DE3610312A1 - Verfahren zur herstellung von azetidinonderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von azetidinonderivatenInfo
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Description
4 3 4 39 u/wa
-y-
1. RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R.T-,
BUDAPEST / UNGARN
2. BIOGAL GYOGYSZERGYAR, DEBRECEN / UNGARN
BESCHREIBUNG
VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON AZETIDINONDERIVATEN
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Azetidinonderivaten der Formeln
(Ia)
OH I H
0'
15 und/oder (Ib)
= CH2COOCH3
(Ia)
HiC
OH I
ς ^ R
0"
CH2COOCH3
(Ib)
N1H
Die Trans-Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) sind Diastereomere, die sich in der Raumstellung
der Hydroxylgruppe voneinander unterscheiden. Unter Diastereomeren werden hier und
im folgenden die racemen Gemische der entsprechenden Diastereomeren verstanden.
Nach dem Stand der Technik wurde das Diastereomere der Formel (Ia) aus einem die fragli-
A 3631-67 / GÄ
chen Wasserstoffatome bereits in. der entsprechenden
Raumstellung enthaltenden Pyranonderivat ("Lacton"), das Diastereomere der Formel (Ib)
hingegen durch die Umisomerisierung des Diastereomeren der Formel (Ia) hergestellt, dann wurde
dieses zu Thienamycin umgebildet (EP 62 840), welches ein bekanntes Antibiotikum mit einem
breiten Wirkungsspektrum ist.
Verbindungen, deren Struktur analog der der Diastereomere der Formeln (Ia) und (Ib) ist
(Azetidinon-essigsäure-benzhydrylester), wurden in Form von Diastereomerengemischen aus trans-Vorverbindungen
mit Azetidinonstruktur hergestellt (belgische Patentanmeldung Hr. 899 936). ά 15 In eigenen Versuchen wurde nun gefunden,
daß man aus dem aus einem eis- und trans-Isomerengemisch
bestehenden Azetidinonderivat der allgemeinen Formel (IV)
/r—\
0 0
H3C
25
CH2COOCH3
- worin R für eine auf oxydativem Weg entfernbare Schutzgruppe steht - durch Säurebehandlung
und anschließende Reduktion trans-Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
CH2COOCH3 (ΙΙ)
erhält. Weiterhin wurde gefunden, daß nach Entfernen
der Schutzgruppe aus dem erhaltenen Diastereomerengemisch /Tla) und (Ib)_7 das Diastereomere
der Formel (Ia) selektiv kristallisiert werden kann.
Der Vorteil dieser Lösung gegenüber dem in der europäischen Patentschrift Nr. 62 840 beschriebenen
^erfahren besteht darin, daß die . Azetidinon-Intermediären während der Synthese
nicht zu einem die fraglichen Substituenten in der erwünschten Konfiguration enthaltenden Pyranonderivat
umgesetzt und dann in das nicht entsprechende Azetidinon zurückgebildet werden muß,
denn das vorliegende Verfahren ermöglicht es, die erwünschte Konfiguration direkt in Form
eines Azetidinonderivates herzustellen.
