JPS61267554A - アゼチジノン誘導体の調製方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 ′″０８１・　′　１　“）゛　　　ヮ□Ａ７．白Ｈ 及び／又は次の式（Ｉｂ）： のアゼチジノン誘導体の製造のための新規方法に関する
。

式（Ｉ＆）及び（Ｉｂ）のトランス−化合物は、ジアス
テレオマーであり、これらはヒドロキシル基の配置にお
いてお互い異なる。“ジアステレオマー”なる用語を、
この与えられたジアステレオマーのラセミ体を参照する
場合、この明細書全通〔従来の技術〕 従来の技術によれば、式（Ｉａ）のジアステレオマーは
、所望の配置に臨界水素原子を含むピラノン誘導体（“
２クトン”）から製造され、他方式（Ｉｂ）のジアステ
レオマーは式（Ｉａ）のジアステレオマーのトランス異
性体化によって得られ、そして次にそれらのジアステレ
オマーは、良く知られている広域抗生物質であるチェナ
マイシンに転換された（ヨーロッ・々特許明細書第６２
．８４０号）。

類似する構造の化合物（アゼチジノン−酢酸ベンズヒト
リールエステル）は、ベルギー特許明細書第８９９．９
３６号に従って、ジアステレオマー混合物としてトラン
ス−アゼチジノン型中間体から調製された。

本発明者等は、シス及びトランス異性体の混合物である 次の式（■）：　　　　　　　　　　以下ｊ７白〔式中
、Ｒは酸化によって除去しつる保護基である〕のアゼチ
ジノン誘導体の酸処理及びそれに次ぐ還元により、トラ
ンス配置を有する次の式（ＩＩ）　：〔式中、Ｒは上に
定義したとおりである〕の化合物が独占的に生成するこ
とを実験的に見出した。

得られたジアステレオマー混合物（（Ｉｓ）及び（Ｉｂ
））からＲ保護基を除去した後、式（Ｉｍ）のジアステ
レオマーを選択的に結晶化することができることをさら
に見出した。

この方法は、ヨーロッパ特許第６２，８４０号明細書に
開示されている方法とは違い、合成の間、アゼチジノン
誘導体を、所望の配置で臨界置換基を含む対応するピラ
ノン誘導体に転換し、そして次に、前記ピラノンを目的
のアゼチジノン化合物に変える必要はなく、その代りに
、所望の配置をアゼチジノン骨格自体上で生じさせるこ
とにおいて好都合である。

ペルゼー特許第８９９．９３６号明細書に開示された構
造的に類似する化合物の場合には、得られるジアステレ
オマー混合物の成分をこの発明の方法におけるように選
択的結晶法によって分離することができず、その分離を
クロマトグラフィーによってのみ実施することができる
。

この発明は次の式（Ｉａ）： 及び／又は次の式（Ｉｂ）： のアゼチジノン誘導体を製造するための方法であって・ ａｌ）　　シス及びトランス異性体の混合物である。

次の式（■）： 〔式中、Ｒは酸化によって除去しうる保護基である〕の
化合物を、酸と共に処理し、そして得られた次の式（■
）：　　　　　　　　　　以下余白〔式中、Ｒは上に定
義したとおりである〕の化合物を還元し、そして 得られた次の式（■）： Ｈ 〔式中、Ｒは上に定義したとおりである〕のジアステレ
オマ一対から酸化によってＲ保護基を除去し、そして前
記式（Ｉｍ）及び（Ｉｂ）の化合物のジアステレオマー
混合物を単離し、又は、所望により、式（Ｉｂ）の成分
から式（Ｉ＆）の成分を選択的結晶化法によって分離し
、あるいは、ａ２　）　　式（ＩＩＩ）の化合物を還元
し、そして得られる式（■）〔式（１）及び（ＩＩ）に
おけるＲは上に定義したとおシである〕のジアステレオ
マ一対からＲ保護基を酸化によって除去し、そして式（
Ｉｍ）及び（Ｉｂ）の化合物のジアステレオマー混合物
を単離し、又は所望により、式（Ｉｂ）の成分から式（
Ｉａ）の成分を選択的結晶法によって分離し、あるいは
、 ａＳ）　　式（ＩＦ）（Ｒは上に定義したとおりである
〕のジアステレオマ一対からＲ保護基を分離し、そして
得られた式（Ｉ＆）及び（Ｉｂ）の化合物のジアステレ
オマー混合物を単離し、又は所望により、式（Ｉｂ）の
成分から式（Ｉａ）の成分を選択的結晶法によって分離
することを特徴とする方法に関する。

