CZ306096A3

CZ306096A3 - Preparation of arthropodous oxadiazines

Info

Publication number: CZ306096A3
Application number: CZ963060A
Authority: CZ
Inventors: Gary David Annis; Stephen Frederick Mccann; Rafael Shapiro
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1994-04-20
Filing date: 1995-04-17
Publication date: 1997-03-12
Also published as: PT1598332E; CN1059901C; HU221609B; BR9507845A; ES2296010T3; JPH09512533A; ATE214380T1; EP1357107A1; EP1598332A2; AU2243295A; IL113412A0; RU2138489C1; HU9602885D0; CA2582172C; EP1598332A3; ES2171537T3; US5869657A; KR100249448B1; DE69534440D1; NZ283961A

Description

Příprava arthropodicidnich oxadiazinů

Oblast techniky

Vynález se týká přípravy arihropodicidních oxadiazinů a jejich meziproduktů.

Znáffiý-stav techniky

Arthropodicidn i oxadiaziny jsou popsány v patentových dokumentech WO 9211249 a WO 9319045. Nicméně, aby se mohly tyto sloučeniny komerčně vyrábět za ekonomicky přijatelných podmínek, je třeba způsoby přípravy těchto sloučenin zlepšit. Toto zlepšení je cílem předloženého vynálezu, který poskytuje konvenční způsob výroby výhodných arthropodicidnich oxadiazinů.

Podstata vynálezu

Vynález se týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, která má racemick^ nebo enantiometricky obohacený

i a v jejímž obecném vzorci

R¹ znamená fluor, chlór nebo fluoroalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a . R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž uvedený způsob zahrnuje:

(a) uvedení sloučeniny obecného vzorce II, připadne enantiometricky obohacené v chirálním centru*,

v reakci sesloučjen inojj obecného vzorce II v přitomnosti kvselého katalyzátoru

-,h₂n—nhr³ m

ve kterém R³ znamená ochrannou skupinu, jakou je například CO₂CH₂(C₃H₅) a pod.; _ř i

-í (b) uvedení sloučeniny obecného vzorce IV v reakci s dialkoxymethanem s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxylovém řetezci v přítomnosti Lev/isovi kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce V

(c) hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce V za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI

(d) uvedení sloučeniny obecného vzorce VI v reakci se sloučeninou obecného vzorce VII

za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, který má v podstatě shodnou absolutní konfiguraci se sloučeninou obecného vzorce Ií.

Vynález se dále týká způsobu přípra/y sloučeniny obecného vzorce i enanticmericky obohacené na chirá!ní-m středu*, který zahrnuje kroky a až d, přičemž sloučenina obecného vzorce II v kroku a je enantiomericky obohacená na chirálním středu* se e+n-o-u—k-on-f-l

Vynález se rovněž týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I enantiomericky obohacené na chiráiním středu*, který zahrnuje kroky a až d a dále zahrnuje (i) uvedení para-substituovaného fenylacetyihalogenidu v reakci s ethylenem v pří tom nosti Lev/isovi kyseliny za vzniku sloučenin obecného vzorce Vlil

______________vin______________ (ii) uvedení sloučeniny obecného vzorce Vlil v reakci s peroxykyselinou za vzniku sloučenin obecného vzorce IX (iii) uvedeným sloučeniny obecného vzorce IX v reakci s alkoholem obsahujícím 1 až 3 atomy uhlíku v přítomnosti kyselého katalyzátoru za vzniku sloučenin obecného vzorce X

X (iv) uvedením sloučeniny obecného vzorce X v reakci s bází za vzniku sloučenin obecného vzorce XI

(v) uvedením sloučeniny obecného vzorce Xi v reakci s peroxidem vodíku v přítomnosti chirální báze za vzniku enantiomericky obohaceně sloučeniny obecného vzorce II;

ve které se enantiomericky obohacená sloučenina II z kroku v uvede v reakci v kroku a a ve které R¹ a R² znamenají výše definovaná substituenty.

Vynález se rovněž týká c a d a vícekrokých způsobů

Vynález se rovněž týká pro přípravu enantiomerů jednotlivých způsobových kroků a, b, a, b; a, b, c; b, c;b, c, d; a c, d.

jednoduchého způsobového kroku v obecného vzorce II ze sloučenin obecného vzorce IX; pětikrokového způsobu (kroky i-vj přípravy sloučenin obecného vzorce II; čtyřkrokového způsobu (kroky i-iv) přípravy sloučenin obecného vzorce XI z parasubstituovaného fenylacetylhalogenidu; dvoukrokového způsobu (kroky i-ii) přípravy sloučenin obecného vzorce IX; jednoduchého způsobového kroku ii pro přípravu sloučenin obecného vzorce IX; a dvoukrokového způsobu (kroky ii-iii) přípravy sloučenin obecného vzorce X.

Vynález se dále týká (+)enantiomerů sloučenin obecného vzorce li:

ve kterém

R¹ se zvolí ze skupiny zahrnující fluor, chlór a fluoroalkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a

R- znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, přičemž tyto sloučeniny jsou v podstatě čistými (+)enántiomery.

Vynález se rovněž týká račemickýčh a enantiometricky

R¹ se zvolí ze skupiny zahrnující fluor, chlór a řluoroalkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a R³ znamená .

Vynález se dále týká sloučeniny obecného vzorce VII

vn

Vynález se rovněž týká sloučenin obecného vzorce IX resp. X

ve kterém

R¹ se zvolí ze skupiny zahrnující fluor, .chlór a fluóroalkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a “ R~ zn a mená ·a I kýlovou sku pi n u s 1 až 3 a torny u h I í ku'. Ve výše uvedených definicích výraz „halogenid“ znamená fluorid, chlorid, bromid nebo jodid. Výraz „alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku“ označuje alkylovou skupinu s přímým nebo větveným řetězcem s 1, 2 nebo 3 atomy uhlíku a znamená methyl, ethyl, n-propyl nebo isopropyl. Výraz „alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku“ znamená methoxy-, ethoxy-, n-propoxy- nebo isopropoxyskupinu. Výraz „fluoroalkoxyskupina s 1 až 3'atomy uhlíku“ znamená methoxy-, ethoxy-, n-propoxy ' nebo isopropoxyskupinu částečně nebo zcela substituovanou atomy fluoru a zahrnuje například CF3O a CF3CH2O. Vyraz „alkohol s 1 až 3 atomy uhlíku“ znamená methyl-, ethyl-, n-propyl nebo isopropylalkohol.____ _______ __ _ _ _ ___

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce IV, V a VI jsou sloučeniny, ve kterých R² znamená methyl a R¹ znamená chlór, CF3O nebo CF3CH2O. Nejvýhodnéjšimi jsou feny lmethyl[5-chloro-2,3-d i hydro-2-hydroxy-2-(m ethoxy karbony i)-1 Hinden-1-yiidenjhydrazinkarboxylát (označený jako IVa);

4a-methyl 2-(řenylmethyl)-7-c'nloroindeno[1,2-e][1,3,4]oxadiazin2,4a(3.h,5H)-dikarboxylát (označen jako Va); resp. m e t h y I 7 - c h I o r o - 2,5 - d i h y d r o i n d e n opT/TeTn 4]oxaďlaz írP4a(3 H) karboxylát (označený jako Via).

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce II, IX a X jsou sloučeniny, ve kterých R² znamená methyl a R¹ znamená chlór, brom, CF₃O nebo CF3CK2O. Nejvýhodnějšími jsou (+) me t h y í 5-c h 1 o ro -1,3- d i h y d r o - 2 - h y d ro x y -1 - o x o - 2 H - i nd e n - 2 - karboxylát (označený jako (+)lla);

kyselina 2-karboxy-5-GhlOrobenzenpropanová (označená jako IXa); resp.' methyl 5-chloro-2-(methoxykarbonyl)benzenpropanoát (označen jako

Jeden z předmětu vynálezu se týká způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I, který zahrnuje čtyři kroky, a až d, zpravidla prováděné následujícím způsobem.