Im Falle der in der belgischen Patentschrift ^r. 899 936 beschriebenen analogen verbindungen
ist diese Trennung durch selektives Kristallisieren nicht möglich, dort ist das Trennen
der Komponenten des Diastereomerengemisches nur auf chromatographischem Wege möglich,,
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren
zur Herstellung von Azetidinonderivaten
der Formeln (Ia)
= CH2COOCH3
(Ia)
10 und/οder (Ib)
indem
2 CH2COOCH3
(Ib)
a-,) Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
r~\
0 0
H H
H3C
CH2COOCH3
(IV)
in der Formel steht R für eine auf oxydativem
Weg entfernbare Schutzgruppe beziehungsweise deren eis- und trans-Isomerengemisch
mit einer Säure behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
(Ill)
H-aC
-X-
Il H
i^ CH2COOCH3
(III)
reduziert, vom Diastereomerenverbindungspaar der allgemeinen Formel (II)
f" CH2COOCH3
(ID
- in den allgemeinen Formeln (II) und (III) ist die Bedeutung von R die bei der allgemeinen
Formel (IV) angegebene die Schutzgruppe R durch Oxydation entfernt und das erhaltene Gemisch der Diastereomeren
der Formeln (Ia) und (Ib) isoliert oder gewünschtenfalls die Komponente der Formel (Ia)
durch selektives Kristallisieren von der Komponente (Ib) abgetrennt wird oder eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
reduziert, vom erhaltenen Diastereomerenverbindungspaar der allgemeinen Formel (II)
- in den allgemeinen Formeln (III) und (II) ist die Bedeutung von R die bei der allgemeinen
Formel (IV) angegebene die Schutzgruppe R durch Oxydation abgespal-
..36103Ί2
M-
ten und das erhaltene Gemisch der Diastereomeren der Formeln (Ia) und (Ib) isoliert
oder gewunschtenfalls die Komponente der Formel (Ia) durch selektives Kristallisieren
von der Komponente (Ib) abgetrennt wird
oder
aJ von einem Diastereomerenverbindungspaar der
allgemeinen Formel (II) die Schutzgruppe R abgespalten und das erhaltene Gemisch der
Diastereomeren der Formeln
(Ia) und (Ib) isoliert' oder gewunschtenfalls
die Komponente der Formel (Ia)" durch selektives Kristallisieren von der Komponente
(Ib) abgetrennt wird.
Im Sinne des erfindungsgemäßen Verfahrens
geht man von einem cis-trans-Isomerengemisch der allgemeinen Formel (IV) aus, das auf folgende
Weise hergestellt werden kann:
Ein cis-trans-Isomerengemisch der allgemeinen Formel (VII)
^COOC2H5
welches in der amerikanischen Patentschrift
Ur. 4 434 099 beschrieben ist, wird hydrolysiert. Das erhaltene Azetidinon-Carbonsäure-Isomerengemisch
der allgemeinen Formel (VI)
0312-
O P
H3C
,COOH
wird dann mit einem Carboxylgruppen-Aktivator und danach mit Diazomethan versetzt. Das so
erhaltene Diazoketon-Isomerengemisch - der allgemeinen Formel (V)
COCHN2
(V)
wird dann in Gegenwart von Wasser einer Diazoketon-Umlagerung
unterworfen, und das entstandene Azetidinon-Essigsäure-Derivat wird mit
Diazomethan zu einem cis-trans-Isomerengemisch
der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt. In den Formeln (VII), (VI) und (V) steht R für eine
auf oxydativem Weg entfernbare Schutzgruppe.
Der Reaktionsweg (VII) > (VI) >
(V) » (IV)
wird in den Beispielen eingehender beschrieben.
Die Abspaltung der Athylenketalgruppe von
den Verbindungen der allgemeinen Formel (17) wird mittels einer Säure durchgeführt. Die Säure
kann eine Sulfonsäure, so z.B. ρ-Toluolsulfonsäure,
ein Silylhalogenid, so z.B. ein sich aus dem Gemisch von Natriumiodid und Siliziumtetrachlorid
oder aus dem Gemisch von Natriumiodid und Trimethylsiliziumchlorid bildendes
Silylhalogenid oder eine Mineralsäure, vorzugsweise Perchlorsäure, sein. Die Dekatalisierung
kann in einem Gemisch aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Keton
(z.B. Aceton), oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff und Acetonitril durchgeführt werden.
Danach wird das Reaktionsgemisch neutralisiert, und gewünschtenfalls wird die erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel (III) isoliert.
Dann wird die Verbindung der allgemeinen
Formel (III) reduziert. Es ist zweckmäßig, die Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid,
vorzugsweise mit einem Alkalimetall-/~tetrahydridoborat(III)_7, durchzuführen. Die erhaltene
Verbindung, der allgemeinen Formel (II) hat trans-Konfiguration, bei der Reaktion
(IV) »· (II) geht also auch das cis-Isomer in
die trans-Konfiguration über.
Aus der Verbindung der allgemeinen Formel (II) wird dann die Schutzgruppe R durch Oxydation
entfernt. R kann im wesentlichen eine durch eine oder mehrere Methoxygruppen substituierte
Benzyl- oder Phenylgruppe sein. Die Dimethoxybenzylgruppe
kann durch ein ^eroxydisulfat, die Methoxyphenylgruppe durch die gleichzeitige
-y-
Verwendung von Cer(IV)-Salzen und Säure entfernt werden.