この発明の方法においては、式（ＩＶ）の化合物のシス
−トランス異性体混合物を、出発原料として使用し、そ
してこれを次のようにして製造することができる。

すなわち、アメリカ特許第４．４３４，０９９号明細書
に記載されている次の式（■）： のシス−トランス異性体混合物を加水分解にゆだねる。

次Ｋ、次の式（■）： のアゼチジノンーカルーン酸異性体混合物と、カルゲキ
シル活性化剤及び次にジアゾメタンとを反応せしめる。

次に、得られる次の式（Ｖ）：以下余白 のジアゾケトン異性体混合物を水の存在下でジアゾケト
ン転位反応（すなわちジアゾ交換）にゆだね、そして得
られるアゼチジノン−酢酸誘導体をジアゾメタンにより
式（■）のシス−トランス異性体混合物に転換する。

一般式■、■及び（Ｖ）において、Ｒは酸化によって除
去できる保膿基を表わす。（■）→（Ｖｌ）→（誓）→
（Ｉｆ／）の転換を例においてより詳しく例示するであ
ろう。

式（■）の化合物からエチレンケタール基を酸処理によ
って除去する。たとえば、この目的のためにスルホン酸
、たとえばｉ−）ルエ７−　Ｘ　／ｌ／　ホン酸、シリ
ルハライド、例えばヨウ化ナトリウムと四塩化珪素との
混合物又はヨウ化ナトリウムとトリメチルシリコンクロ
ライドとの混合物から形成されたシリルハライド、又は
鉱酸、好ましくは過塩素酸を使用する。ケタノール除去
は適切な有機溶媒、好ましくはケトン（たとえばアセト
ン）又は塩素化炭化水素及びアセトニトリルの混合物中
において実施する。

次に、この反応混合物を中和し、そして所望によね、式
（ＩＩＩ）の化合物を単離する。

次に、式（１）の化合物を還元する。この還元は好まし
くは金属水素化物錯体、好ましくはアルカリ金属〔テト
ラヒドリド？レー）（１））により実施する。得られた
式（ＩＩ）の化合物はトランス配置を有する。すなわち
（１％’）→（ＩＩ）転換の間、シス−化合物からトラ
ンス−異性体を得る。

次に、得られた式（ｎ）の化合物から酸化によってＲ保
護基を除去する。Ｒは、好ましくは１又は複数のメトキ
シ基によって置換されたベンジル基又はフェニル基であ
る。ジメトキシベンジル基をベルオキシジスルフェート
酸化剤により除去することができ、他方、メトキシフェ
ニル基の除去のためＫは、セリウム（ＩＶ）塩及び酸の
組合せを使用することができる。

酸化により式（Ｉｍ）及び（Ｉｂ）のジアステレオマー
の混合物が生成され、そしてこの混合物は単離され、又
は好ましくは、式（Ｉｍ）のジアステレオマーの大部分
は、選択的結晶法によって単離される。結晶化は好まし
くはジクロロメタン中において実施される。母液中に残
る式（■１）及び（Ｉｂ）のジアステレオマーの混合物
はクロマトグラフィーによりて分離され得る。式（■鳳
）及び（Ｉｂ）の化合物はラセミ体である。

