oder CF₃CH₂O ist. Am meisten bevorzugt sind:
(+)Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (bezeichnet mit (+)IIa);
2-Carboxy-5-chlorbenzolpropansäure (bezeichnet mit IXa) und
Methyl-5-chlor-2-(methoxycarbonyl)benzolpropanoat (bezeichnet mit Xa).
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Einer der Aspekte der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel I, umfassend die Schritte a bis c, das im typischen Fall wie folgt abläuft: Schritt a) erzeugt IV durch Umsetzen von H (hergestellt beispielsweise aus substituiertem Indanon, z. B. 5-Chlor-1-indanon entsprechend der detaillierten Beschreibung in WO 9211249 ) mit etwa einem Moläquivalent von III in Gegenwart von Säurekatalysator, wie beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, gegebenenfalls in einem inerten Lösemittel, wie beispielsweise Methanol, Isopropanol, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan u. dgl. Typische Reaktionsbedingungen schließen Temperaturen von etwa 40° bis 120°C und bevorzugt 65° bis 85°C für etwa 0,5 bis 25 Stunden ein. Die Verbindung IV kann mit Hilfe von Standardmethoden gewonnen werden, wie beispielsweise Filtration, gegebenenfalls nach Verdünnung des Reaktionsgemisches mit Wasser. Alternativ lässt sich IV mit Lösemittel extrahieren und in dem nächsten Reaktionsschritt ohne Abtrennung direkt verwenden.
Schritt b) erzeugt V durch Umsetzen von IV mit Di-(C₁-C₃-alkoxy)methan, wie beispielsweise Dimethoxymethan oder Diethoxymethan in Gegenwart einer Lewis-Säure, wahlweise in einem inerten Lösemittel, wie beispielsweise Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chlorbenzol, α,α,α-Trifluortoluol u. dgl. Das Di-(C₁-C₃-alkoxy)methan kann im molaren Überschuss vorliegen. Lewis-Säuren schließen P₂O₅ ein, BF₃ und SO₃, die im Allgemeinen 0,9 bis 4,0 Moläquivalente (bezogen auf V) für beste Ergebnisse erfordern; wobei ferner Metall (speziell Scandium, Ytterbium, Yttrium und Zink)trifluormethansulfonate einbezogen sind, die mit etwa 0,1 bis 0,5 Moläquivalenten bezogen auf V verwendet werden können. Die am Meisten bevorzugten Lewis-Säuren für diesen Schritt sind P₂O₅ und SO₃; das SO₃ kann in Form eines Komplexes vorliegen, wie beispielsweise DMF·SO₃ (DMF bedeutet Dimethylformamid). Typische Reaktionsbedingungen schließen Temperaturen von etwa 20° bis 150°C und bevorzugt 50° bis 60°C und Drücke von etwa 100 bis 700 kPa und bevorzugt 100 bis 300 kPa für etwa 0,5 bis 48 Stunden ein. Vorzugsweise wird das Nebenprodukt C₁-C₃-Alkohol durch Destillation während der Reaktion kontinuierlich entfernt, sofern eine sich nicht aufbrauchende Lewis-Säure zum Einsatz gelangt, wie beispielsweise ein Seltenerdmetalltrifluormethansulfonat. Verbindung V kann mit Hilfe von Standardmethoden gewonnen werden, wie beispielsweise Filtration, und wird ohne weitere Reinigung in dem nächsten Reaktionsschritt weiter verwendet. Alternativ kann V, wenn Metalltrifluormethansulfonate als die Lewis-Säure eingesetzt werden, durch Einengen der Reaktionsmasse wahlweise durch Verdünnen mit einem inerten, wasserunmischbaren Lösemittel gewonnen werden, wie beispielsweise Ethylacetat, durch Waschen mit Wasser zur Entfernung der Metalltrifluormethansulfonat, Einengen der organischen Phase und Einleiten eines Auskristallisierens von V am derselben, wahlweise durch Zugabe eines geeigneten Lösemittels, wie beispielsweise wässriges Methanol, Hexan u. dgl.
Schritt c erzeugt 1 durch Umsetzen von V mit Wasserstoff aus einer Wasserstoffquelle oder bevorzugt molekularem Wasserstoff selbst in Gegenwart der Verbindung der Formel VII und eines Metallkatalysators zur Hydrogenolyse, wie beispielsweise Palladium und bevorzugt geträgert auf einer Substanz, wie beispielsweise Aktivkohle. Typische Reaktionsbedingungen schließen Temperaturen von etwa 0° bis 30°C und bevorzugt etwa 20°C ein sowie Drücke von etwa 105 bis 140 kPa und bevorzugt etwa 35 kPa für etwa 3 Stunden.
Die Reaktion läuft über Erzeugung einer Verbindung der Formel VI ab:
Verbindung I bildet sich durch Umsetzen von VI mit etwa einem Moläquivalent von VII wahlweise in Gegenwart von etwa 1,0 bis 1,5 Moläquivalenten (bezogen auf VII) eines Säurefängers, wie beispielsweise Trialkylamin, Pyridin oder vorzugsweise wässriges Natriumcarbonat oder -hydrogencarbonat. Verbindung I kann mit Hilfe von Standardmethoden gewonnen werden, wie beispielsweise Waschen des Reaktionsgemisches mit wässriger Säure oder wässrigem Natriumchlorid, Einengen der organischen Phase und Einleiten einer Auskristallisation von I aus der derselben, wahlweise durch Zugabe eines C₁-C₃-Alkohols, von Wasser, Alkohol-Wasser-Mischungen oder eines aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie beispielsweise Hexan. Verbindung VI wird acyliert, sobald es in Bildung ist, um I zu ergeben. Typische Lösemittel sind Ethylacetat, Toluol, Xylol, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan u. dgl.. Säurefänger kann ein Trialkylamin sein, wie beispielsweise Tripropylamin, Tributylamin, Triisopropylethylamin u. dgl., oder kann eine feste anorganische Verbindung sein, wie beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Calciumoxid, Natriumpyrophosphat, Trinatriumsalz der Citronensäure u. dgl.