Nach der Oxydation erhält man ein Gemisch der Diastereomeren der Formeln (Ia) und (Ib),
5: welches extrahiert wird, oder die Hauptmenge des
Diastereomeren der Formel (Ia) wird durch selektives Kristallisieren isoliert. Das Kristallisieren
wird vorzugsweise in Dichlormethan durchgeführt.
In der Kristallisations-Mutterlauge bleibt das Gemisch der Diastereomeren (Ia) und
(Ib), welche chromatographisch voneinander getrennt werden können. Die Verbindungen der Formeln
(Ia) und (Ib) sind Racemate.
Die Erfindung wird in den folgenden -^eispielen
näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
34,8 g (0,0918 Mol) eis- und trans-Äthyl-(l-/2,4-dimethoxybenzyl/-3-/2-methyl-l,3~dioxo-
, lan-2-yl/-4-oxo-2-azetidincarboxylat)-Gemisch werden in 50 ml Pyridin gelöst, und zu der Lösung
wird die Lösung von 3>67 g (0,0918 Mol) Watriumhydroxyd in 100 ml Wasser gegeben. Das
Gemisch wird 12 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 500 ml Wasser versetzt und
dreimal mit Diäthyläther ausgeschüttelte Die
Phasen werden voneinander getrennt, die wässrige Phase wird mittels konzentrierter wässriger
Salζsäurelösung bis zu einem pH von 1 angesäuert
und dann dreimal mit Dichlormethan extrahiert0
Die Dichlormethan-Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird
eingedampft.
Ausbeute: 28,7 g (89 %) Gemisch von trans- und
cis-l-/2,4-Dimethoxybenzyl/-3-/2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl/-4-oxo-2-azetidincarbonsäure.
a) 28,7 g (0,816 Mol) des gemäß Beispiel 1 hergestellten eis- und trans-l-/2,4-Dimethoxybenzyl/-3-/2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl/-4-oxo-2-
azetidincarbonsäure-Gemischs werden in 290 ml wasserfreiem QTetrahydrofuran gelöst, danach werden
13,6 ml (0,097 Mol) Triethylamin, dann unter Eiskühlung 9,5 ml (0,097 Mol) ChIorameisensäureäthylester
zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf -15 0C gekühlt, 20 Minuten
lang gerührt, und das ausgeschiedene Triäthylaminsalz
wird unter Argongasatmosphäre abgefiltert. Zum Piltrat gibt man in 370 ml kaltem Diäthyläther
gelöstes Diazomethan, welches aus 36,75 g (0,245 Mol) N-Methyl-N-nitrosoharnstoff
hergestellt wurde. Man läßt die Temperatur unter Rühren auf Raumtemperatur ansteigen und dampft
nach zwei Stunden im Vakuum zur Trockne ein. Der Eindampfrückstand wird säulenchromatographisch
gereinigt. (Adsorbens: 400 g Kieselgel G, EIutionsmittel: ein Gemisch von Dichlormethan und
Aceton im Verhältnis 10 : 1.) Ausbeute: 16,3 g (53,3 %) Gemisch von eis- und
trans-4-/Diazoacetyl/-l-/2,4-dimethoxybenzyl/-3-/2-methyl-l,3-dioxolan-2-
yl/-2-azetidinon.
IR (Film): 2900, 2110, 1760 cm"1.
IR (Film): 2900, 2110, 1760 cm"1.
-yc-
b) Das Produkt des Beispiels 2a) wird in einem Gemisch von 800 ml peroxydfreiem Tetrahydrofuran
und 320 ml Wasser gelöst, und die Lösung wird in 8 Portionen im Pyrexgerät, mit
einer eintauchbaren Quecksilberdampf-Hochdrucklampe (HPK 125) unter Argonatmosphäre bis zum
Aufbrauchen des Ausgangsstoffes bestrahlt. Die vereinigten Reaktionsgemische werden auf ein
Volumen von 300 ml eingedampft, mit Wasser auf 1200 ml verdünnt und mit etwa 20 ml 10 %iger
Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, dann
wird dreimal mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter
wässriger Salzsäurelösung auf einen pH von
2 angesäuert, und die saure Lösung wird dreimal mit 160 ml Dichlormethan extrahiert. Der vereinigte
Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wird auf ein
Volumen von 50 ml eingedampft.