この発明は、非制限的にさらに例示されるであろう。

例１ シス−及びトランス−エチル−（１−（２，４−ジメト
キシ−ベンジル）−３−（２−メチル−１，３−ジオキ
ソラン−２−イル）−４−オキソ−２−アゼチジンカル
がキシレート〕混合物３４．８．９（０，０９１８モル
）を、ピリジン５〇−中に溶解し、そしてこの溶液に水
１０〇−中に溶解された水酸化ナトリウム３．６７．９
（０，０９１８モル）を添加する。この混合物を室温で
１２時間攪拌し、そこでこの溶液に水５００ｄを添加し
、そして次に３回、ジエチルエーテル１００−により抽
出する。相を分離し、液相を水性濃塩酸溶液によりＰ）
１１に調整し、次に３回、ジクロロメタン　５１００ｍ
Ｋより抽出する。ジクロロメタン相ヲ無水硫化マグネシ
ウムにより脱水し、濾過し、そしてろ液を蒸発せしめる
。

収量：２８．７１８９ｑｂ）のトランス−及びシス−１
−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−メチル
−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−オキソ−２
−アゼチジンカルボン酸混合物。

例２ ａ）例ＩＫ２−いて調製されたシス−及びトランス−１
−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−メチル
−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−オキソ−２
−アゼチジンカルボン酸混合物２８．７１　（０，８１
６４＃）を乾燥テトラヒトａ７ラン２９〇−中に溶解し
、そしてこの溶液にトリエチルアミン１３．６ｍ（０，
０９７モル）及び次に氷冷却下でエチルクロロホルメー
ト９．５−（０，０９７モル）を添加する。この反応混
合物を一１５℃に冷却し、そして２０分間攪拌した後、
沈殿したトリエチルアミン塩をアルゴン雰囲ｆｉ下で炉
却する。このｐ液に、Ｎ−メチル−Ｎ−二トロン−尿素
３６．７ｓｌｃｏ、ｚ４ｓ−１ニル）から調製され、そ
して冷ジエチルエーテル３７〇−中に溶解されているジ
アゾメタンを添加する。この反応混合物を攪拌しながら
室温に暖め、そして２時間後、それを真空蒸発乾燥せし
めた。蒸発残留物を力２ムクロマトグラフイーにかける
。（吸着剤：Ｋｉｅａｅｌｇｅｌ　Ｇ　４００１　、溶
出剤ニジクロロメタン：アセトンの１０＝１混合物、）
収量：１６．：１（５３，３チ）のシス−及びトランス
−４−（ジアゾアセチル）−１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル’）−３−（２−メチル−１，３−ジオキソラ
ン−２−イル）−２−アゼチジノン混合物。ＩＲ（フィ
ルム）：２９００，２１１０及び１７６０６ｎ′″１゜
ｂ）段階１）の生成物を過酸化物を含まないテトラヒド
ロフラン８０〇−及び水３２０ｍの混合溶液中に溶解し
、そして出発化合物が消費しつくされるまで、アルビン
雰囲気下でパイレックス装置内において高圧水銀ラング
（ＨＰＫ　１．２　ｓ　）により８回に分けこの溶液を
照射する。この混合された反応混合物ｔ−３００ｍの体
積に蒸発せしめ、水により１２００−の体積にし、そし
て１（ｌ水性水酸化ナトリウム溶液約２０−によりアル
カリ性にする。次に、この混合物をジクロロメタン２０
〇−により３回抽出する。水性相を水性濃塩酸溶液によ
りｐ）１２の酸性にし、そしてこの酸性溶液をジクロロ
メタン１６０ｄにより３回抽出する。この混合された抽
出物を無水硫化マグネシウムにより脱水し、濾過し、そ
してろ液を５０＋＋ｔ／に蒸発せしめる。