Die Reaktionsschritte a) bis c) laufen weitgehend unter Retention der Konfiguration am chiralen Zentrum* ab. In einer bevorzugten Ausführungsform ist die in Schritt a eingesetzte Verbindung der Formel II enantiomer angereichert, wodurch eine Verbindung der Formel I bereitgestellt wird, die mit der gleichen absoluten Konfiguration enantiomer angereichert ist. Unter "enantiomer angereichert" wird verstanden, dass eine Masseprobe der Verbindung einen Überschuss von jedem der beiden (+)- oder (–)-Enantiomeren enthält und alles einschließt, das größer ist als eine 1-zu-1-(racemische) Mischung von Enantiomeren bis zu und einschließlich 100% des reinen Enantiomers. So wird beispielsweise eine angereicherte Verbindung, die über 25% (–)-Enantiomer und 75% (+)-Enantiomer verfügt, als eine Mischung von 50% Recemat und 50% reinem (+)-Enantiomer angesehen und so genommen, als hätte sie 50% enantiomeren Überschuss des (+)-Enantiomers. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel II mit (+)-Enantiomer angereichert, das zu einer Verbindung der Formel I führt, die mit (+)-Enantiomer angereichert ist, wobei von dem (+)-Enantiomer festgestellt worden ist, dass es starker arthropodizid wirkendes Enantiomer ist. Die Anreicherung der Verbindung von Formel II beträgt vorzugsweise mindestens 10% und mehr bevorzugt mindestens 20% von dem (+)-Enantiomer.
Enantiomer-angereicherte Verbindungen der Formel II lassen sich beispielsweise durch physikalische Trennung der Enantiomere einer racemischen Mischung entsprechend den Standardmethoden erzeugen. Allerdings sind diese Methoden im großen Maßstab schwer zu handhaben und oftmals eine Vergeudung, da unerwünschtes Enantiomer verworfen werden muss. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird eine enantiomer angereicherte Verbindung der Formel II mit Hilfe eines enantioselektiven Prozesses hergestellt, der die Schritte i bis v umfasst. Unter "enantioselektiv" wird verstanden, dass das gewünschte Enantiomer des chiralen Produktes überwiegend erzeugt wird, wenngleich auch nicht notwendigerweise ausschließlich. Die Schritte i bis v laufen im typischen Fall wie folgt ab:
Schritt i) erzeugt VIII durch Umsetzen eines substituierten Phenylacetylhalogenids, das erworben werden kann (beispielsweise bei Spectrum Chemical Manufacturing Co.) oder hergestellt werden kann aus den Sauren mit Hilfe bekannter Prozeduren und gegebenenfalls in situ erzeugt werden kann mit etwa 1 bis 4 Moläquivalenten und bevorzugt 2 Moläquivalenten Ethylengas und etwa 0,9 bis 1,5 Moläquivalenten einer Lewis-Säure, wie beispielsweise Aluminiumchlorid, in etwa 3 bis 10 Gewichtsteilen eines inerten Lösemittels, wie beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Schwefelkohlenstoff oder o-Dichlorbenzol. Typische Reaktionsbedingungen schließen Temperaturen im Bereich von etwa –20° bis +30°C und bevorzugt –5° bis 0°C ein, Drücke im Bereich von etwa 60 bis 400 kPa und Retentionszeiten von etwa 0,5 bis 8 Stunden. Die Verbindung VIII kann mit Hilfe von Standardmethoden abgetrennt werden, oder es kann das Reaktionsgemisch, wenn das Lösemittel geeignet ist, wie beispielsweise bei Dichlormethan oder Dichlorethern, in dem nächsten Schritt ohne Abtrennung von VIII zum Einsatz gelangen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Reaktionsgemisch aus Schritt i in Schritt ii ohne Abtrennung von VIII eingesetzt.
Schritt ii) erzeugt IX durch Umsetzen von VIII mit etwa 2,5 bis 3,5 Äquivalenten einer Peroxycarbonsäure und bevorzugt Peroxyessigsäure in einem inerten Lösemittel, wie beispielsweise Essigsäure, Dichlormethan, o-Dichlorbenzol oder 1,2-Dichlorethan. Typische Reaktionsbedingungen schließen Temperaturen im Bereich von etwa 15° bis 55°C und bevorzugt 25° bis 45°C ein und Reaktionszeiten von etwa 5 bis 35 Stunden. Die Temperatur wird aus Sicherheitsgründen niedrig gehalten. Vorzugsweise, wenn auch nicht notwendigerweise, wird die Reaktion in Gegenwart von 0,5 bis 2,5 Moläquivalenten eines Puffermittels ausgeführt, wie beispielsweise Natriumacetat. Die Geschwindigkeit der Zugabe der Peroxycarbonsäure zu der Lösung von VIII wird kontrolliert, um die Ansammlung von überschüssiger Peroxycarbonsäure zu vermeiden. Das Produkt kann beispielsweise durch Abschrecken mit Wasser und wahlweise Zugabe eines reduzierenden Mittels abgetrennt werden, wie beispielsweise Schwefeldioxid, um überschüssiges Oxidationsmittel zu entfernen und Filtrieren. Nach Erfordernis kann vor der Filtration des Produktes der pH-Wert unterhalb von 3 eingestellt werden.
Schritt iii) erzeugt X durch Verestern von IX nach Standardmethoden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird IX mit Alkohol-Lösemittel (etwa 2 bis 20 Gewichtsteile) in Gegenwart von etwa 1 bis 20 Moläquivalenten des entsprechenden Carbonat-Derivats des Alkohols als ein Entwässerungsmittel und etwa 0,001 bis 0,2 Moläquivalenten eines Säurekatalysators umgesetzt, wie beispielsweise Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure; wobei typische Reaktionsbedingungen Temperaturen im Bereich von etwa 75° bis 105°C und Drücke im Bereich von etwa 100 bis 500 kPa und Retentionszeiten von etwa 10 bis 30 Stunden einschließen. Verbindung X kann mit Hilfe von Standardmethoden abgetrennt werden. Alternativ kann das Reaktionsgemisch in dem nächsten Schritt ohne Abtrennung von X zum Einsatz gelangen. Vorzugsweise wird X nicht vor dem Schritt iv abgetrennt.