:i

V kroku a) se připraví sloučeniny obecného vzorce IV uvedením sloučenin obecného vzorce I! (výhodné připravených například ze substituovaného indanonu, jakým je například 5-chloro-1-indanon, viz patentový dokument WO 921 1249) v reakci přibližné s molárnim ekvivalentním množstvím sloučenin obecného vzorce lil v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jakým je například kyselina ptoluensulfonová, kyselina sírová nebo kyselina octová, případně v inertním rozpouštědle, jakým je například methanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dicgloromethan, 1,2-dichloroethan a pod. Typické treakční podmínky zahrnují teploty přibližné 40’až 120’C, výhodné 65°až 35’C, po dobu přibližné 0,5 až 25 hodin. Sloučenina obecného vzorce IV se izoluje standardními metodami, například filtraci, případně po naředění reakční smési vodou. Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce IV extrahovat rozpouštědlem a použít přímo v následujícím reakčním kroku bez jejich izolování.

V kroku b) se připraví uvedením sloučenin obecného vzorce

IV v reakci s dialkoxymethanem s 1 až 3 atomy uhlíku v alkoxyskupině, jakým je například dimethoxymethan, nebo diethoxymethan, v přítomnosti Lev/isovi kyseliny, případně v inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan, chlorobenzen·, a.cgc.-trifluorotoluena pod. Dialkoxymethan s 1 ^r až 3 atomy uhlíku v alkoxyskupině lze použít v molárnim přebytku. Lev/isovi kyseliny zahrnují P:O₅, BF₃ a SO₃, které je zpravidla třeba p/idat v molárnim množství odpovídajícím, 0,9 až 4,0 molárních ekvivalentů (vztaženo na V), aby se dosáhlo lepších výsledků; Rovněž jsou zde zahrnuty kovové (zejména skandium, ytterbium, yítrium a zinek) triřlourmethansulfonáty, které lze použít přibližně v množství 0,1 až 0,5 molárních· ekvivalentů, vztaženo na V), nejvýhodnějsími Lewisovými kyselinami pro tento krok jsou P2O5, BF3 a SO3, které lze použít ve formě komplexu, jakým je například DiMF SO3 (DMF znamená dim ethyl fo-rma-míď): Typické re-a-k-čhí podmínky zahrnují teploty přibližně 20’až 150’C, výhodně 50°až 60³C,a tlaky přibližně 100 až 700 kPa, výhodně 100 až 300 kPPa,

-------p._o—40-k-t!—p-ř-i-b-l-i-ž-n-ě-----0-_r5—a.ž_ _4.3 h-oxlin Výhodné ie kontinuální odstraňování vedlejšího produktu alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku destilací v průběhu reakce, pokud se použije neztrácející se Lewisova kyselina, jakou je například trifluormethansulfonát vzácných zemin. Sloučenina obecného vzorce V se může izolovat některým ze standardních způsobů, jakým je například filtrace a použít bez dalšího čištěni v následujícím reakóním kroku. Alternativně, pokud se jako Lewisova kyselina použijí triřlourmethansulfonáty kovu, ___potom [ze_sloučeninu obecného vzorce V izolovat zahuštěním reakční hmoty, popřípadě naředěním inerním, s vodou nem ísítelným rozpouštědlem, jakým je například ethyiaceíát, vymytím triřlourmethansulfonátú kovu vodou, zahuštěním organické fáze a převedením sloučeniny obecného vzorce V do krystalické formy , případně přidáním vhodného rozouštědla, jakým je například vodný methanol, hexan a pod.

V kroku c) se připraví sloučeniny obecného vzorce VI uvedením sloučenin obecného vzorce V v reakci s vodíkem z vodíkového zdroje ,nebo výhodně se samotným molekulárním v4ďí‘kémT^-'/^-př itom nosti”hyd ro g e n oiy t i c ké h o—ko v o v ého—- k ata I yzáto ru^= jakým je například paladium, výhodně neseného na substanci, jakou je například aktivní uhlí, v inertním rozpouštědle, jakým je například methylacetát, ethylacetát, toluen, diethoxymethan nebo alkohol s 1 až 3 atomy uhlíku. Typické reakční podmínky zahrnují teploty přibližně od 0°do 30°C, výhodné přibližné od 20’C a tlaky přibližně 105 až 140 kPa, výhodně přibližné 35 kPa, po dobu přibližně 3 hodin. Sloučeninu obecného vzorce VI lze izolovat z roztoku standardními způsoby, jakými jsou například filtrace a sběr pal3dia pro recyklaci do následné dávky, oddělení organické fáze, její zahuštěni odstraněním rozpouštědla a indukování krystalizace sloučenin obecného vzorce VI, případně přidáním vodného alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku, acetonitrilu nebo alifatického uhlovodíku, jakým je například hexan. Výhodně se sloučenina obecného vzorce VI použije v následném kroku, aniž by se izolovala z roztoku v organické fázi.

V kroku d) se připraví uvedením sloučenin obecného vzorce I uvedením sloučenin obecného vzorce VI v reakci přibližně s molárním ekvivalentem sloučenin obecného vzorce VII případně v přítomnosti přibližné 1,0 až 1,5 molárního ekvivalentu (vztaženo na VII) kyselinového zachycovače, jakým je například tria I ky i a m i n, pyridin nebo výhodně vodný uhličitan nebo hydrogenuhíičitan sodný, v inertním rozpouštědle, jakým je například toluen, xylen, methylacetát, ethylacetát, dichlormethan, 1,2dichlorethan, diethoxymethan a pod. Typické reakční podmínky zahrnují teploty přibližné O’až 30”C po dobu 0,2 až 2 hodin. Sloučeninu obecného vzorce I lze izolovat standardními způsoby, jakými jsou promýváni reakční směsi vodnou kyselinou nebo vodným chloridem sodným, zahuštění organické fáze a převedení sloučeniny ‘obecného vzorce I do krystalické fáze, případné přidáním alkoholu s 1 až 3 atomy uhlíku, vody, směsí alkoholu a vody nebo alifatického uhlovodíku, jakým je například hexan. Kroky c a d lze kombinovat v jedné reakční nádobě přidáním sloučenin obecného vzorce Vil a případně kyselinového zachycovače během hydrogenolýzy sloučenin obecného vzorce V. V tomto případě se sloučenina obecného vzorce VI acyluje okamžité po vzniku a poskytne tak sloučeninu obecného vzorce I..Typickými rozpouštědly pro tyto kombinované kroky c a d jsou methylacetát, ethylacetát, toluen, xylen, dichlormethan, 1 ..2-dichloreíhar. a pod. Kyselinovým zachycova-čem může být například .triaíkyiamln, jakým je například tripropvlamin, tributylamin, díísopropylethyiamiň á pocTT rTebc“ an organická sloučenina ve formé tuhé látky, jako například.

. h ~y dx.o-g-e.n..ii.hJičj.t.a.n.„s.o^n_y, oxid vápen a t ý, d i f os f o_r eč_ na n s_o_d n ý, t ns o d n á súl kyseliny citrónová a pod.