この濃縮された溶液にエーテル６０−中Ｎ−二トロゾー
Ｎ−メチルー尿素６．Ｏｇから調製されたジアゾメタン
溶液を氷水による冷却下で添加する。

窒素の発生が止まった後、過剰のジアゾメタンを酢酸に
より分解し、そしてこの反応混合物を蒸発せしめる。収
量：１１．２１６８１のシス−及びトランス−メチル−
（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−（２−メ
チル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−４−オキソ
−２−アゼチジンアセテート〕混合物。ＩＲ（フィルム
）＝３０００〜２８４０．１７５０．及び１７２０（肩
）ｃｍ　　・ Ｃ）段階ｂ）の生成物をアセトン２５〇−中に溶解し、
そしてこの溶液に７０％水性過塩素酸溶液５１Ｒｔ（０
，０５６モル）を氷水による冷却下で添加する。この混
合物を１時間氷水による冷却下で攪拌し、そこで炭酸水
素ナトＩＪクム５．２２　Ｎ（０，０６２モル）を添加
し、そして攪拌をさらに５分間続ける。この反応混合物
を真空乾燥する。

この残留物に無水メタノール１５０ｄ、そして次に氷水
による冷却下で攪拌しながらナトリウム〔テトラヒドリ
トゲレート（１））０．９２＃（２４，５そル）を添加
する。この混合物を氷水によシ冷却しながら１時間攪拌
し、そこでその−を酢酸により７に調整し、そしてこの
混合物を蒸発せしめる。残留物をジクロロメタン２０〇
−中に懸濁し、そしてこれを水２５−により２度そして
次に飽和した塩化ナトリウム水溶液２５１Ｒ１により抽
出する。有機相を無水硫化マグネシウムにより脱水し、
濾過し、そしてＦ液を蒸発せしめる。この残留物をカラ
ムクロマトグラフィーにかける。

（吸着剤：　Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　Ｇ＋溶出剤：ジクｅ
ｔａメタン：アセトンの１０〜１混合物、２００　ｋＰ
ａ、）収量：　６．１１　（５４チ）のメチル−（１−
（２゜４−ジメトキシベンジル）−３（ＳＲ）−（１（
Ｒ８及び５Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−４−オキソ−２
（Ｒ８）−アゼチジンアセテート）の混合物。

ＩＲ（フィルム）：３４３０．１７５０．及び１７２０
３″″’　、　’Ｈ−ＮＭＲ（ｃ、ｏｃｚ、）δ：１．
２９ｄ及び１．３３ｄ（３Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；２．
６０〜３．７８ｍ（２Ｈ）：２．７ｓ　（ＩＨ，分散）
：２．８８ｄｄ及び２．９４　ｄｄ　（Ｉ　Ｈ、Ｊ　＝
２．５Ｈｚ及び６．５Ｈｚ　）　；３．７１　ｇ　（３
Ｈ）　：３゜７５〜４．００ｍ（ＩＨ）：４．１１クウ
イントウプレツト及び４．１４クウイントウプレツト（
ＩＨ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）；６．５ｍ（１１，分散） 勉−」 メチル−（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３（
ＳＲ）−（１（Ｒ８及び■）−ヒドロキシエチル〕−４
−オキソ−２（Ｒ８）−アゼチジンアセテート）異性体
混合物２．７１１（８ミリモル）をアセトニトリル４０
ｍ及び水１０−の混合溶液中に溶解する。この溶液に水
４〇−中過硫酸二カリウム（Ｋ２Ｓ２０８）　８．６５
．９　（３２ミリモル）及びリン酸水素二ナトリウムＩ
Ｌ４．９（６４ミリモル）の溶液を４つの等しい部分に
分けてアルゴン雰囲気下で、攪拌しながら還流下で添加
する。この反応混合物を攪拌しながらさらに１時間還流
し、そして５０℃の浴上で真空蒸発せしめる。

その蒸発残留物をジクロロメタン５０−と共に処理し、
このジクロロメタン溶液をＭｇＳＯ４により脱水し、そ
してカラムクロマドグ２フイー（吸着剤：　Ｋｉｅｓｅ
ｌｇｅｌ　Ｇ　５０１／　・５１ｐ出剤ニジクロロメタ
ン：アセトンの７＝２混合物、２００ｋＰａ）にかける
。