Schritt iv) erzeugt XI durch Umsetzen von X mit einer starken Base, wie beispielsweise einem Alkalimetallalkoxid oder -hydrid in einem geeigneten Lösemittel, wie beispielsweise einem entsprechenden Alkohol, Benzol, Toluol oder Xylolen. Typische Reaktionsbedingungen schließen Temperaturen von etwa 60° bis 90°C ein, Drücke von etwa 100 bis 500 kPa und Retentionszeiten von etwa 0,5 bis 10 Stunden. Das Produkt kann als das Alkalimetallsalz gewonnen und beispielsweise durch Filtration abgetrennt werden. Alternativ kann das Produkt zuerst mit einer Säure neutralisiert werden, wie beispielsweise Eisessig oder verdünnter wässriger Mineralsäure; und wird dann beispielsweise durch Filtration oder Extraktion abgetrennt.
Schritt v) erzeugt enantiomer angereichertes I durch Umsetzen von XI mit etwa 0,9 bis 1,5 Äquivalenten eines Wasserstoffperoxids, wie beispielsweise Wasserstoffperoxid, und Monoethern von Wasserstoffperoxid in Gegenwart von etwa 0,001 bis 1,5 Äquivalenten einer optisch aktiven Amin-Base und gegebenenfalls einem inerten Lösemittel. Bevorzugte Monoether von Hydrogenperoxid schließen tert-Butylhydroperoxid ein, Cumenhydroperoxid und Kombinationen davon. Geeignete Lösemittel schließen aliphatische Kohlenwasserstoffe ein, wie beispielsweise Cyclohexan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Toluol, Xylole, Ethylbenzol, Mesitylen und Cumen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan und o-Dichlorbenzol, Ketone, wie beispielsweise Methylethylketon, Methylisobutylketon und Methylisopropylketon, Ester, wie beispielsweise Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, und Ether, wie beispielsweise Diethylether und Tetrahydrofuran. Bevorzugt sind aromatische Kohlenwasserstoff-Lösemittel. Typische Reaktionsbedingungen schließen Reaktionstemperaturen im Bereich von etwa –5° bis 50°C und Retentionszeiten von etwa 2 Stunden bis 8 Tagen ein. Die Amin-Base ist bevorzugt ein Cinchona-Alkaloid oder Derivat davon. Vorzugsweise ist zur Erzeugung von II, angereichert mit dem (+)-Enantiomer (bezeichnet als (+)II), das Cinchona-Alkaloid Cinchonin, Chinidin, die entsprechenden Dihydro-Derivate von Cinchonin oder Chinidin, und kann jede beliebige Kombination der Vorgenannten sein, wobei das chirale Akaloid die Konfiguration [8-(R)-9-(S)] hat. Verbindungen der Formel II, die mit dem (–)-Enantiomer angereichert sind, werden unter Einsatz von Basen erhalten, wie beispielsweise Cinchonidin, Chinin und Derivaten davon, die die Konfiguration [8-(S)-9-(R)] haben. Das Produkt kann mit Hilfe von Standardmethoden einschließlich Filtration und gegebenenfalls anschließender Verdünnung entweder mit einer ausreichenden Menge einer wässrigen Säure gewonnen werden, um den Katalysator zu entfernen, oder einem polaren Lösemittel, wie beispielsweise Hexanen. Alternativ kann die Produktmischung mit einem polaren, mit Wasser nichtmischbaren Lösemittel, wie beispielsweise Ethylacetat verdünnt werden, mit wässriger Säure zur Entfernung des Katalysators gewaschen werden, eingeengt und kristallisiert werden. Wahlweise kann II angerieben werden mit einem geeigneten Lösemittel oder aus diesem umkristallisiert werden, wie beispielsweise Isopropylacetat, um das reine Enantiomer aus der angereicherten enantiomeren Mischung abzutrennen.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Lösemittel im Schritt v ein solches, bei dem die Verbindung der Formel XI eine wesentlich größere Löslichkeit hat als die entsprechende Verbindung der Formel II. Mit derartigen Lösemitteln wird II ausfallen und lässt sich durch Filtration gewinnen, wonach das Filtrat, das etwaiges aufgelöstes II enthält, umgesetztes XI und Katalysator, mühelos in eine nachfolgende Charge zurückgeführt werden kann. Vorzugsweise ist das Lösemittel auch mit Wasser unmischbar, so dass das Filtrat vor Verwendung in einer nachfolgenden Charge mit wässriger Base und/oder Wasser gewaschen werden kann, um die Menge an sauren Verunreinigungen und wasserlöslichen Nebenprodukten zu verringern. Die Rückführung des Filtrats in den Kreislauf setzt einen Produktverlust auf ein Minimum herab und gewährt eine effizientere Verwendung des Katalysators. Besonders bevorzugte Lösemittel zur Verwendung in dieser Weise sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Xylole, und speziell für die Herstellung einer Verbindung, wie beispielsweise IIa.
BEISPIEL 1 (Referenzbeispiel)
Es ist zu beachten, dass sich der Schritt c in den Beispielen von Schritt (c) entsprechend der vorstehenden Beschreibung oder wie in den Ansprüchen unterscheidet.
Veranschaulichung der Schritte a bis d zur Erzeugung einer Verbindung der Formel I.