Reakční kroky a až d probíhají v podstatě se zachováním konfigurace na chirálním středu*. U výhodného provedení je sloučenina obecného vzorce li použitá v kroku a enantiomericky obohacena a poskytne tedy sloučeninu obecného vzorce i, která je enantiomericky obohacena stejnou absolutní konfigurací. Výrazem „enantiomerický obohacená'¹ se rozumí, že surový vzorek sloučeniny obsahuje přebytek, buď (+), nebo (-) enantíomerú a zahrnuje libovolný vetší poměr enantíomerú v (racemické směsi) enantíomerú než je 1 : 1. Tato sloučenina múze být až ze 100% tvořena čistým enantiomerem. Takže obohacená sloučenina mající například 25vo (-) enantíomerú a 75% (+) enantíomerú se jeví jako směs 50% racemátu a 50% čistého (+) eňantíořněruE^CI'zvrášTě^^Vyhó^dněho provedení vynálezu, je sloučenina obecného vzorce II obohacena (+) enantiomerem , takže výsledným produktem způsobu podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I obohacená (+) enantiomerem, přičemž se zjistilo, že (+) enantiomer je *am tr opo d i c i ďnš—akti vné jším —-enantiomerem. -Obohacen L_sl o uč e ni neobecného vzorce II (+)enantiomerem představuje výhodně alespoň 10% a výhodněji alespoň 20%.

3

Enantiomericky obohacené sloučeniny, obecného vzorce II lze připravit, například, fyzikální separací enantiomeru racemické směsi podle standardních metod. Nicméně, tyto metody jsou náročné, pokud se mají provádět ve velkém měřítku a vzhledem k tomu, že nežádoucí enantiomer musí být odstraněn, prš nich vzniká často velké množství odpadu. U výhodného provedení podle vynálezu, se enantiomericky obohacená sloučenina obecného vzorce II způsobem se rozumí, žpožadovaný enantiomer chirálniho produktu, což nemusí nezbytně znamenat, že se připraví výlučně žádaný enantiomer. Kroky i až v se zpravidla provádí následujícím způsobem.

připravila enantioselektivn í m v. Výrazem „enantioselektivně zahrnujícím pět kroků, ise výhodné připraví

V kroku i) se přiravi sloučeniny obecného vzorce Vlil uvedením vhodné substituovaného fenylacetylhalogenidu, který lze buď koupit (například od společnosti Spectrum Chemical Manufacturing Co.) nebo připravit z kyselin za použiti známých procedur a případně připravit in šitu, v reakcí přibližně s 1 až 4 molárními ekvivalenty, výhodné 2 molárnimi ekvivalenty, plynného ethylenu a přibližně 0,9 až 1,5 molárnimi ekvivalenty Lewisovi kyseliny, jakou je například chlorid hlinitý přibližně v 3 až 10 hmotnostních dílech inertního rozpouštědla, jakým je například dichlormethan, dichlorethan, sirouhlík nebo o-dichlorobenzen. Typické reakční podmínky zahrnuji teplotu v rozmezí přibližně od -20³do +30°C, výhodně od -5°do 0’C, tlaky v rozmezí přibližně od '' 60 do 400 k?a a řeVkčni doby' přibližně 0,5 až ™ - hodin,

Sloučeninu obecného vzorce Vlil lze izolovat za použití standardních metod, nebo v případě, že je vhodné použití rozpouštědla, například dichlormethan nebo dichlorethan, lze reakční směs použit v následujícím kroku, aniž by se sloučenina obecného vzorce Vlil izolovala. U výhodného provedeni, se reakční směs z kroku i použije v kroku ii bez předcházejícího izolování sloučeniny obecného vzorce Vlil.

V kroku ii) se připraví sloučenina obecného vzorce IX uvedením sloučeniny obecného vzorce VII! v reakci přibližné s 2,5 až 3 T5~ěkvTva len ty ký^ěTmy pe r o' xV ka76 oTy i o ve) vyiTodTTě ky sel in y peroxyoctové, v inertním rozpouštědle, jakým je například kyselina octová dichlormethan, o-dichlorobenzen nebo 1 ,2-d ichloroethan.

teploty v rozmezí přibližně a reakční časy přibližně 5 až

45’C důvodu se ři reakci udržuje nízká nezbytně, Se reakce provádí v ekvivalentů puřrovacího činidla,

Typické reakční podmínky zahrnují 15³až 55³C, výhodné 25³až 35 hodin. Z bezpečnostních teplota. Výhodné, ale nikoliv přítomnosti 0,5 až 2,5 molárních jakým je například octan sodný, přebytečného množství kyseliny přidávání této kyseliny do roztoku

Aby se zabránilo nashromáždění peroxykarboxylové, je rychlost sloučeniny obecného vzorce VII!

regulována. Získaný produkt lze izolovat, například, promýváním vodou, případným přidáním redukčního činidla, jakým je například oxid siřičitý, za účelem odstranění přebytečného oxidantu a filtraci. Pokud je to nezbytné, lze před zřiitrovánim produktu nastavit pH hodnotu nižší než 3.

V kroku iii) se připraví sloučenina obecného vzorce X esterifikací sloučeniny obecného vzorce IX za použití standardních metod. U výhodného provedení, se úveďědá sloučenina obecného vzorce IX v reakci s alkoholovým rozpouštědlem (přibližně 2 až 20

—.hmot no s .tnich—dlLů.·)^.-vu^přJt o mn o stu přibližné 1 -až__.,20__molá rních___________________ ekvivalentu odpovídajícího karbonátového derivátu alkoholu, jako dehydratačniho činidla, a přibližně 0,001 až 0,2 molárních’ ekvivalentů kyselého katalyzátoru, jakým je například kyselina sírová, nebo kyselina o-toluensulfonová. Typické reakční podmínky

5 zahrnují teploty v rozmezí přibližné 75’až 105’C, tlaky v rozmezí přibližně 100 až 500 kPa a reakóní časy přibližné 10 až 30 hodin. Sloučeninu obecného vzorce X lze izoiovat standardními metodami. Alternativně lze získanou reakční smés použit v následujícím kroku bez izolace sloučenin/ obecného vzorce X. Výhodně se sloučenina obecného vzorce X před krokem iv neizoluje.

V kroku iv) se připraví sloučenina obecného vzorce uvedením sloučeniny obecného vzorce X v reakci se silnou bázi, jakou je například alkoxid nebo hydrid ve vhodném rozpouštědle, jakým je odpovídající alkohol, benzen, toluen nebo xyleny. Typické reakční podmínky zahrnují teploty přibližně 60’až 90’C, tlaky přibližně

100 až 500 kPa a reakční časy přibližné 0,5 až 10 hodin. Získaný produkt lze izolovat ve formě soli alkalického kovu například filtrací. Alternativně lze produkt nejprve neutralizovat pomocí kyseliny, jakou je například bezvodá kyselina octová nebo minerální kyselina naředéná vodou, a následné izolovat například filtrací nebo extrakcí.

V kroku v) se připraví enantiomericky obohacená sloučenina obecného vzorce II uvedením sloučeniny obecného vzorce Xi v reakci přibližné s 0,9 až 1,5 ekvivalenty hydroperoxidu, jakým je například peroxid vodíku a monoethery peroxidu vodíku v přítomnosti přibližně 0,001 až 1,5 ekvivalentů opticky aktivní amonné báze a .=2.; ;*př-íp á?d né Α^ν’Τίη erthΤην /σζρο-ϋ’εté‘d-J-ec3Áýhb-dn ě^u27m otnoethéry?;p-ěrb?x i-d.uT: vodíku zahrnuji t-butylhydroperoxid, kumenhydroperoxid a jejich kombinace. Vhodná rozpouštědla zahrnují alifatické uhlovodíky, jako například cyklohexan, aromatické uhlovodíky, jako například toluen, xyleny, ethylbenzen, mesitylen a kumen, halogenované uhlovodíky, jako například dichlormethan, dichloroethan a ortho4-6 dichloro benzen, ketony, jako například methyl ethyl keton, methylisobutylketon a methylisopropylketon, estery, jako například methylacetát, ethylacetát, isopropylacetát, a ethery, jako například diethyiether a tetrahydrofuran, přičemž výhodná jsou aromatická uhlovodíková rozpouštědla. Typické reakční podmínky zahrnuji TesTRcrf rtěp’ fdtý’^v~~roz ms z mpf řc ií žně~ o cH^S^-d o—5Θ^Λ Θ—a^— r ea k-č- n-fc-ě a-s ypřibližně od 2 hodin do 3 dnu. Amonnou bází je výhodně alkaloid chinova kury nebo jeho derivát. Výhodnými alkaloidy chinova kůry pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I! obohacené (+)snantiomarem (označenou jako (+)K) jsou cinchonin a chinidin, odpovídající dihydro-deriváty cinchoninu nebo jejich kombinace, přičemž chiráIni alkaloid (R),9-(8)]. Sloučeniny obecného vzorce enantiomerem se získají použitím bázi, jakými jsou například cinchonidin, chinin a jejich deriváty, majících konfiguraci [3-(S),9(R) j. Získaný produkt lze izolovat standardními metodami, včetně —dvrs tatecmýmc h i n i d i n u a libovolná má konfiguraci [3obohacené (-) “filtrace, případně “po naředení' reakční směsi množstvím vodné kyseliny za účelem odstranění katalyzátoru, nebo neoolárním rozpouštědlem, jakým jsou například hexany.