Zu der einkonzentrierten Lösung wird in 60 ml Äther aus 6,0 g Nitroso-U-methylharnstoff
freigesetztes Diazomethan gegeben. Wenn die Stickstoffentwicklung aufgehört hat, wird der
Diazomethanüberschuß mittels Essigsäure zersetet,.
dann wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Ausbeute: 11,2 g ('68 %) Gemisch von eis- und
trans-Methyl- (1-/2,4-dime thoxybenzyl/·
3-/2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl/-4-oxo-2-azetidinacetat).
IR (Film): 3000 - 2840, 1750, 1720 (Sch.) cm"1.
c) Das Produkt des Beispiels 2b) wird in 250 ml Aceton gelöst, und zu der Lösung werden
unter Eiswasserkühlung 5 ml (0,056 Mol) 70 %ige wässrige Perchlorsäure gegeben. Das Gemisch
wird eine Stunde lang unter Eiskühlung gerührt, dann werden 5,22 g (24,5 Mol) Natrium-(tetrahydroborat/III/)
hinzugegeben. Das Gemisch wird eine Stunde lang unter Eiswasserkühlung gerührt, dann wird mit Essigsäure auf
einen pH von 7 angesäuert und schließlich eingedampft ο Aus dem Rückstand wird mit 200 ml Dichlormethan
eine Suspension bereitet, die zweimal mit 25 ml Wasser, dann mit gesättigter
wässriger Kochsalzlösung ausgeschüttelt wird. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und dann eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt·.
(Adsorbens: Kieselgel G, Elutionsmittel: Gemisch aus Dichlormethan und Aceton im Verhältnis
10 : 1; 200 kPa.)
Ausbeute: 6,1 g (54 %) Gemisch von Methyl-/~1-/2,4-dimethoxybenzyl/-3/SR/-(l/RS
und SR/-hydroxyäthyl)-4-oxo-2/RS/-azetidinacetat_7.
IR (Film): 3430, 1750, 1720 cm"1.
1H-IMR (CDCl3) (f: 1,29 d und 1,33 d (3H, J =
6,5 Hz), 2,60-3,78 m (2H), 2,7 diffuses s (IH), 2,88 dd und 2,94 dd (IH, J =
2,5 Hz und J = 6,5 Hz), 3,71 s (3H),
3,75-4,00 m (IH), 4,11 Quintuplett und 4,14 Quintuplett (IH, J = 6,5 Hz),
6,5 diffuses s (IH).
2,7 g (8 mMol) Methyl-/~l-/2,4-dimethoxybenzyl/-3/SR/-(l/RS
und SR/-hydroxyäthyl)-4-oxo~2-/RS/-azetidinacetat_7~(*emisch
werden in einem Gemisch von 40 ml Acetonitril und 10 ml
Wasser gelöst. Zu der Lösung wird unter Rühren und Kochen die mit 40 ml Acetonitril bereitete
Lösung von 8,65 g (32 mMol) Dikaliumpersulfat
(K2S2Og) und 11,4 g (64 mMol) Dinatriumhydrogenphosphat
in vier gleichen Portionen unter Argongasatmosphäre zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird eine weitere Stunde lang unter Rühren gekocht und dann auf einem Bad der Temperatur
von 50 0C im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird dreimal mit
50 ml Dichlormethan dekantiert, die Dichlormethan-Lösung getrocknet (MgSO.) und säulenchromatographisch
aufgearbeitet. (Adsorbens: 50 g Kieselgel G, Elutionsmittel: Gemisch von Dichlormethan
und Aceton im Verhältnis 7:2; 200 kPa.)
Ausbeute: 1,06 g (80,2 %) Gemisch von Methyl-/~/2RS,3SR/-3-(l/RS
und SR/-hydroxyäthyl)-2-azetidinacetat_7. Das erhaltene Diastereomerengemisch wird
in 2 - 3 ml Dichlormethan gelöst, dann das ausgeschiedene kristalline ISR-Diastereomere aus
der Lösung isoliert.
Ausbeute: 0,29 g (21 %) Methyl-/"/2RS43SR/-3-(l/SR/-hydroxyäthyl)-2-azetidinace-
tat_7.