Schritt a: Erzeugung von Phenylmethyl[5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-2-(methoxycarbonyl)-1H-inden-1-yliden]hydrazincarboxylat (Verbindung IVa)
In einem 1-1-Dreihalskolben, der mit einem Überkopfrührer, Thermometer, Rückflusskühler und Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 87 g (0,363 Mol) Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxyl-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat, 63,5 g (0,380 Mol) Phenylmethylhydrazincarboxylat (von Lancaster Synthesis), 1,8 g (0,01 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat und 300 ml Methanol geladen. Die Aufschlämmung wurde bis zum Rückfluss (67°C) erhitzt und führte zu einer orangefarbenen Lösung, aus der das Produkt allmählich ausgefällt wurde. Nach 14 bis 16 Stunden wurde die Mischung bis 5°C gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 100 ml kaltem Methanol gewaschen und unter Vakuum bei 60°C mit Stickstoffspülung für 2 Stunden getrocknet, um 135 g (96% bezogen auf das Indencarboxylat) von IVa als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben. Es wurde eine analytische Probe durch Umkristallisation aus Acetonitril hergestellt, Fp 187° bis 188°C; ¹HNMR (CDCl₃) δ 3,23 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,48 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,7 (s, 3H), 4,58 (br s, 1H), 5,19 (br AB q, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,25 (d of d, 1H), 7,45 (m, 5H), 7,75 (br d, 1H), 9,55 (br s, 1H). Das Produkt schien nahezu ausschließlich das Z-(syn-)-Isomer zu sein.
Schritt b: Erzeugung von 4a-Methyl-2-(phenylmethyl)-7-chlorindenol[1,2-e][1,3,4]oxadiazin-2,4a(3H,5H)dicarboxylat (Verbindung Va)
In einen trockenen 1-1-Dreihalskolben, der mit einem Überkopfrührer, einem Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 42 g Kieselgur, 500 ml 1,2-Dichlorethan und 100 ml Dimethoxymethan geladen. Unter Stickstoff mit externer Kühlung (1 Bad mit 20°C) wurde Phosphorpentoxid (42 g, 0,31 Mol) zugegeben und die Mischung für 15 Minuten bei 20° bis 25°C rühren gelassen, bevor 97 g (0,25 Mol) IVa in Portionen zugegeben wurde. Die Mischung wurde für 2 Stunden bis zu 55° bis 60°C erhitzt und anschließend filtriert. Der Filterkuchen wurde mit zwei 100-ml-Portionen von 1,2-Dichlorethan gewaschen und das vereinte Filtrat durch Destillation auf ein Volumen von etwa 150 ml eingeengt. Der pH-Wert wurde von etwa 1,5 bis etwa 4 durch Zugabe von etwa 5 g NaOAc in 300 ml Methanol erhöht und das restliche Dichlorethan durch Destillation von etwa 150 ml Lösemittel entfernt. Sodann wurden etwa 30 ml Wasser zugegeben und die Mischung bis 5°C gekühlt und filtriert. Das filtrierte Produkt wurde mit 100 ml kaltem Methanol gewaschen und auf dem Filter über Nacht abgenutscht, um 89 g (89% bezogen auf IVa) von Va zu ergeben. Es wurde eine analytische Probe durch Umkristallisation aus Isopropanol hergestellt, Fp 122 bis 124°C, ¹HNMR (CDCl₃) δ 3,16 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,42 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,64 (s, 3H), 5,12 (d, 1H, J = 10 Hz), 5,26 (AB q, 2H, J = 12 Hz), 5,53 (br, d, 1H, J = 10 Hz), 7,2-7,45 (m, 7H), 7,65 (d, 1H, J = 9 Hz).
Schritt c: Erzeugung von Methyl-7-chlor-2,5-dihydroindeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazin-4a(3H)-carboxylat (Verbindung VIa)
Ein 1-1-Dreihalskolben, ausgestattet mit Magnetrührer, Thermometer, pH-Sonde und Gaseinlassventil mit einem Dreiwegehahn wurde mit Stickstoff gespült und mit 27,3 g (0,13 Mol) Citronensäure-Monohydrat, 100 ml Wasser, 10,4 g (0,13 Mol) 50%ige NaOH und 0,6 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff, 500 ml Methylacetat und 52,0 g (0,13 Mol) Va geladen. Das Reaktionsgefäß wurde mit Stickstoff gespült und die Mischung für etwa 3 Stunden bei 5° bis 10°C heftig gerührt, während dessen ein Wasserstoffstrom unter die Oberfläche eingeleitet wurde. Die Reaktion wurde mit Hilfe der HPLC auf Verschwinden von Va beobachtet und bei beendeter Reaktion (etwa 4 Stunden) das Reaktionsgefäß mit Stickstoff gespült und der Palladium-auf-Kohlenstoff auf einem Block Kieselgur filtriert und mit 50 ml Methylacetat und 20 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat wurde abgetrennt und die organische Phase, die VIa enthielt, direkt in dem nächsten Schritt verwendet. In einer separaten Charge wurde die vorgenannte Prozedur für Schritt c wiederholt und VIa durch Abtreiben von etwa 400 ml Lösemittel durch Destillation abgetrennt, etwa 100 ml Hexane zugegeben und das kristallisierte Produkt abfiltriert und trockengesaugt, Fp 124° bis 127°C; ¹HNMR (CDCl₃) δ 3,18 (d, 1H, J = 17 Hz), 3,40 (d, 1H, J = 17 Hz), 3,65 (d, 3H), 4,43 (d, 1H, J = 7 Hz), 4,79 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,10 (br s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,54 (d, 1H, J = 8 Hz).