Alternativně lze připravenou směs naředií . polárním s vodou nemísitelným rozpouštědlem, jakým je například ethylacetát, promýt vodnoukyselinou za účelem odstranění katalyzátoru·, zahustit a nechat přejít do krystalické fáze. Případné lze sloučeninu obecného vzorce ii triturovat nebo rekrystalizovat za použití vhodného r o z p o u s t ě d I a, j a ký m j e například---------------i s o p re py l a c e t á í,—z a — ú č e I e m odděleni čistého enantiomeru z obohacená enantiomerni směsi.

U výhodného provedení je rozpouštědlem v kroku v takové rozpouštědlo^ ve kTěTeTň ma sloučenřřía od^rcTréTro vzorce X4 podstatně větší stabilitu, než odpovídající sloučenina obecného vzorce II. Při použiti takových rozpouštědel se sloučenina obecného vzorce I! vysráží a lze ji izolovat filtrací a filtrát obsahující veškerou rozpuštěnou sloučeninu obecného vzorce II, nezreagovanou sloučeninu obecného vzorce XI a katalyzátor, může být běžným způsobem recyklována do následně dávky. Výhodně je použité rozpouštědlo rovněž vodou misitelné takže filtrát může být před použitím v následující dávce promyt vodnou bází a/nebo vodou za účelem redukce množství kyselinových příměsí a vodou rozpousíných vedlejších produktů. Recyklace minimalizuje ztráty produktu a umožňuje účinnější katalyzátoru. Zvláště výhodnými rozpouštědly použitelnými případě, zejména při přípravě sloučeniny obecného vzorce aromatické uhlovodíky, jako například xyleny.

filtrátu využití v tomto

Ha, jsou

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1 ilustrační příklad kroků a až d použitých k přípravě sloučeniny obecného vzorce i.

Krok a: Pří prava_fenvlmethvlf5-chloro-2,3-dihydro-2-hydroxv-2(methoxykarbonyD-1 H-inden-1 -vlidenlhydrazinkarboxylát (Sloučenina jyar .. ................-₇ .. ..

Do 1 litrové tříhrdlé baňky opatřené míchadlem s pohonem nahoře, teploměrem, zpětným, chladičem a dusíkovým vstupem se naplní 87 g (0,333 molu) methyl-5-chloro-2,3-díhydro-2-hydroxy-1oxo-1 H-inden-2-karboxylátu, 63,5 g (0,380 molu) fenylmetnylhydrazinkarboxylátu (od Lancaster Synthesis), 1,8 g (0,01 molu) monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové a 300 ml methanolu. Suspenze se vařil pod zpětným chladičem (67³Č), což vede k tomu, že se z oranžového rozteku postupně vysrážel produkt. Po 14 až 16 hodinách se směs ochladila na 5’C a zfiltrovala. FilŤračni koláč, se promyl . 10Ό ml studeného methanolu a sušil při teplotě 60³C za vakua pomocí zdroje dusíku po dobu 2 hodin, čímž se získalo 135 g (96% vztažena na indenkarboxylát)

-slo-U-č-S-niny—ohacnáha_uzařc.s—l_V—:szs—řatm-ě—b-í-l-é-----kry-S-tá-l-ic-ké-pe-V-n-élátky. Rekrystalizací z acetonitrilu se připravil analytický vzorek. Teplota tání 187-188°C ¹H NMR - nukleárně magnetickorezonanční spektrum:

(CDCI₃) δ

3,23 (d, 1 H, J=1 8Hz), 7,18 (d,1H),

3,48 (d,1H, J = 18Hz), 7,25 (dd, 1H),

3,7 (s, 3H),. . 7,45 (m, 5H), _______4,58 (br,s,1H)_____________________7,75 (br d, 1 H),_____

5,19 (br AB q, 2H), 9,55 (br s, 1 H).

Ze vzorku bylo zřejmé, ze produkt -obsahuje téměř výlučně izomer Z-(syn-).

Krok b: Příprava 4a-methvl 2-ffenylmethyl)-7-chloroindenolf1,2e]f1,3,4|oxadiazin-2.4a(3H,5H1-dikarboxvlát'j (Sloučenina Val.

Do suché 1 litrové tříhrdlé baňky opatřené míchadlem s horním pohonem, teploměrem, zpětným chladičem a dusíkovým vstupem se naplní 42 g diatomové zeminy, 500 ml 1,2“dic hloroethTnTra^TOO^rn rdimet h oxy'me'th'a'nu?P'o'ď”d usí kenTa^a^^oŮJz:'i í Γ v n ějš_í h o ch I a z e n i (teplota lázně 20³C) se do baňky přidal oxid fosforečný (42 g, 0,31 mol) a směs se míchala po dobu 15 minut při teplotě 20’až 25°C, načež se po částech přidalo 97 g (0,25 molu) sloučeniny obecného vzorce IV. Směs se zahřívala na 55’až

9

SO°C po dobu 2 hodin a následné zřilirovala. Filtrační koláč se promyl dvakrát 100 ml 1,2-dichloroethanu a následně se objem sloučeného filtrátu zredukoval destilací přibližně na 15.0 ml. Hodnota pH se zvýšila přibližné z 1,5 na přibližně 4 přidáním přibližně 5 g NaOAc ve 300 mi methanolu a zoyiý dichloroethan se odstranil destilaci přibližná 150 ml rozpouštědla. Potom se přidalo přibližně 30 ml vody, směs se ochladila na 5’C a zřilirovala.

studeného methanolu a sušil 39 g (39% vztaženo na vzorce Va. rekrystalizací z isopropanolu se připravil analytický vzorek.

Teplota tání 122-124’C ’Η NMR - nukleární magnetickorezonančni spektrum:

(CDCI₃) 5

/.filtrovaný produkt se promyl 100 přes noc odsáváním, čímž se získalo sloučeninu IVa) sloučeniny obecného

3,13 (1H, J = 1 3 Hz)

3,42 (d, 1 H, J = 1 S Hz)

3.34 (s, 3H)

5,12 (d, 1 H,J = 1 0 Hz)

5,23 (A3 q, 2H, J = 1 2 Hz) 5,53 (br, d, 1 H, J = 1 0 Hz) 7,2-7,45 (m, 7H)

7.35 (d, 1 H, J = 9 Hz).

Krok c: Příprava methyl 7-chloro-2,5-dihvdroindenof1,2-e1f1,3.41oxadiazin-4a(3H)-karboxvlátu (Sloučeniny Via).

litrová tříhrdlá nádoba opatřená magnetickým mícnadlem, teploměrem, pH sondou a ventilem s třícestným kohoutem na vstupu pro plyny se propláchla dusíkem a naplnila 27,3 g (0,13 molu) monohydrátu kyseliny citrónové, 100 ml vody, 10,4 g (0,13 molu) 50% vodného NaOH, 0,6 g 5% paladia na uhlíku, 500 ml methylacetátu a 52,0 g (0,13 molu) sloučeniny obecného vzorce Va. Reakční nádoba se propláchla dusíkem a smés se intenzivně míchala po dobu 3 hodin při teplotě 5’až 10’C, zatímco pod povrchem proudil proud vodíku. Reakce se monitorovala pomocí HPLC až do vymizení sloučeniny obecného vzorce Va. Jakmile se řtotolLčtotojkototollto^ýtořito^rižtoě^^totolTtodlIfyýŤnreá kčumTáči^oba sto pmu-myfa dusíkem a paladium na uhlí se přefiltrovalo na lože diatomové zeminy a přelilo 50 ml methyIacetátu a 20 ml vody. Po oddělení filtrátu se organická fáze obsahující sloučeninu obecného vzorce Via použila přímo v následujícím kroku. V samostatné dávce sevýše popsaný postup kroku c zopakoval a sloučenina Via se izolovala destilací za použiti přibližně 400 ml rozpouštědla, přidáním 1 0Ό ml· hexanů, zřiltrováním a sušením odsáváním v krystalické formě.

l eplota tán í: 124’až 12/’C ^;H NMR - nukleárně magnetickorezonančni spektrum: (COCI₃) o

3,13 (d, 1 H, J=1 1 Hz) 3,40 (d. 1 H, J-1 7 Hz) 3,65 (d, 3H)·

4,43 (d, 1 H, J = 7 Hz) 4,79 (d, 1 H, J = 7 Hz) 6,10 (br s, 1 H)

7,25 (m, 2H)

7,54 (d, 1H, J = 3 Hz).

Krok d: Příprava methyl 7-chloro-2,5-d i hvdro-2-ff(m ethoxvkarbonyl) f4t r. i f I u o r o m e t h o xyQ^ejxylla.inÍaolkaxbLO,nxULadAO-O-LV2jLgJ.Ll,j3. .41 o x a d i a z i n - _

4a(3H)-karboxvlátu (Sloučeniny la).

K organické fázi z kroku c obsahující sloučeninu obecného vzorce Via se přidal vodný nasycený NaHCO₃ (140 g, přibližně 0,15 molu) a následně 41 g (0,14 molu) meth/l(chlorokarbonyl)[4(trir'iuoromeihoxy)fenyl]karbamátu (Sloučeniny Vil) a směs se míchala přibližné 1 hodinu oři teplotě 10’až 15’C. organická fáze se oddělila, vysušila (MgSOJ, zahustila pod vakuem za účelem odstranění přibližně 400 ml methylacetátu a zbytek rozpouštědla se odstranil destilací 300 ml metnanolu dokud teplota nedosáhne 34’C. Směs se ochladila na 5’C a produkt se zfiltroval, promyl 70 ml studeného metnanolu a vysušil odsáváním, čímž se získalo 53 g sloučeniny obecného vzorce la (celkem 35%, vztaženo na sloučeninu Va z kroku c).

Teplota táni 139 až 141’C;

’Η-NíVIR - nukleárně magnetickorezonanční spektrum:

(ČDCIs) δ

3,25	(d, 1 H,	J = 1 o	Hz)
3,43	(d, 1H,	J = 1 s	Hz)
3,70	(s, 3H)
3,71	(s, 3H)
5,20	(d, IH,	J = 1 0	Hz)
5,69	(d, 1H,	J= 1 0	Hz)
7,2-7,4 (m, f	5H)
7,50	(d, 1 H,	J%3	Hz).

Přiklad 2 ' · · * - — - - —.....- -···. -Ilustrativní příklady kroků i až v použiitých k přípravě sloučeniny obecného vzorce II.

Krok i: Příprava 6-chloro*3,4-dihhydro-2(1 H)-naftalenu (Sloučenina Vlila).

Do Baňky se nadávkovalo 34 g (0,20 molu) kyseliny 4chlcrofenyloctová (P-CPA) a 150 ml 1 ,2-d;ch!o,'©ethanu. Suspenze se zamíchala a přidalo se 25 g (0,21 molu) thionylchloridu. Výsledný roztok se ohřál na oO³ až 30³C po dobu 2 až 3 hodin. Potom se k

Ja.aAc.e_p..čip.o.j.L!.a_ďSLS.tLLa.č.iiLhliv.a_(jxá.s.La:/_eLp.)L_ a_p-r-0_d-e-S-í.ÍI-a-C-L5-9_p-0-U-ž-i-!-025 ml rozpouštědla za účelem odstranění zbytku SO? a HCI. Naoranžověiý roztok chloridu kyseliny se ochladil na 5°C, přidal se chlorid hlinitý (30 g, 0,22 molu) při teplotě -5³C až 0’C a destilační zařízení se nahradilo balonem. Při udržováni teploty -5 až 0³C se plynný ethylen (12 g, 0,43 molu) po částech uvolnil do připojeného balónu. Červený roztok se postupně převedl pomocí kanyly do 200 ml 5°C zhášecí vody takovou rychlosti, aby se udržela teplota proplachování 2Q’až 30’C. Potom se směs míchala po dobu 1 hodiny při teplotě 25’C, spodní organická vrstva obsahující sloučeninu obecného vzorce Vlila se oddělila a promyla 100 ml 5% vodného HCI.

K r o k i i: Při orava_2-karboxy-5-chlorobenzenpropionové kyseliny (SLoučeninv IXa).

Roztok sloučeniny obecného vzorce Vlila z předešlého kroku se umístil do nádoby opatřená míchadlem s horním pohonem. Do baňky se přidal octan sodný (0,20 molu) a směs se míchala' při tep loté—25 ³až--30³ C-za ti mco-se—-do-této-směsi—-v-pruběhu-—3-až-4hodin kontinuálně přidalo pomocí nálevky s konstantním průtokem 114 g (0,60 molu) 32% kyseliny peroctové. Směs se nechala za stálého míchání odstát dalších 20 hodin při teplotě 25°C a následně se do ní přidlao 300 ml 0,8N HCI a výsledná suspenze se ochladila. Směs sr zfiltrovala, promyla studeným 5% vodným NaHSO₃ a vodou, vysušila sáním a následné přes noc ve vakuové peci při teplotě 50°C a sníženém tlaku, čímž se získalo 35 až 35 g (76 až 78% výtěžek vztaženo na PC PA) z 99% čistá sloučeniny obecného vzorce IXa ve formě bílé krystalické látky.

Teplota tání 156 až 153°C.

K r o k i i i: Příprava methyl 5-c h!oro-2-(methox v kar bon yl) benzene ropanoátu (Sloučeniny Xa)

Do baňky s trmostatem a míchadlem s horním pohonem se umístilo 45,7 g (0,200 molu) sloučeniny obecného vzorce iXa, 5 mí methanolu a 100 ml dimethylkarbonátu. Kyselina sírová se neutralizovala 3 g 25% roztoku methcxidu sodného a vrstva dimethylkarbonátu (DMC) se destilovala z reakční baňky.V průběhu destilace se přidal methanol (1 00 až. 200 ml) za vzniku azeotropu methanolu a DMC (32’C) ,což usnadnilo odstraňování DMC, který by se jinak musel destilovat při teplotě 90’C. Produkt získaný v tomto kroce se převedl bez následné izolace do kroku následujícího.