Schmelzpunkt: 87 0C
IR (KBr): 3300, 3200, 1720 cm"1.
IR (KBr): 3300, 3200, 1720 cm"1.
1H-NMR (CDGl ): 1,32 d (3H, J = 6,5 Hz); 2,69 d
(2H, J= 7,0 Hz); 2,82 s (IH5 diffus);
2,94 dd (IH, J = 2,5 Hz und 6,0 Hz); 3,71 s (3H); 3,85 dt (IH, J = 2,5 Hz
und 7,0 Hz); 4,11 Quintuplett (IH, J = 6,5 Hz); 6,5 s (IH, diffus).
Durch Eindampfen der bei der Isolation des kristallinen ISR-Diastereomeres erhaltenen Mutterlauge
kann das Gemisch der Diastereomeren der Formeln (Ia) und (Ib) isoliert werden. IR (Film): 3500 - 3100 (diffus), 1760 - 1720
cm~ .
Das obige Diastereomerengemisch kann gewünschtenfalls chromatographisch in seine Komponenten
aufgetrennt werden.
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von Azetidinonderivaten der Formeln (Ia)
H3C
OH
I H H
Ξ CH5COOCHo
■ y^ JL
Ί
0'
(Ia)
NH
und/oder (Ib)
H,C §
CH2 COOCH-
(Ib)
dadurch gekennzeichnet, daß
a·,) Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
H3C
H H
N.
-CH2COOCH3 (IV)
- in der Formel steht R für eine auf oxydativem Weg entfernbare Schutzgruppe beziehungsweise
deren eis- und trans-Isome rengemisch mit einer Säure behandelt, die
erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (HD
1-hC
il H
■N
CH2COOCH3
reduziert, vom Diastereomerenverbindungs paar der allgemeinen Formel (II)
OH H
H H
• 1 CH2COOCH3
0'
- in den allgemeinen Formeln (III) und (II) ist die Bedeutung von R die bei der allgemeinen
Formel (IV) angegebene die Schutzgruppe R durch Oxydation entfernt
und das erhaltene Gemisch der Diastereomeren der Formeln (Ia) und (Ib) isoliert oder gewünsch
tenf alls die Komponente der Formel (Ia) durch selektives Kristallisieren von
der Komponente (Ib) abgetrennt wird oder
a2) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III)
reduziert, vom erhaltenen Diastereomerenverbindungspaar der allgemeinen Formel (II)
- in den allgemeinen Formeln (III) und (II) ist die Bedeutung von R die bei der allgemeinen
Formel (IV) angegebene die Schutzgruppe R durch Oxydation abgespalten und das erhaltene Gemisch der Diastereomeren
der Formeln (Ia) und (Ib) isoliert oder gewünschtenfalls die Komponente der
Formel (Ia) durch selektives Kristallisieren von der Komponente (Ib) abgetrennt wird
oder
aO von einem Diastereomerenverbindungspaar der allgemeinen Formel (II) die Schutzgruppe R abgespalten und das erhaltene Gemisch der Diastereomeren der Formeln (Ia) und (Ib) isoliert oder gewünschtenfalls die Komponente der Formel (Ia) durch selektives Kristallisieren von der Komponente (Ib) abgetrennt wird.
aO von einem Diastereomerenverbindungspaar der allgemeinen Formel (II) die Schutzgruppe R abgespalten und das erhaltene Gemisch der Diastereomeren der Formeln (Ia) und (Ib) isoliert oder gewünschtenfalls die Komponente der Formel (Ia) durch selektives Kristallisieren von der Komponente (Ib) abgetrennt wird.
2. Verfahren a-,) gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit Perchlorsäure behandelt
wird...
3. Verfahren a-^ oder a2) gemäß Anspruch I5
dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit einem komplexen
Metallhydrid reduziert wird.
4. Verfahren a^), a2) oder aO gemäß Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß das Diastereomere der Formel (Ia) aus Dichlormethan
kristallisiert wird.
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|---|---|---|---|
| HU851155A HU193323B (en) | 1985-03-27 | 1985-03-27 | Process for preparing azetidinone derivatives |
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|---|---|
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| HU188913B (en) * | 1983-06-23 | 1986-05-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar,Rt,Hu | Process for producing new azetidinyl-acetic acid esters |
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