Schritt d: Erzeugung von Methyl-7-chlor-2,5-dihydro-2-[[(methoxycarbonyl)[4-(trifluormethoxy)phenyl]amino]carbonyl]indeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazin-4a(3H)-carboxylat (Verbindung Ia)
Zu der organischen Phase aus Schritt c, die VIa enthielt, wurde wässriges, gesättigtes NaHCO₃ gegeben (140 g, etwa 0,15 Mol), gefolgt von 41 g (0,14 Mol) Methyl(chlorcarbonyl)[4-(trifluormethoxy)phenyl]carbamat (Verbindung VII) und die Mischung für etwa 1 Stunde bei 10° bis 15°C gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), unter Vakuum eingeengt, um etwa 400 ml Methylacetat abzutreiben, und das restliche Lösemittel durch Destillation mit 300 ml Methanol ausgetauscht, bis die Kopftemperatur 64°C erreichte. Die Mischung wurde bis 5°C gekühlt und das Produkt filtriert, mit 70 ml kaltem Methanol gewaschen und trockengesaugt, um 58 g Ia zu ergeben (85% insgesamt bezogen auf Va von Schritt c), Fp 139 bis 141°C; ¹HNMR (CDCl₃) δ 3,25 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,48 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 5,20 (d, 1H, J = 10 Hz), 5,69 (d, 1H, J = 10 Hz), 7,2-7,4 (m, 6H), 7,50 (d, 1H, J = 8 Hz).
BEISPIEL 2
Veranschaulichung der Schritte i bis v zur Erzeugung einer Verbindung der Formel II.
Schritt i: Erzeugung von 6-Chlor-3,4-dihydro-2(1H)-naphthalen (Verbindung VIIIa)
In einen Kolben wurden 34 g (0,20 Mol) 4-Chlorphenylessigsäure (PCPA) und 150 ml 1,2-Dichlorethan geladen. Die Suspension wurde gerührt, 25 g (0,21 Mol) Thionylchlorid zugegeben und die resultierende Lösung für 2 bis 3 Stunden bei 80° bis 90° erhitzt. Es wurde ein Destillationskopf aufgesetzt und 25 ml Lösemittel destilliert, um restliches SO₂ und HCl abzutreiben. Die blass-orange Lösung des Säurechlorids wurde bis –5°C gekühlt, bei –5° bis 0°C Aluminiumchlorid (30 g, 0,22 Mol) geladen und der Destillationsapparat durch einen Glaskolben ersetzt. Ethylengas (12 g, 0,43 Mol) wurde in Portionen in den Glaskolben unter Aufrechterhaltung der Temperatur bei –5° bis 0°C geladen. Die rote Lösung wurde allmählich mit Hilfe einer Kanüle in 200 ml Wasser von 5°C zum Abschrecken mit einer Geschwindigkeit gegeben, um die Abschrecktemperatur bei 20° bis 30°C zu halten. Nach dem die Mischung für 1 Stunde bei 25°C gerührt wurde, wurde die untere organische Lage, die VIIIa enthielt, abgetrennt und mit 100 ml 5%iger wässriger HCl gewaschen.
Schritt ii: Erzeugung von 2-Carboxy-5-chlorbenzolpropansäure (Verbindung IXa)
Die Lösung von VIIIa aus dem vorangegangenen Schritt wurde in einen Kolben geladen, der mit einem Überkopfrührer ausgestattet war. In dem Kolben wurde Natriumacetat (16 g, 0,20 Mol) geladen und die Mischung unter Kühlen bei 25° bis 30°C gerührt, während 114 g (0,60 Mol) 32%ige Peressigsäure kontinuierlich aus einem Konstant-Zugabetrichter über 3 bis 4 Stunden zugegeben wurde. Die Mischung ließ man weitere 20 Stunden bei 25°C rühren, wonach 300 ml 0,8 N HCl zugegeben wurden und die resultierende Aufschlämmung bis 5°C gekühlt wurde. Die Mischung wurde filtriert, mit kaltem 5%igem wässrigen NaHSO₃, Wasser gewaschen, trockengesaugt und über Nacht in einem Vakuumofen bei 50°C und vermindertem Druck getrocknet, um 35–36 g (76–78% Ausbeute bezogen auf PCPA) von 99% reinem IXa als einen weißen kristallinen Feststoff zu ergeben, Fp 156 bis 158°C.
Schritt iii: Erzeugung von Methyl-5-chlor-2-(methoxycarbonyl)benzolpropanoat (Verbindung Xa)
In einen mit einer Thermoüberwachung und einem Überkopführer ausgestatteten Kolben wurden 45,7 g (0,200 Mol) IXa, 5 ml Methanol und 100 ml Dimethylcarbonat geladen. Es wurde Schwefelsäure (1 g) zugegeben und die Mischung unter Stückstoff für 20 Stunden bei 85°C gerührt. Die Säure wurde mit 3 g 25%iger Lösung Natriummethoxid neutralisiert und die Masse des Dimethylcarbonats (DMC) aus dem Reaktionskolben abdestilliert. Während der Destillation wurde Methanol (100 bis 200 ml) zugegeben, um das Methanol/DMC-Azeotrop (62°C) zu erzeugen und die Entfernung des DMC zu erleichtern, das anderenfalls bei 90°C destillieren würde. Das Produkt aus diesem Schritt wurde in dem nächsten Schritt ohne Abtrennung gegeben.
Schritt iv: Erzeugung von Methyl-5-chlor-1-oxo-2,3-dihydroinden-2-carboxylat (Verbindung XIa)
Nachdem der überwiegende Teil des DMC entfernt wurde, so wurden zusätzlich 150 ml Methanol zu der Methanol-Lösung von Xa aus dem vorangegangenen Schritt zugegeben, gefolgt von 47,5 g (0,22 Mol) 25%iges NaOMe in Methanol. Die Lösung wurde bei 70°C gehalten und das Methanol bis zu einer erforderlichen Mindestmenge zum wirksamen Rühren abdestilliert. Sobald die Reaktion beendet war, wurde das Gemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt. Es wurde Essigsäure (3 g, 0,05 Mol) zugegeben, gefolgt von ausreichend 1N HCl, um den pH-Wert auf 5 bis 6 zu bringen. Die Mischung wurde bis 5°C gekühlt, filtriert und der rohe Feststoff mit Wasser gewaschen und anschließend mit kalten Hexanen, um 40 bis 42 g (89 bis 93% Ausbeute) XIa als beigefarbenen Feststoff zu ergeben, Fp 80°C–82°C.