Krok i v: Pří pra v a_ methyl 5-chloro- l-oxo-2,3-dihydroinden-2karboxvlátu (Sloučenina Xla)

Potom, co se odstranila většina DMC, se do methanolového roztoku sloučeniny obecného vzorce Xa z předcházejícího kroku při d aío - d á-lá í čhř- —t50 fm-l Cm ě.th'a'n olu ₌a ,n á^.lsď.néř. 7/47)^3^ 0 H^;2 oIú ·) A X y-r 25% NaOMe v methanolu. Roztok se udržoval na teplotě 70’C a methanol se oddestiloval na minimální koncentraci potřebnou pro míchání. Po ukončení reakce se směs ochladila na pokojovou teplotu.

Do směsi se přidala kyselina octová (3 g, 0,05 molu) a následně dostatečné množství 1N HCl za účelem upraveni pH hodnoty na 5

C-4-“ až 6. Získaná směs se ochladila na 5’C, zfiítrovala a nečištěná pevná látka se promyla vodu a následné studenými hexany, čímž se získalo 40 až 42 g (89 až 93% výtěžek) sloučeniny obecného vzorce Xla ve formě béžové látky.

Teplota táni 80 až 82’C.

Krok v: Příprava ( + )methvl S-chloro-1,3-dihydro-2-hvdroxy-1-oxo-2Hinden-2-karboxyláíu (Sloučeniny ( + )lla

Směs 10,0 g sloučeniny obecného vzorce Xla, 17 ml (51 mmolu) 3,0M t-butylhydroperoxidu v isooktanu, 70' ml isopropylacetáíu a -0,2 g cinchoninu (Aldrich Chemical Có.) Se míchala při pokojové teplotě po dobu 6 dnú. Do této směsi se přidal o přibližné 100 ml ethylacetátu, 30 mi ředěného vodného hydrogensiřičitanu sodného a 20 ml 2M HCI. Tato směs se proířepávaia a separovaala. Organický extrakt se promyl postupně y^šTécíÍo“sT’“oďpařTío za vákueTa^- snečištěný produkt se promyl hexanem, čímž se získalo 7,31 g sloučeniny obecného vzorce lla (63% výtěžek) mající enantiomerní poměr 72% ( + ) ku 23% (-), ja zjistila HPLC anylýza za použití chirálniho sloupce. ( + ) obohacená sloučenina obecného vzorce lla se ----------rekrystaTi^oval 2 izopropyTacetátuv přičemž se^ziskaty'4“ až......5 gěcište” sloučeniny obecného vzorce (+)lla.

Teplota tání 163’až 165’C;

[cz]²; +1155,1’(CHCI₃, c = 1,0);

¹H NMR - nukleárně magnetickorezonanční spektrum:

-—(CD Cli)-3— — ______________________3,21 (d, 1H. J = 1S Hz)_____'__________

3,67 (d, 1H, J = 18 Hz)

3,72 (s, 3H)

4,07 (s, 1 Η)

7,38 (dd, 1 H, J = 3 a 1 Hz) 7,47 (d, 1 H, J = 1 Hz) /, / 0 (d, 1 H, J = 3 Hz).

Krok a: Příprava sloučeniny obecného vzor;

f + )IVa

Do 1 litrové jednohrdlové banky opatřené Dean-Starkovým zařízením a dusíkovým vstupem se dalo 75 g (0,312 molu) sloučeniny obecného vzorce ( + )lla (50% enantiomericky řebyíek), 54,3 g (0,380 molu) fenylmethylhydrazinkarboxylátu, 1,8 g (0,0094 molu) monohydrátu kyseliny p-toluensolřonové (Aldrich Chemical Company), a 275 ml 1,2-dichlorethanu. Tato suspenze se vařila pod zpětným chladičem, výsledkem čehož byl oranžový roztok, ze kterého se postupně vysrážel požadovaný produkt. Vodná fáze shromážděná v Dean-Stárkově přístroji seodst ranila. Po dvou hodinách se směs ochladila na pokojovou teplotu. Získaná reakčnní směs .se oužila přímo v následujícím kroku b.

Krok b: Příprava sloučeniny obecného o vzorce

Wa

Do 2 litrová tříhrdlá banky opatřené michadlem s horním pohonem, teploměrem, zpětným chladičem a dusikoovým vstupem se přidalo 88,5 g diatomově zeminy (Celit) a 300 ml 1,2dichloroethanu. Do baňky se přidal oxid fosforečný (83,5 g, 0,623 mol) a .následně -1 20 -mi- dimethoxymethanu. Potom se··do - směsi přidala suspenze sloučeniny (+)IVa v 1,2-dichloroethanu z předcházejícího kroku. Směs se zahřívala na 35°až 40’C po dobu 5 hodin a následně se ochladila na 30’C a zfiltrovala. Filtrační koláč se promyl 135 ml 1,2-dichloroethanu a následně se objem filtrátu zredukoval destilací na minimální objem. Přidal se methanol a destilace se ukončila. Po odstranění 1,2-dichlorethanu, kdy v baňca zbylo přibližně 500 ml methanolu, se ukončila destilace a nádoba se ochladila na 45’C. Produkt se začal srážet a přidalo se 120 ml vody. V chlazení se pokraačovaio až do ochlazení smé-.si na 2.0’C. Směs se zfiltrovala a filtrační koláč se ppromyl 370 ml s'měsi methanolu a vody (3:í). Pevni látka' še~^;“'šusi'l3’’erře's”nac’~pOd vákuem při teplotě 30’C, čímž se získalo 100,5 g (30,5% pro dva kroky) sloučeniny obecného vzorce ( + )Va.

¹H NMR - nukleárně magneíickorezonanční spektrum potvrdilo, že se sloučenina obecného vzorce ''Va shooduje se sloučeninou získanou v příkladu 1. Čistota sloučeniny zjištěná pomocí vysokotlaké kapalinově chřomatografie - HPLC byla 93,3%. Analýza chirálni HPLC ukázala 43% enantiomerický přebytek (x)enantimeru.

Krok c: Příprava sloučeniny obecného vzorce ( + )Vla

500 mí tříhrdlá ňJď’obá^_opatTeňa^-' má^rHtlXkýmTTnrchíaHlemT teploměrem, a ventilem s třícestným kohoutem na vstupu pro plyny se propláchla dusíkem a naplnila 50 ml methylacetátu, 50 ml 0,5M pufrovacího roztoku dihydrogenfosřátu sodného (pH 3,5) a 0,2 g 50% vodou zvlhčeného 5% paladia na uhlíku. Dvoufázová suspenze se míčhala při pokoje ve teplotě po do bu 0,5 hodiny. V samostatné baňce se 10 g (0,025 molu) sloučeniny (+)Va přidala pod dusíkem k 50 ml methylacetátu pod dusíkem, ohřála na 35°C a míchala do úplného rozpuštění. Roztok sloučeniny (+)Va se přidal k suspenzi Pd katalyzátoru a směs se ochladila na 10’C. Reakční nádoba se va k u ova ia-a_smé s.se _i o t e n z i.yn ě_m i c hala__________při tep I o tě 10⁰ C, kdy po d povrchem procházel proud vodíku. Reakce se monitorovala pomocíchromatografie na tenké vrstvě a plynové chřomatográrie až do vymizeni sloučeniny obecného vzorce (+)Va. Po ukončení reakce (přibližně 1,5 hodiny), se reakční nádoba vakuovala a promyta dusíkem a paladium na uhlí se přefiltrovalo na lože diatomové zeminy a přelilo 20 ml methylacetátu. Kapalné ráze se oddělily a methylacetátová fáze obsahující (+)Vla se převedla přímo do kroku d.