収量：１．０６＆（８０，２チ）のメチル−巨２び。

３ＳＲ）−３−［１（Ｒ８及び５Ｒ）−にニトロキシエ
チル］−２−アゼチジンアセテート）混合物。

この得られたジアステレオマー混合物をジクロロメタン
２〜３−中に溶解し、そして沈殿した結晶性Ｉ　Ｓ　Ｒ
−ジアステレオマーを単離する。

収量：０．２９１１（２１チ）のメチル（（２す。

３ＳＲ）−３−Ｃ１（ＳＲ）−ヒｌ’ｏキシエチル〕−
２−アゼチジンアセテート）。

融点＝８７℃ ＩＲ（ＫＢｒ　）：３３００　＝３２００　、及び１７
２０、″１ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ２３）δ：１．３２ｄ（３Ｈ，Ｊ
＝６．５Ｈｚ）；２．６９ｄ　（２Ｈ、Ｊ−７，０Ｈｚ
　）　：２．８２ｓ（ＩＨ，分散）　；　２．９４　ｄ
ｄ（ＩＨ。

Ｊ＝２．５Ｈｚ及び６．０　Ｈｚ）−：、　３．７１　
ｇ（３Ｈ）　；　３．８５　ｄ　ｔ　（Ｉ　Ｈ＝　Ｊ　
＝２．５　Ｈｚ及び７．０Ｈｚ　）　：４．１１クイン
トウグレツ）（ＩＨ，Ｊ＝６．５Ｈｚ　　）：６．５ｓ
（ＩＨ。

分散）。

結晶性１■ジアステレオマーを単離する場合、得られた
母液の蒸発が式（Ｉ＆）及び（Ｉｂ）のジアステレオマ
ーの混合物を与える。

ＩＲ（フィルム）：３５００〜３１００（分散）。

１７６０〜１７２０ｃｍ　　、

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 及び／又は次の式（ I ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） のアゼチジノン誘導体の調製方法であって、ａ＿１）シ
   ス及びトランス異性体の混合物である、次の式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、Ｒは酸化によって除去しうる保護基である〕の
   化合物を、酸によって処理し、そして得られた次の式（
   III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒは上に定義したとおりである〕の化合物を還
   元し、そして 得られた次の式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは上に定義したとおりである〕 のジアステレオマ一対から酸化によってＲ保護基を除去
   し、そして前記式（ I ａ）及び（ I ｂ）の化合物のジ
   アステレオマー混合物を単離し、又は、所望により、式
   （ I ｂ）の成分から式（ I ａ）の成分を選択的結晶化
   法によって分離し、あるいはａ＿２）式（III）の化合
   物を還元し、そして得られる式（II）〔式（III）及び
   （II）におけるＲは上に定義したとおりである〕のジア
   ステレオマー対からＲ保護基を酸化によって除去し、そ
   して式（ I ａ）及び（ I ｂ）の化合物のジアステレオ
   マー混合物を単離し、又は所望により、式（ I ｂ）の
   成分から式（ I ａ）の成分を選択的結晶法によって分
   離し、あるいは、 ａ＿３）式（II）〔Ｒは上に定義した通りである〕のジ
   アステレオマ一対からＲ保護基を分離し、そして得られ
   た式（ I ａ）及び（ I ｂ）の化合物のジアステレオマ
   ー混合物を単離し、又は所望により、式（ I ｂ）の成
   分から式（ I ａ）の成分を選択的結晶法によって分離
   することを含んでなる方法。 ２、変法ａ＿１）において、過塩素酸による式（IV）の
   化合物の酸処理を実施することを含んで成る特許請求の
   範囲第１項記載の方法。 ３、変法ａ＿１）又はａ＿２）において、金属水素化物
   錯体による式（III）の化合物の還元を実施することを
   含んで成る特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４、変法ａ＿１）　、ａ＿２）又はａ＿３）において、
   式（ I ａ）のジアステレオマーをジクロロメタンから
   結晶化する特許請求の範囲第１項記載の方法。