Schritt v: Erzeugung von (+)-Methyl-5-chlor-2,3-dihydro-2-hydroxy-1-oxo-1H-inden-2-carboxylat (Verbindung (+)IIa)
Es wurde eine Mischung von 10,0 g XIa, 17 ml (51 mMol) von 3,0 m tert-Butylhydroperoxid in Isooctan, 70 ml Isopropylacetat und 0,2 g Cinchonin (Aldrich^® Chemical Co.) bei Umgebungstemperatur für 6 Tage gerührt. Zu der Mischung wurden etwa 100 ml Ethylacetat, 30 ml verdünntes, wässriges Natriumhydrogensulfit und 20 ml 2 N HCl zugegeben. Die Mischung wurde geschüttelt und getrennt und der organische Extrakt nacheinander mit Wasser und Salzlösung gewaschen. Das Lösemittel wurde Vakuum abgetrieben und das rohe feste Produkt mit Hexan gewaschen, um 7,31 g IIa (68% Ausbeute) mit einem enantiomeren Anteil von 72% (+) zu 28% (–) zu ergeben, ermittelt mit Hilfe der HPLC-Analyse unter Anwendung einer chiralen Säule. Das (+)-angereicherte IIa wurde aus Isopropylacetat umkristallisiert, um 4 bis 5 g reines (+)IIa zu ergeben, Fp 163° bis 165°C; [α]²⁵ _D + 115,1° (CHCl₃, C = 1,0); ¹HNMR (CDCl₃) δ 3,21 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,67 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,72 (s, 3H), 4,07 (s, 1H), 7,38 (d of d, 1H, J = 8 und 1 Hz), 7,47 (d, 1H, J = 1 Hz) und 7,70 (d, 1H, J = 8 Hz).
BEISPIEL 3 (Referenzbeispiel)
Veranschaulichung eines alternativen Ablaufs der Schritte a bis d, beginnend von enantiomer angereichertem IIa und Erzeugung von enantiomer angereichertem Ia.
Schritt a: Erzeugung von (+)IVa
In einen 1-1-Einhalskolben, der mit einer Dean-Stark-Falle und einem Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 75 g (0,312 Mol) (+)IIa (50% enantiomerer Überschuss), 54,6 g (0,358 Mol) Phenylmethylhydrazincarboxylat, 1,78 g (0,0094 Mol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (Aldrich^® Chemical Company) und 275 ml 1,2-Dichlorethan gegeben. Die Aufschlämmung wurde bis zum Rückfluss erhitzt und ergab eine orangefarbene Lösung, aus der das Produkt allmählich ausfiel. Die in der Dean-Stark-Falle aufgenommene Wasserphase wurde entfernt. Nach 2 Stunden wurde die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde dⁱrekt im Schritt b verwendet.
Schritt b: Erzeugung von (+)Va
In einen 2-1-Dreihalskolben, der mit einem Überkopfrührer, einem Thermometer, einem Rückflusskühler und einem Stickstoffeinlass ausgestattet war, wurden 88,5 g Kieselgur (Celite^®) und 300 ml 1,2-Dichlorethan gegeben. Es wurde Phosphorpentoxid (88,5 g, 0,623 Mol) zugesetzt, gefolgt von 120 ml Dimethoxymethan. Die Aufschlämmung von (+)IVa in 1,2-Dichlorethan von Schritt a wurde sodann zugegeben. Die Mischung wurde für 5 Stunden bis 35° bis 40°C erhitzt und anschließend bis 30°C gekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 135 ml 1,2-Dichlorethan gewaschen und das vereinte Filtrat auf ein Mindestvolumen destilliert. Es wurde Methanol zugegeben und die Destillation fortgesetzt. Sobald das gesamte 1,2-Dichlorethan entfernt war und näherungsweise 500 ml Methanol in dem Gefäß zurückblieben, wurde die Destillation angehalten und der Siedekolben auf 45°C gekühlt. Das Produkt begann auszufallen, wonach 120 ml Wasser zugegeben wurden. Das Kühlen wurde bis 20°C fortgesetzt. Die Mischung wurde filtriert und der Filterkuchen mit 370 ml 3:1 Methanol/Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde über Nacht unter Vakuum bei 80°C getrocknet, um 100,5 g (80,5% für 2 Schritte) von (+)Va zu ergeben. Das ¹HNMR-Spektrum stimmte mit demjenigen überein, das für Va in Beispiel 1 erhalten wurde. Die Reinheit betrug 99,3% anhand der HPLC. Die Analyse mit Hilfe der chiralen HPLC ergab 43% enantiomeren Überschuss des (+)-Enantiomers.
Schritt c: Erzeugung der Verbindung (+)VIa
Es wurde ein 500 ml Dreihalskolben, der mit einem Magnetrührer, einem Thermometer und einem Gaseinlassventil mit einem Dreiwegehahn ausgestattet war, mit Stickstoff gespült und mit 50 ml Methylacetat, 50 ml 0,5 molarem Natriumdihydrogenphosphat-Pufferlösung (pH 3,5) und 0,2 g von 50% wässrig-feuchtem 5%igem Palladium-auf-Kohlenstoff umgeladen. Die zweiphasige Suspension wurde bei Umgebungstemperatur für 0,5 Stunden gerührt. In einem separaten Kolben wurden 10 g (0,025 Mol) von (+)Va zu 50 ml Methylacetat unter Stickstoff zugesetzt, bis 35°C erhitzt und bis zur Auflösung gerührt. Die Lösung von (+)Va wurde zu der Pd-Katalysatorsuspension zugegeben und die Mischung bis 10°C gekühlt. Das Reaktionsgefäß wurde evakuiert und die Mischung bei 10°C heftig gerührt, während ein Wasserstoffstrom unter die Oberfläche eingeleitet wurde. Die Reaktion wurde auf Verschwinden von (+)Va anhand der TLC und GC beobachtet. Sobald die Reaktion beendet war (etwa 1,5 Stunden), wurde das Reaktionsgefäß evakuiert und mit Stickstoff gespült; das Reaktionsgemisch wurde durch ein Block von Kieselgur filtriert und der Filterblock mit zusätzlichen 20 ml Methylacetat gewaschen. Die flüssigen Phasen wurden getrennt und die Methylacetat-Phase, die (+)VIa enthielt, direkt in den Schritt d weitergeleitet.