Krok d: Příprava sloučeniny obecného vzorce ř +)Ia

Methylacetátový roztok z kroku c obsahující sloučeninu obecného vzorce (-e)VJa se přidal do roztoku 3 g NaHCO₃ v 33 ml vody. Směs se ochladila na teplotu 10’C pod dusíkem a ke směsi se najednou se přidalo 7,43 g (0,025 molu) sloučeniny obecného vzorce VII. Reakční směs se míchala při teplotě 10°C po dobu 1 hodiny. Methylacetátová fáze se izolovala a zahustila pod vakuem za účelem odstraněni přibližně 100 ml· rozpouštědla. Do směsi se přidalo 50 ml methanolu a suspenze se opět vakuovala za účelem odstranění zbývajícího methanolu ve formě azeotropu methylacetátu a methanolu. nakonec se do suspenze přidalo 50 mi methanolu a suspenze se vařila pod zpětným chladičem. Po ukončení ohřívání se řidala diatomová zemina (0,4 g) a po kapkách 17 mi vody. Výsledná suspenze se ochladila, zfiltrovala, promyla 33 ml směsi methanolu a vody (2:1) a vakuové vysušila, řičemž se získalo 11,16 g obohacené (+)sloučeniny la (78% celkový výtěžek pro kroky c a d, vztaženo na sloučeninu obecného vzorce Va). Chirální HPLC analýza ukázala 42% přebytek (+) enantiomeru.

-5*· ·.

Příklad 4

Ilustrativní provedení alternativních kroku c a d.

Krok c: Příprava sloučeniny obecného vzorce Via jednolitrová tří h rdi á banka s magnetickým m í chadlem, teploměrem a ventilem s třícestným kohoutem na plynovém vstupu se propláchla dusíkem a naplnila 530 ml methylaceíátu, 0,164 g octanu sodného (2 mol%) a 0,6 g 5% paladia na uhlíku představujícího katalyzátor. Destilací se odstranilo přibližně 200 ml rozpouštědla a -výsledná suchá suspenze rozpouštědla a katalyzátoru se nechala vychladnout na teplotu 50³C, načež se do této suspenze najednou přidalo 40,0 g (0,1 molu) sloučeniny obecného vzorce Va. Směs se míchala až do rozpuštěni Va a následně se ochladila na pokojovou teplotu. Reakční nádoba se pro- pl ac h I a' du^rSíěm □ 'ňašTe^rTě imXěm^žŤvmA^mluxhuaŤa pmj—p-pOkojOvé teplotě, zatímco .ppod povrchem procházel proud vodíku. Reakce se sledovala do vymizaní sloučeniny Va. Po ukončeni reakce (přibližně 3,0 hodiny), se reakční nádoba vakuovala a promyía dusíkem a paladium na uhlí se přefiltrovalo na lože diatomové zeminy a p ře lilo 50 ml methy láce tátu. Filtrát se použ ií -přímo—v -kro ku.....d. - --—Krok d: Příprava sloučeniny obecného vzorce la.

Methylacetátový roztok z kroku c obsahující sloučeninu obecné ho vzore e Via se s m í s i i s roztokem 12 g N a H C O 3 ve 150 ml vody. Smés se ochladila na 10°Cpod dusíkem a 29,7 g (0,1 moiu) s I o u čěn i ny “ “ó 5e’c ne ho“ vzore ě VΙΓ se” pTfčfaTo o^-:~ás~t“e”C'h^_ v^_prr ťrb’ě+ra 0;5 hodiny. Získaná smés se míchala přibližně další hodinu při teplotě 100°až 15’C. Methylacetátová fáze se oddělila a zahustila pod vákuem za účelem odstranění přibližné 409 ml rozpouštědla. Do směsi se přidalo ještě 50 ml methanolu a rozpouštědlo se opět odstranilo ve vakuu. Následně se přidal 70% vodný roztok methanolu (100 g) a směs se míchala po dobu 45 minut, zatímco se chladila pomocí ledové lázně. Získaný produkt zfiiíroval, promyl 25 ml studeného 70% vodného methanolu a vakuové sušil, přičemž se získalo 51 g (83% cekový výtěžek z Va vziaženný na 38,3% HPLC-test);

Teplota tání 135 až 133°C.

Příklad 5

Ilustrativní alternativní provedení kroku v.

Krok v: Příprava sloučeniny obecného vzorce ( + )lla

Suspenze 11,25 g (50 m m o I ú) sloučeniny Va, 70 ml smíšených xylenů a 1,4 g (4,3 mmolú) cinchinoninu (Aldrich Chemical Co.) se smísilo pod dusíkem a přidalo se 7,0 g (70 mmolú) 90% vodného t-buty! H droperoxidu (Aldrich Chemical Co.). Výsledný roztok se míchal při pokojové teplotě 24 hodin, během kterých začal krystalizovat produkt, reakční směs se následně naředila TQO ml ethylacetátu a promyla postupně dvaakrát 50 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného, 50 ml 1N vodné

Ak y š e í i n y_ __ č'h I ořovo dí kově AAa%<.. < - 50 %mh nasycen ého odn é tí o»%* hydrogensiřičitanu sodného. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, čímž poskytně 10,3 g obohacené sloučeniny (+)lla (33% čistota, 76% výtěžek vztaženo na Va). Chirální HPLC analýza ukázala 45% enantiomerický přebytek (+) enantiomeru.

Příklad 6

Ilustrativní alternativní provedení kroku. B.

Krok b: Příprava sloučeniny obecného vzorce Va

Do 500 ml 4-hrdlé banky opatřené magnetickým míchadlem, teploměrem a dvěma plynovými vstupy se naplnila 45,9 g (0,123 molu)~~sloTTceřViTTy oKěč7Té”ho vzcrc“e IVama~25“0^—mhdŤeth-axynre-th-a-n-u-r Smšs se ochladila na -10’C a reakční nádoba se vakuovala (tlak 31955,8 Pa). Plynný oxid sírový se přidal do ochlazené reakční nádoby tak rychle,že se teplota reakční směsi udržela mezi -10³C a 0³C. Po přidání všech komponent se přidal dusík za účelem zrušení vakua. Směs se nechala ohřát na pokojovou teplotu, lehala 4,75 hodiny, načež se při pokojové teplotě a za stálého míchání přidalo 50 ml vody a směs se míchala další 2 hodiny. Směs se

-------rfiitrovala a z· filtrátu se oddá':ia organická r'aze____která se zahustila odpařoováním. Zbytek se rozpustil ve 125 ml methanolu a sloučil s pevnou látkou získanou filtrací. Do této suspenze se ppo kapkách přidalo 125 ml vody. Potom se směs míchala ještě 1,5 hodiny a zfiltrovala. Filtrační koláč se vysušil pod vakuem při , ______________pokojové teplotě,___přičemž........se zí ska lo______45,3 g (90% vztaže η o n a sloučeninu IVa) sloučeniny obecného vzorce Va. Malá část produktu se rekrystalizovala z methanolu, čímž se získal vzorek, jehož teplota tání a ¹H NMR - nukleárně rnagnetickorezonančni spektrum se shoduji s teplotou tání a ’H NMR - nukleárně magnetickorezoňančn ím spektrem sloučeniny Va získané v příkladu

1, kroku b.

Příklad t

Příprava methyl (chlorokarbonyl)f4-(trii'|i.icromethoxy)fenvljkarbamát li (Sloučeniny Vili

V první reakční bance se rozpustí v 700 ml dichloromethanu 70,5 g (0,30 molu) methyl 4-triíluorometho/y)feny!karbamátu. Potom se přidá 14,0 g 50% hydridu sodného (0,35 molu) v minerálním oleji a následné se přidá během 15 minut 60 ml ethylenglykoldimethyletheru. Proběhne exotermní reakce a teplota reakční směsi se zvýší lehce nad' pokojovou teplotu.' Reakční směs se míchá přes noc (přibližně 15 hodin) bez vnějšího zahřívání. V druhé reakční bance opatřené destilační kolonou se *'*'· rozpustí v 300 ml dichlormeihanu, který se ochladí na 5 až 10’C, 120 g (1,2 molu) řosgenu. Reakční směs z první banky, která má formu husté suspenze, pozvolna přidá při teplotě 5 až 1Q°C do druhé baňky obsahující fosgenový roztok. Po přidáni celého objemu suspenze se přebytečný fosgen odstraní za použiti destilace až do okamžiku, kdy teplota v hlavě kolony ukáže, že hlavou kolony prochází pouze dichlormethan. Destilace se zastaví a reakční směs se ochladí přibližně na 0’C. Za účelem rozpuštěni vedlejšího produktu, kterým je chlorid sodný, se přidá 200 ml ledové vody. Dichlormethanová vrstva se oddělí od vodné vrstvy, zfiltruje a vysuší nad síranem horečnatým. Suchý dichloromethanový roztok, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce Vil se následné ďí⁴* rT^de s t ilo j e_„z avúč eíe m^ds t r an ě nřf; td i c hj o r m e_t h a nu -^j a t a k t o d s trůněn ý^-_ dichlormethan se nahradí 400 ml hexanu (použil se postup pro záměnu rozpouštědel). Po odstranění dichlormethanu v okamžiku, kdy se začnou oddestilovávat hexany, se reakce zastaví. Roztok hexanu se následně ochladí na 5°C, přičemž se vysráží sloučenina obecného vzorce VII, která se následně izoluje filtrací, promyje %

dalším studeným hexanem a vysuší. Výsledek zpravidla činí přibližné 94% z 97 až 93% čisté sloučeniny obecného vzorce VII; Teplota táni 97-99’C.

¹H NMR - nukleárně magnetickorezonanční spektrum:

(CDCI₃) ó 3,30 (S,3), 7,29 (3,4).

Claims

PATE N T O V E N A R O KY

1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, která je račemická, nebo enantimericky obohacená na chirálním středu* a v jejímž obecném vzorci

R¹ znamená fluor, chlór nebo fluoroalkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a

R* znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, v y značený t i m, že zahrnuje:

(a) uvedení sloučeniny obecného vzorce li, případně enantiometricky obohacené v chirálním centru*,

II

34________________ v reakci se sloučeninou obecného vzorce lil v přítomnosti kyselého katalyzátoru

H₂N—NH?^JΙΠ za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém R³ znamená ochrannou skupinu CO2CH2(C₃H₅);

(b) uvedeni sloučeniny obecného vzorce IV v reakci s

-------dialkoxym ethanem-s—1—až—3 atomy uhlíku v alkoxylovém—ř-eté.z.ci_v přítomnosti Lewisovi kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce V (c) hydrogenaci sloučeniny obecnéh<

sloučeniny- obecného vzorce VI---------- V za vzniku /

(d) uvedení sloučeniny obecného vzorce sloučeninou obecného vzorce VII

VI v reakci se

CCHCHj

VU za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, který má v podstatě shodnou absolutní konfiguraci se sloučeninou obecného vzorce II.
2. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce V p?

vyznačený tím , ze zahrnuje

-- 33 (a) uvedení sloučeniny obecného vzorce II případně enantiomericky obohacené na chirálním středu*

Γ v reakci se sloučeninou obecného vzorce lil v přítomnosti kyselého katalyzátoru k₂n—nhr³

ΠΙ za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém

R¹ znamená atom fluoru, chlóru nebo fluoralkoxyskupinu s 1 až Xatommuhlíku, , _

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a

R³ znamená ochrannou skupinu CC^CHoíCsHs); a (b) uvedení sloučeniny obecného vzorce IV v reakci s dialkoxymethanem s 1 a 3 atomy uhlíku v alkoxylovém řetězci v přítomnosti Lev/isovi kyseliny.
3. Způsob obecného vzorce nároku pro přípravu sloučeniny vyzná č e n ý tím , že zahrnuje obecného vzorce VI.

hydrogenaci sloučeniny
4. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce VI vyznačený tím , že zahrnuje uvedeni sloučeniny obecného vzorce IV ve kterém

R¹ znamená atom fluoru, chlóru nebo fluoralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R^: znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a R³ znamená ochrannou skupinu CO₂CH:(C₅Hs);

v reakci s dialkoxymethanem s 1 a 3 atomy uhlíku v alkoxylovém řetězci v přítomnosti Lev/i so v i kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce V______________________.._________ a hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce V.

.
5 Z p_ú s o.b_..p_P d le_.. n_á_r o k u4. .p. r o p ř i prav u_ s I ojj č e n i n y____o b e c_n é_h o vzorce 1 vyznačen obecného vzorce ý tím , že zahrnuje uvedení sloučeniny VI v reakci se sloučeninou obecného vzorce Víl
6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I i

ve kterém

R¹ znamená atom fluoru, chlóru nebo fluoralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, v y znač e.n ý t í m , že zahrnuje hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce V p3 ve kterém

R³ znamená ochrannou skupinu ΟΟ₂ΝΗ₂(ΟτΗ₅) za vzniku sloučeniny obecného vzorce VI

H uvedení sloučeniny obecného vzorce VI v reakci se sloučeninou obécného vzorce Vil ....... ........... “ n -

CCbCHj vn
7. Racemická nebo enan zvolená ze skupiny zahrnující tiomericky sloučeniny obohacená sloučenina ve kterých

R¹ znamená atom fluoru, chlóru nebo fluoralkoxyskupinu s T až 3 atomy uhlíku,

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a

R³ znamená CO₂CH₂(C₃H₅); a

R⁴ se zvolí z atomu vodíku a CO₂CH₂(C₃H5).
8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce

II enantiomericky obohacené ( + ) nebo (-) enantiomerem:

ve které

R¹ znamená atom fluoru, chlóru nebo fluoralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a

R² znamená aikylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, vyznačený tím , že zahrnuje kroky:

(i) uvedeni para-substituovaného fenylacetylhalogenidu v reakci s ethylenem v přítomnosti Lewisovy kyseliny za vzniku sloučenin obecného vzorce Vlil (ii) uvedení sloučeniny obecného vzorce Vlil v reakci peroxykyselinou za vzniku sloučenin obecného vzorce IX (iii) uvedeným sloučeniny obecného vzorce IX v reakci s alkoholem obsahujícím 1 až 3 atomy uhlíku v přítomnosti kyselého katalyzátoru —z a vzniku—sTo u č e-n i n ob ec né h o- vzo ree X- ----------------------------------------------------------

X (iv) uvedením’ sloučeniny obecného “vzorce^- X v--reak-ci s·--b-á-z-í—z-avzniku sloučenin obecného vzorce Xi

O

XI a

(v) uvedením sloučeniny obecného vzorce XI v reakci s peroxidem vodíku v přítomnostri chirálnt báze za vzniku enantiomericky obohacená sloučeniny obecného vzorce II.
9. (+) enantiomer sloučeniny obecného vzorce II

OH ve kterém

R¹ se zvolí ze skupiny zahrnující atom flouru, chlóru a fluoralkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a

R² znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.

-··'<···/ v
10. SIoučenina podle nároku 1 tvořená (+)methyl»5-chIoro-1,3- > ·.. dihydro-2-hydroxy-1-oxo-2H-inden-2-karboxylátem.
1 1. Sloučenina obecného vzorce IX nebo X _________4J,_________________ ve kterých _ař_Om flouru, fiuoralkoxyskupinu 5 1 až 3 atomy uhlíku, a p- znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu atomy uhlíku.
12. Sloučenina podle nároku 11 tvořená kyselinou 5-chlorobenzenpro panovou.
13. Sloučenina podle nároku ·1 1 tvořená methyl (m eth oxy ka rb o nyl) b enzen p ro p a n oá tem.

chlóru a------------1 až 3

-karboxy-chloro-214. Sloučenina obecného vzorce VII

CO^CHý“ vn