Schritt d: Erzeugung von (+)Ia
Die Methylacetat-Lösung aus Schritt c, die (+)VIa enthielt, wurde zu einer Lösung von 3 g NaHCO₃ in 38 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde bis 10°C unter Stickstoff gekühlt und 7,43 g (0,025 Mol) VII in einer Portion zugegeben. Die Reaktion wurde bei 10°C für 1 Stunde gerührt. Die Methylacetat-Phase wurde abgetrennt und unter Vakuum eingeengt, um etwa 100 ml Lösemittel abzutreiben. Es wurden 50 ml Methanol zugegeben und die Aufschlämmung eingedampft, um das verbleibende Methanol als das Methylacetat/Methanol-Azeotrop zu entfernen. Abschließend wurden 50 ml Methanol zugesetzt und die Suspension bis zum Rückfluss erhitzt. Es wurde Kieselgur (0,4 g) unter Fortsetzung des Erhitzens zugegeben und anschließend tropfenweise 17 ml Wasser zugesetzt. Die resultierende Aufschlämmung wurde gekühlt, filtriert, mit 33 ml 2:1 Methanol/Wasser gewaschen und vakuumgetrocknet, um 11,16 g angereicherte (+)Ia (78% Gesamtausbeute für die Schritte c und d bezogen auf Va) zu ergeben. Die Analyse mit Hilfe der chiralen HPLC ergab 42% Überschuss des (+)-Enantiomers.
BEISPIEL 4 (Referenzbeispiel)
Veranschaulichung eines alternativen Ablaufes der Schritte c und d.
Schritt c: Erzeugung von VIa
Ein 1-1-Dreihalskolben, der mit einem Magnetrührer, Thermometer und Gaseinlassventil mit einem Dreiwegehahn ausgestattet war, wurde mit Stickstoff gespült und mit 580 ml Methylacetat, 0,164 g Natriumacetat (2 Mol%) und 0,8 g 5% Palladium-auf-Kohlenstoff-Katalysator geladen. Es wurden näherungsweise 200 ml Lösemittel durch Destillation entfernt und die resultierende wasserfreie Lösemittel/Katalysator-Suspension auf 50°C kühlen gelassen und 40,0 (0,1 Mol) Va in einer Portion zugegeben. Die Mischung wurde gerührt, um Va aufzulösen, wonach bis Umgebungstemperatur gekühlt wurde. Das Reaktionsgefäß wurde mit Stickstoff gespült und anschließend die Mischung bei Umgebungstemperatur heftig gerührt und ein Wasserstoffstrom unter die Oberfläche eingelassen. Die Reaktion wurde auf Verschwinden von Va überwacht. Sobald die Reaktion beendet war (etwa 3,0 Stunden), wurde das Reaktionsgefäß evakuiert und mit Stickstoff gespült; das Palladium-auf-Kohlenstoff auf ein Block Kieselgur filtriert und mit 50 ml wasserfreiem Methylacetat gespült. Das Filtrat wurde direkt in Schritt d verwendet.
Schritt d: Erzeugung von Ia
Die Methylacetat-Lösung von Schritt c, die VIa enthielt, wurde vereint mit einer Lösung von 12 g NaHCO₃ in 150 ml Wasser. Die Mischung wurde bis 10°C unter Stickstoff gekühlt und 29,7 g (0,1 Mol) der Verbindung VII in mehreren Portionen im Verlaufe von 0,5 Stunden zugegeben und die Mischung für etwa eine weitere Stunde bei 10° bis 15°C gerührt. Die Methylacetat-Phase wurde sodann abgetrennt und unter Vakuum eingeengt, um etwa 400 ml des Lösemittels abzutreiben. Es wurde Methanol (50 ml) zugegeben und das Lösemittel wiederum im Vakuum abgetrieben. Sodann wurden 70%iges wässriges Methanol (100 g) zugesetzt und die Mischung für 45 Minuten unter Kühlen auf einem Eisbad gerührt. Das Produkt wurde filtriert, mit 25 ml kaltem, 70%igen wässrigen Methanol gewaschen und vakuumgetrocknet, um 51 g zu ergeben (86% gesamt Va bezogen auf 88,9% HPLC-Assay), Fp 135° bis 138°C.
BEISPIEL 5
Veranschaulichung eines alternativen Ablaufes von Schritt v.
Schritt v: Erzeugung der Verbindung (+)IIa
Es wurde eine Suspension von 11,25 g (50 mMol) Va, 70 ml gemischten Xylolen und 1,4 g (4,8 mMol) Cinchonin (Aldrich^® Chemical Co.) unter Stickstoff gerührt und 7,0 g (70 mMol) 90%iges wässriges tert-Butylhydroperoxid (Aldrich^® Chemical Co.) zugesetzt. Die resultierende Lösung ließ man bei Raumtemperatur für 24 Stunden rühren, währenddessen das Produkt zu kristallisieren begann. Das Reaktionsgemisch wurde sodann mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit zwei 50 ml-Portionen von gesättigtem, wässrigen Natriumhydrogencarbonat, 50 ml 1 N wässriger Salzsäure und 50 ml von gesättigtem wässrigen Natriumhydrogensulfit gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösemittel unter vermindertem Druck abgetrieben, um 10,6 g angereichertes (+)IIa zu ergeben (86% Reinheit, 76% Ausbeute bezogen auf Va). Die Analyse anhand der chiralen HPLC ergab 45% enantiomeren Überschuss des (+)-Enantiomers.
BEISPIEL 6
Veranschaulichung eines alternativen Ablaufs von Schritt b.
Schritt b: Erzeugung der Verbindung Va
Zu einem trockenen 500 ml Vierhalskolben, der mit einem Magnetrührer, einem Thermometer und zwei Gaseinlässen ausgestattet war, wurden 49,9 g (0,128 Mol) IVa und 250 ml Diethoxymethan geladen. Die Mischung wurde bis –10°C gekühlt und das Reaktionsgefäß evakuiert (etwa 24 cm Hg Druck). Man ließ Schwefeltrioxid-Gas in das Reaktionsgefäß mit einer solchen Rate ein, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches zwischen –10° und 0°C gehalten wurde. Sobald die Zugabe beendet war, ließ man Stickstoff zur Entspannung des Vakuums ein. Die Mischung ließ man auf Raumtemperatur warm werden, ruhte für 4,75 Stunden, gab 50 ml Wasser bei Raumtemperatur unter gutem Rühren zu und rührte für weitere 2 Stunden. Die Mischung wurde filtriert und die organische Phase aus dem Filtrat abgetrennt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 125 ml Methanol aufgelöst und mit dem Feststoff am der Filtration vereint. Zu dieser Aufschlämmung wurden 125 ml Wasser tropfenweise zugesetzt, wonach die Mischung für 1,5 Stunden gerührt und anschließend filtriert wurde. Der Filterkuchen wurde unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet, um 46,3 g (90% bezogen auf IVa) an Va zu ergeben. Ein kleiner Teil des Produktes wurde aus Methanol umkristallisiert, um eine Probe zu ergeben, deren Schmelzpunkt und ¹HNMR-Spektrum in Übereinstimmung mit dem stand, die von Va in Beispiel 1, Schritt b erhalten wurden.
BEISPIEL 7
Herstellung von Methyl(chlorcarbonyl)[4-(trifluormethoxy)phenyl]carbamat (Verbindung VII).
In einen ersten Reaktionskolben wurden 70,5 g (0,30 Mol) Methyl-4-(trifluormethoxy)phenylcarbamat in 700 ml Dichlormethan aufgelöst. Sodann wurden 14,0 g 60%iges Natriumhydrid (0,35 Mol) in Mineralöl zugegeben, gefolgt von 60 ml Glyme (Ethylenglykoldimethylether) innerhalb von 15 Minuten. Es gab eine exotherme Reaktion, und die Temperatur des Reaktionsgemisches nahm leicht oberhalb von Umgebungstemperatur zu. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht (etwa 16 Stunden) ohne externes Erhitzen gerührt. In einen zweiten Reaktionskolben, der mit einer Destillationssäule ausgestattet war, wurden 120 g (1,2 Mol) Phosgen in 300 ml Dichlormethan, das bis 5° bis 10°C gekühlt war, aufgelöst. Das Reaktionsgemisch aus dem ersten Kolben, eine Dicke Aufschlämmung, wurde in den zweiten Kolben gegeben, der die Phosgen-Lösung bei 5° bis 10°C enthielt. Nach beendeter Zugabe wurde der Phosgen-Überschuss durch Destillation entfernt, bis die Kopftemperatur anzeigte, dass lediglich Dichlormethan über Kopf abging. Die Destillation wurde angehalten und das Reaktionsgemisch bis etwa 0°C gekühlt. Es wird Eiswasser (200 ml) zugegeben, um das Nebenprodukt Natriumchlorid aufzulösen. Die Dichlormethan-Schicht wurde von der wässrigen Schicht abgetrennt, filtriert und mit MgSO₄ getrocknet. Die getrocknete Dichlormethan-Lösung, welche die Verbindung VII enthielt, wurde sodann destilliert, um das Dichlormethan abzutreiben und im Austausch 400 ml Hexan zuzusetzen (die Prozedur des Lösemittelaustauschs). Als das Dichlormethan entfernt wurde und das Hexan zu destillieren begann, wurde die Destillation angehalten. Die Hexan-Lösung wurde sodann bis 5°C gekühlt, wonach VII ausfiel (es kann ein Animpfen erforderlich sein) und wurde durch Filtration gewonnen, mit zusätzlichem kalten Hexan gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug typischerweise etwa 94% für 97 bis 98% reines VII, Fp 97° bis 99°C. ¹HNMR (CDCl₃) δ 3,80 (S, 3), 7,29 (S, 4).

Claims

Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, die racemisch ist oder enantiomer angereichert ist am chiralen Zentrum*
worin sind: R¹ F, Cl oder C₁-C₃-Fluoralkoxy und R² C₁-C₃-Alkyl, welches Verfahren umfasst: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II, wahlweise enantiomer angereichert an*
mit der Verbindung der Formel III in Gegenwart von Säurekatalysator: H₂N-NHR³ IIIum eine Verbindung der Formel IV zu erzeugen:
worin sind: R¹ und R² in den Formeln II und IV, wie für Formel I festgelegt, und R³ in den Formeln III und IV ist die schützende Gruppe CO₂CH₂(C₆H₅); (b) Umsetzen der Verbindung der Formel IV mit Di-(C₁-C₃-alkoxy)methan in Gegenwart einer Lewis-Säure, um eine Verbindung der Formel V zu erzeugen:
worin R¹, R² und R³ wie vorstehend festgelegt sind, und (c) Hydrieren der Verbindung der Formel V in Gegenwart der Formel VII
um eine Verbindung der Formel I zu erzeugen, die weitgehend die gleiche absolute Konfiguration hat wie die Verbindung der Formel II.
Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel I, die racemisch ist oder enantiomer angereichert am chiralen Zentrum*
worin sind: R¹ F, Cl oder C₁-C₃-Fluoralkoxy und R² C₁-C₃-Alkyl, umfassend das Hydrieren einer Verbindung der Formel V:
worin R¹ und R² wie vorstehend festgelegt sind und R³ CO₂CH₂(C₆H₅) ist, und zwar in Gegenwart der Verbindung der Formel VII: