Il
<EMI ID=1.1>
La présente invention est relative à de nouveaux composés chimiques et à leurs sels , plus particulièrement en tant que composés ayant une activité physiologique .
Les nouveaux composés répondent aux structures suivantes .
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l'invention englobant également les sels acceptables en pharmacie.-des composés ci-dessus.
Dans cette formule I et dans la description suivante , les symboles utilisés peuvent se définir comme suit:
R, peut être de l'hydrogène , un halogène , un radical hydroxy, alkanoyloxy, alkoxy, alkylthio, alkyle ou trifluorométhyle? '
<EMI ID=3.1>
kényle ;
<EMI ID=4.1>
R4 peut être un radical formyloxy ou alkanoyloxy ;
m est égal à 1 ou 2; et
<EMI ID=5.1>
Le terme "alkyle" désigne, dans le cas présent , un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée , comportant 1 à 4 atomes de carbone .
Les termes "alkoxy" et "alkylthio" désignent des
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kyle tel que défini ci-dessus.
Le terme "alkényle" désigne un groupe hydrocarbure de <2> à 4 atomes de carbone et comportant une seule double liaison carbone-carbone.
Le terme "alkanoyloxy" désigne un groupe répondant
0
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de carbone .
Le terme "halogène" désigne le fluor , le chlore , le brome ou l'iode , avec une préférence pour les trois premiers .
Les composés des formule la . Ib, le et Id . et. leurs
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giquement actives qui présentent une activité neuroleptique et une activité dépressive sur le système nerveux central.
On peut les utiliser comme tranquillisants principaux dans le traitement d'espèces mammifères , tels que les rats, les chiens , les singes , etc. A cet effet , on peut incorporer ces composés dans des formes traditionnelles de dosages , par exemple des comprimés , des capsules , des injections , etc , en même temps que le véhicule nécessaire , ainsi que les excipients , les lubrifiants , les tampons , etc . habituellement utilisés , et ce en vue d'une administration par voie orale ou parentérale en doses simples ou en doses subdivisées d'environ 0,5 à 100 mg/kg/jour . de préférence environ 3 à 15 mg/kg , et ce deux à quatre fois par jour.
L'activité neuroleptique des composés de l'invention est illustrée par leur capacité de diminuer le comportement d'évitement chez les rats et les singes , suivant des
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408 (1966)].
On peut préparer les composés de la formule la en utilisant, comme matières de départ , des composés répondant à la formule :
II
<EMI ID=10.1>
En utilisant la réaction bien connue de Mannich , on peut faire réagir un composé de la formule II susdite avec
<EMI ID=11.1>
halhydrate ) et du formaldéhyde ou paraformaldéhyde , pour donner une cétone de base de Mannich répondant à la formule : TTT
<EMI ID=12.1>
La réaction d'une cétone de base de Mannich , à
<EMI ID=13.1>
forme de son sel halhydrate ) avec un composé ayant la structure :
TV
<EMI ID=14.1>
donne un composé de la formula la.
La réaction peut être menée dans un solvant organique , tel que de l'éthanol , à une température de 0 à 100[deg.] C pendant 1 à 72 heures .
On peut également préparer les composés de la formule la au cours d'une réaction de Mannich à phase unique, en faisant réagir un composé de formule II avec un composé
de formule IV (de préférence sous la forme de son sel halhydrate ), et du formaldéhyde ou paraformaldéhyde .
Les composés de formule la , outre qu'ils possèdent les activités pharmaceutiques décrites précédemment, constituent des intermédiaires intéressants dans la préparation des composés de formule Ib, Ic et Id.
Les composés I-oxo de formule la peuvent Stre sélectivement réduits (chimiquement ou par voie catalytique ) pour former la composé 1-hydroxy correspondant de formule Ib. Un exemple de procédé de réduction est la réaction d'un composé de formule la (ou de son sel halhydrate) avec du borohydrure de sodium dans un solvant formé par un alkanol inférieur , facultativement en présence d'eau. Un second procédé comprend la réaction d'un composé de formule la (ou de son sel halhydrate ) avec de l'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur . par exemple de l'oxyde de palladium ou de platine, facultativement en présence de chlorure ferrique , dans un solvant, par exemple de l'eau, un alkanol inférieur , ou un éther , tel que du tétrahydrofuranne ou du dioxane.
D'autres agents réducteurs chimiques que l'on peut utiliser dans le procédé de la présente invention sont constitués par des trialkylborohydrures de lithium et des dialkylboranes .
Les composés de formule Ib , outre qu'ils présentent les activités pharmaceutiques décrites précédemment , consti- tuent des intermédiaires intéressants dans la préparation des composés des formules Ic et Id.
On peut convertir les composés 1-hydroxy de formule Ib en les esters de formule le par réaction avec l'acide, l'halogénure d'acyle ou l'anhydride d'acide approprié .
On peut également convertir les composés 1-hydroxy de formule Ib en composés de formule Id par déshydratation , en présence d'un acide minéral, tel que de l'acide chlorhydrique ou de l'acide sulfurique , ou d'un acide organique fort, tel que de l'acide p-toluènesulfonique ou de l'acide méthanesulfonique , ou encore par d'autres procédés bien connus des spécialistes (cf. "Survey of organic Synthèses", C.A. Buehler et D.E. Pearson, Wiley-Interscience, New York,
1970, pp. 71-75). A titre d'exemple , on peut réaliser la réaction de déshydratation avec de l'acide sulfurique en présence d'un solvant organique , tel que de l'acide acéti-
<EMI ID=15.1>
à 48 heures .
Un autre procédé d'obtention des composés de for-
<EMI ID=16.1>
de composés répondant à la formule :
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
La réaction des composés de formule V avec du para formaldéhyde et de l'acide bromhydrique ou, de préférence,
<EMI ID=19.1>
VI
<EMI ID=20.1>
dans laquelle X représente le brome ou le chlore. La réac- tion peut être menée à une température de 40 à 160[deg.] C pen-
<EMI ID=21.1>
dro de formule VI avec un composé de formule IV donne un. composé de formule Id. La réaction peut être menée en présence d'un accepteur d'acide halhydrique , tel que du carbonate
ou du bicarbonate de sodium ou de potassium, dans un solvant organique sous gaz inerte, tel que de l'azote. La réaction est menée à une température d'environ 0 à environ 200[deg.]C ,
de préférence d'environ 50 à environ 150[deg.]C, jusqu'à obtention d'une quantité importante de produit final , normalement sur une période d'environ une demi-heure à environ 72 heures, de préférence environ 1 à environ 24 heures .
Des ecemples de solvants organiques que l'on peut utiliser dans la réaction précédente sont les a�kanols de
<EMI ID=22.1>
le butanol tertiaire , le butanol normal , etc; des éthers de 4 à <1><2> atomes de carbone, comme 1 ' éther éthylique le tétrahydrofuranne . le dioxane , l'éther diphénylique , le 1,2-diméthoxyéthane, etc; des hydrocarbures aromatiques
de 6 à 10 atomes de carbone , comme le benzène , le toluène, le xylène , etc; des di-, tri- et tétrachlorohydrocarbures de <1> à 4 atomes de carbone , comme le chlorure de méthylène, le chloroforme , le dichoroêthane , le tétrachloroéthane ,
<EMI ID=23.1>
diméthylacétamide, etc; des suif oxydes de dialkyle de 3 à
5 atomes de carbone , comme le sulfoxyde de diméthyle ,
etc; du triamidure hexaméthylphosphoreux , des dialkylcétones de <3> à 9 atomes de carbone , comme l'acétone , la méthyléthylcétone , etc.
<EMI ID=24.1> . de formule VI avec une pipéridine disubstituée répondant à la formule ;
VII
<EMI ID=25.1>
dans laquelle R5 représente un radical cyano ou carbamoyle pour former un composé répondant à la formule :
VIII
<EMI ID=26.1>
en utilisant les marnes conditions et les mêmes réactifs que pour la réaction précédente .
Une autre synthèse des composés de formule VIII part de la réaction de composés de formule VI avec de la 4-
<EMI ID=27.1>
de métaux alcalins , pour obtenir des composés répondant à la formule :
IX
<EMI ID=28.1>
<EMI ID=29.1>
radical hydroxy ou un sulfite de métal alcalin , ou bien R6
<EMI ID=30.1>
On utilise les marnes conditions et les mêmes réactifs que précédemment
On peut faire réagir les composés de formule IX avec une aniline substituée , portant un substituant tel
<EMI ID=31.1>
cyano. La réaction peut être menée dans un solvant organique aqueux, tel que de l'éthanol aqueux, à une température de 0
à 100[deg.]C , sur une période de 1 à 72 heures.
Les composés de formule VIII , dans laquelle R5 est le radical cyano, peuvent être hydrolyses , de préférence avec un acide , pour former un composé de formule VIII dans laquelle
<EMI ID=32.1>
pour la réaction d'hydrolyse sont les acides inorganiques aqueux forts , comme l'acide chlorhydrique . l'acide phosphorique ou lucide sulfurique. La réaction peut être menée à une tempé-
<EMI ID=33.1>
Les composés de formule VIII, dans laquelle R5 est le radical carbamoyle ; peuvent être cyclisés par traitement avec du formamide , facultativement en présence d'un acide inorganique, tel que de l'acide sulfurique, pour former un composé de formule Id , dans laquelle R2 représente l'hydrogène . La réaction peut être menée à une température de 50
<EMI ID=34.1>
Un autre procédé d 'obtention de composés de
<EMI ID=35.1>
carbamoyle , avec un trialkoxyméthane , tel que du triéthoxy�
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
La réaction peut être menée dans un solvant organique , tel que du toluène , en présence d'acide acétique, à une température de 50 à 150[deg.] C pendant une demi-heure à 72 heures.
On peut réduire les composés de formule X avec des hydrures de métaux mixtes , comme de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou de l'hydrure de sodium et d'aluminium, pour
<EMI ID=38.1>
On peut mener la réaction dans des solvants organiques , comme le benzène et le tétrahydrofuranne , à une température allant de 25[deg.]C jusqu'au reflux sur une période d'une demi-heure à
48 heures .
Un autre procédé de synthèse de composés de formule Id , dans laquelle R2 représente de l'hydrogène , utilise, comme matière de départ, les composés de la formule III qui sont mis en réaction (de préférence sous la forme du sel halhydrate ) avec des composés de formule VII , dans laquelle R5 est le radical cyano ou carbamoyle , pour donner les composés répondant à la formule :
<EMI ID=39.1>
<EMI ID=40.1>
On réduit sélectivement (par voie chimique ou catalytique ) les composés 1-oxo de formule xi pour former le composé 1-hydroxy correspondant répondant à la formule :
<EMI ID=41.1>
Un exemple de procédé de réduction est la réaction d'un composé de formule XI (ou de son sel halhydrate) avec du borohydrure de sodium dans un solvant formé par un alkanol inférieur, facultativement en présence d'eau. Un second procédé comprend la réaction d'un composé de formule XI (ou de son sel halhydrate) avec de l'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur , par exemple de l'oxyde de palladium ou de platine, facultativement en présence de chlorure ferrique, dans un solvant,
par exemple de l'eau, un alkanol inférieur ou un éther , comme le tétrahydrofuranne ou le dioxane.
D'autres agents réducteurs chimiques que l'on peut utiliser dans le procédé de l'invention sont les trialkylborohydrures de lithium et les dialkylboranes.
<EMI ID=42.1>
le radical carbamoyle. Das exemples d'acides sont les acides inorganiques aqueux forts ,comme l'acide chlorhydrique,l'acide phosphorique ou l'acide sulfurique . La réaction peut être menée à une à une température de 25 à 150[deg.]C sur une période de 0,4 à 48 heures .
<EMI ID=43.1>
le radical carbamoyle . peuvent être cyclisés par traitement avec du formamide , facultativement en présence d'un acide inorganique , tel que de l'acide sulfurique , pour former un
<EMI ID=44.1>
<EMI ID=45.1>
sur une période d'une demi-heure à 48 heures .
Un autre procédé d'obtention de composés de formule Id comprend la carboxylation préalable d'un composé de formule V pour donner un composé répondant à la formule :
XIII
<EMI ID=46.1>
Un exemple de procédé de carboxylation est la réaction d'une oléfine de formule V avec un halosulfonylisocyanate, avec ensuite traitement avec un acide, de préférence un acide minéral, tel que de l'acide chlorhydrique .
On peut convertir l'acide de formule XIII en un amide répondant à la formule :
<EMI ID=47.1>
en le faisant d'abord réagir avec une base organique (par exemple de la triéthylamine) et un haloformiate d'alkyle
pour donner un anhydride mixte , avec ensuite réaction de
ce dernier arec un composé de formule IV.
La réduction d'un amide de formule XIV, de préférence avec du borohydrure de sodium , donne un composé de formule Id. La réduction peut être menée en présence d'une base organique , par exemple de la pyridine.
Un autre procédé, que l'on préfère, pour l'obtention
<EMI ID=48.1>
radical hydroxy , consiste en l'hydrolyse du dérivé alkanoyloxy correspondant.
Les cétones de départ de formule II sont connues ou peuvent être synthétisées par des procédés bien connus des
<EMI ID=49.1>
Les spiropipéridines de départ de formule IV sont connues ou peuvent être synthétisées par des procédés tels que décrits notamment dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3.155.670 du Janssen.
Les oléfines de départ de formule V sont connues ou peuvent être synthétisées par plusieurs procédés , par exemple la réaction des aryl-sulfonyl hydrazones de formule:
<EMI ID=50.1>
dans laquelle R' peut être de l'hydrogène , un halogène un radical hydroxy, alkoxy, alkylthio, alkyle ou trifluoro-
<EMI ID=51.1>
des réactifs d'alkyl lithium répondant à la formule :
XVI
R9-Li
où R9 est un alkyle de 1 à 8 atomes de carbone . La réaction peut être menée dans un solvant organique, tel que de l'éther diéthylique , du tétrahydrofuranne , de la décaline, de l'hexa-
<EMI ID=52.1>
y sont citées].
D'autres procédés de synthèse d'oléfines de formule
<EMI ID=53.1>
(1939); et d'autres.
Les hydrazones de formule XV sont connues et peuvent 'être préparées en faisant réagir des cétones de formule II avec des hydrazines substituées répondant à la formule :
<EMI ID=54.1>
suivant des procédés classiques [cf."The Systematic Identification of Organic Compounds", par R.L.Shriner,. R.C. Fuson et D.Y. Curtin, 4e Ed., John Wiley � Sons, Inc., New York,
1959, p.214 ff et les références qui y sont citées.
Les procédés décrits ci-dessus donnent les composés des formules la, Ib , le et Id sous la forme de leur base libre ou de leur sel halhydrate . Le sel halhydrate stable peut facilement être neutralisé pour donner la base libre correspondante. La base libre peut, si on le désire, et si elle est stable vis-à-vis de l'acide particulier , être convertie en d'autres sels, d'addition d'acide acceptables en pharmacie , par réaction avec un acide inorganique ou organique. Des exemples d'acides sont les acides sulfurique , nitrique , phosphorique , borique , acétique, tartrique, maléique , citrique, succinique , benzoïque , ascorbique , salicy.lique, méthanesulfonique, benzènesulfonique , toluènesulfonique , etc.
Les composés de formule la comportent au moins un atome de carbone asymétrique (l'atome de carbone auquel est
<EMI ID=55.1>
méthyle). Ils existent sous forme de mélanges racémiques d,l.
<EMI ID=56.1>
d'au moins quatre formes optiquement activesou sous forme d'au moins deux mélanges racémiques d,l, c'est-à-dire Les formes d,l des diastêréoisomères trans et cis .
Les composés des formules Ib et le existent sous
<EMI ID=57.1>
ges racémiques. On peut les séparer en isomères cis et trans par des procédés bien connus en pratique , par exemple par
<EMI ID=58.1>
En outre, comme illustré par les Exemples suivants , un contrôle des conditions de réaction tandis que l'on procède à la réduction d'une cétone de base de Mannich de formule la per-
<EMI ID=59.1>
en énantiomères en utilisant des procédés bien connus . par exemple une cristallisation fractionnée des d-ou 1- tartrates, maléates , mandélates , N-acétylphénylalaninates , ou camphresuif ouates, avec reconversion des sels diastéréoisomères en
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Id, dans lesquelles n est égal à 1 et R-, représente l'hydrogène ou la radical 7-chloro.
On préfère les composés des formules la, Ib, Ic
<EMI ID=61.1>
On préfère les composés de formule I dans laquelle
<EMI ID=62.1>
En outre , on préfère les composés dans lesquels n
<EMI ID=63.1>
<EMI ID=64.1>
<EMI ID=65.1>
<EMI ID=66.1>
<EMI ID=67.1>
6 et 7 lorsque n est égal à 1, la préférence allant donc à une valeur de n de 0 ou de 1.
Les exemples suivants illustreront plus complètement encore la présente invention .
Exemple 1
<EMI ID=68.1>
..
<EMI ID=69.1>
chlorhydrate (1:1)
On combine 292 g de a-tétralone , 240 g de chlorhydrate de diéthylamine et 220 g de formaldéhyde aqueux à 37% , et on chauffe au bain-marie avec agitation pendant 1 heure . On refroidit le mélange de réaction jusqu'à 25[deg.]C et on lave avec trois portions de 120 ml d'éther. La couche aqueuse est rendue alcaline avec du chlorure d'ammonium concentré et
on l'extrait au chloroforme . Le chloroforme est séparé sous vide et on reprend le reste dans de l'éther . On traite la solution résultante avec un excès d'acide chlorhydrique éthéré , ce qui donne une gomme insoluble . on décante l'éther
et on frotte la gomme de façon répétée contre les parois du becher pour amorcer une lente cristallisation. On laisse reposer la masse pendant la nuit , période durant laquelle la cristallisation s'achève. La masse solide résultante est pulvérisée et lavée avec une petite quantité d'éthanol. On filtre le mélange et on agite lentement le gâteau de filtre dans de l'éther. La matière solide est séparée par filtration et séchée pendant 4 heures à 25[deg.]C (0,1 mm de mercure) pour donner 200 g du composé cité en rubrique qui commence
à fondre entre 127 et 135[deg.]C, suivant l'allure du chauffage .
<EMI ID=70.1>
de méthanol par un bref chauffage , avec ensuite agitation à la température ambiance pendant 16 heures . On filtre le précipité résultant , on lave à l'éthanol et on sèche à
<EMI ID=71.1> <EMI ID=72.1>
est mise à digérer avec de l'éthanol chaud et dissoute dans du dioxane chaud . on filtre la solution, on refroidit et
on précipite le sel par l'addition d'acide chlorhydrique
et d'éther. On fait digérer le sel avec de l'éthanol chaud et on sèche à 80[deg.]C sous vide pour former 5,85 g du composé cité en rubrique , d'un point de fusion de 190[deg.]C , ce composé se resolidifient pour fondre à 260-261[deg.]C (décomposition ).
Exemple 3
<EMI ID=73.1>
(5,0 g) est mise en suspension dans du méthanol (100 ml) et traitée sur une période de 20 minutes avec un excès de borahydrure de sodium dissous dans de l'eau (25 ml) . On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 15 heures . On dilue la réaction avec 200 ml d'eau , en agitant pendant 30 minutes , et on filtre pour obtenir le produit brut. Deux recristallisations de cette matière dans de l'�hanol absolu donnent 3,8 g du composé cité en rubrique , pur du point de vue isomère , d'un point de fusion de 240-242[deg.]C.
Exemple 4
<EMI ID=74.1> <EMI ID=75.1> one (<3>,7 g) est mise en suspension dans 100 ml d'éthanol absolu et on traite avec 1,2 équivalant d'acide chlorhydrique éthéré. On fait ensuite digérer le mélange résultant au bainmarie pendant 10 minutes , on refroidit dans un bain de glace et on filtre pour obtenir 3,7 g du composé cité en rubrique , d'un point de fusion de 248-249[deg.]C .
Exemple 5
<EMI ID=76.1>
goutte à goutte , dans un ballon chargé de 2,1 équivalents d'une solution 1M , dans du tétrahydrofuranne , de tri-secbutylborohydrure de lithium, préalablement refroidie à - 78[deg.] C, le tout sous une atmosphère d'argon. On agite la solution résultante pendant 16 heures à la température ambiante . On
<EMI ID=77.1>
de sodium 3M , et on fait suivre par l'addition de 15 ml
de peroxyde d'hydrogène à 30% . On sature la phase aqueuse avec du carbonate de potassium , puis la couche organique
est séparée et concentrée. on dissout le reste dans du chlorure de méthylène , on lave à l'eau , on sèche et on concentre , ce qui donne le produit brut. Une recristallisation de cette matière dans du chlorure de méthylène/hexane donne 4,2 g du composé en rubrique , isomériquement pur , d'un point de fusion de 204-205[deg.]C.
Exemple 6
<EMI ID=78.1>
avec un excès d'acide chlorhydrique éthéré. Le mélange résultant est refroidi pendant 16 heures et on récolte le précipité résultant pour obtenir 3,9 9 du composé cité en rubrique, d'un point de fusion de 254-255[deg.]C.
Exemple 7
<EMI ID=79.1>
comme décrit dans Jubilee Vol. Emil Barell, pp 264-305 (1946)] dans 100 ml d'éthanol absolu chaud et une solution de 5,0 g
<EMI ID=80.1>
d'éthanol absolu chaud , on traite au reflux pendant environ
15 minutes , et on permet l'agitation à la température ambiante pendant 16 heures . On filtre le précipité résultant pour obtenir 6,4 g de matière . Une trituration de l'acétonitrile donne le composé cité en rubrique d'un point de fusion de 177-179[deg.]C.
Exemple 8
<EMI ID=81.1>
one (6,0 g) est finalement broyée et transformée en pâte dans de l'éthanol absolu (200 ml) . Tout en refroidissant
<EMI ID=82.1> éthanolique d'acide chlorhydrique (1 équivalent ). on agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 15 minutes , on chauffe au bain-marie pendant 10 minutes et
on laisse reposer à la température ambiante pendant 2 heures. Le produit solide est récolté , lavé à l'éthanol absolu et séché sous vide pour donner 5,2 g du composé cité en rubrique,
<EMI ID=83.1>
traitée goutte à goutte avec un excès de borohydrure de sodium dissous dans 15 ml d'eau. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 16 heures. Les matières solides sont récoltées et lavées avec une quantité supplémentaire de méthanol , ce qui donne le produit brut . Deux recristallisations de cette matière dans de l'éthanol absolu donnent 3,0 g du composé cité en rubrique , isomériquement
<EMI ID=84.1>
d'éther anhydre et traitée avec un équivalent d'acide chlorhydrique éthéré . On agite le mélange résultant à la températu-
<EMI ID=85.1>
est récolté et lavé avec une quantité supplémentaire d'éther.
<EMI ID=86.1>
pour donner <2>,4 g du composé cité en rubrique , d'un point de fusion de 258-260[deg.]C.
Exemple 11
<EMI ID=87.1>
one (5,4 g)dissoute dais 60 ml de tétrahydrofuranne sec est
<EMI ID=88.1>
valent d'une solution 1M , dans du tétrahydrofuranne, de tri-sec-butylborohydrure de lithium, qui a été refroidie à
- 78[deg.]C sous une atmosphère d'argon. on agite la solution résultante pendant <1>6 heures à la température ambiante . On traite le mélange de réaction à 0[deg.]C avec 15 ml d'hydroxyde de sodium 3M , avec ensuite addition de 15 ml de peroxyde d'hydrogène à 30%. La phase aqueuse est saturée avec du carbonate de potassium , puis la couche organique est séparée et concentrée. Le reste est dissous dans du chlorure de méthylène,. lavé à l'eau, séché et concentré , ce qui donne le produit brut . Deux recristallisations de cette matière dans de l' éthanol absolu/chlorure de méthylène donnent 30,8 g du composé cité en rubrique , isomériquement pur , d'un point de fusion de 182-183[deg.]C.
Exemple 12
<EMI ID=89.1>
décan-4-one (2,5 g) est mise en suspension dans 100 ml d'éther anhydre et traitée avec un équivalent d'acide chlorhydrique <EMI ID=90.1>
éthéré. On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure , puis on refroidit . On récolte le précipité et on lave avec une quantité supplémentaire d'éther, ce qui donne 2,1 g du composé cité en rubrique , d'un point de fusion de 243-244[deg.]C.
Exemple 13
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
puis on traite avec 0,43 ml d'acide chlorhydrique concentré et on traite le mélange au reflux pendant 7 heures. La suspension résultante est refroidie , diluée avec 100 ml d'acétone , agitée pendant lo à 15 minutes , et le précipité est séparé par filtration pour donner 4,0 g du composé cité en rubrique, d'un point de fusion de 178-180[deg.]C.
<EMI ID=93.1>
1,3,8-triazaspiro [4.5]décan-4-one (1,94 g) sont agités pendant 20 heures dans 20 ml d'éthanol absolu , tandis qu'on y fait barboter un lent courant d'azote. on sépare le précipité résultant par filtration et on sèche pour obtenir 2,75 g du composé cité en rubrique , d'un point de fusion de 174-
177[deg.]C.
<EMI ID=94.1>
one (2,75 g) est reprise dans 400 ml de dioxine bouillant , puis on filtre à chaud. Le filtrat est concentré à la moitié de son volume initial , puis il est refroidi et traité avec
<EMI ID=95.1>
dioxane. on dilue alors la solution résultante avec 200 ml d'éther et on refroidit . Le sel chlorhydrate brut ainsi obtenu est trituré avec de l'éthanol absolu bouillant (50 ml), refroidi et filtré pour donner 1,68 g du composé cité en rubri-
<EMI ID=96.1>
décan-4-one (1:1) (20,0 g, finement broyé ) est transformé en pâte dans 400 ml de Méthanol, puis on refroidit à la
glace et on traite goutte à goutte avec un excès de borhydrure de sodium dissous dans de l'eau (75 ml) . On agite le mélange résultant pendant 16 heures à la température ambiante . Une dilution (400 ml) , une extraction avec du chlorure de méthylène et une concentration des extraits au chlorure de méthylène séchés,sous vide,donnent le produit brut. Une cristallisation
<EMI ID=97.1>
<EMI ID=98.1>
1-oxo-2-naphtalényl) m6thyll -1, 3,8-triatzaspiro[4.51 décan-4-one
(5,0 g) est hydrogénée à la température ambiante et à la pression atmosphérique dans 200 ml de dioxane contenant de
<EMI ID=99.1>
ly-tique de chlorure ferrique au mélange de réaction. Après fixation de la quantité théorique d'hydrogène, le mélange
de réaction est filtré et concentré pour donner un mélange trans/cis 2/1 des composés cités en rubrique .
Ce mélange est soumis à recristallisation fractionnée plusieurs fois dans de l'éthanol absolu , de sorte que l'on obtient 2,7 g du composé trans moins soluble , sous forme d'un précipité . d'un point de fusion de 219-220[deg.]C.
Les filtrats restant après la séparation de l'isomère trans sont combinés et successivement concentrés et filtrés pour séparer de l'isomère trans résiduaire . La liqueurmère est concentrée à un volume minimum pour donner 1,1 g du composé cis brut , d'un point de fusion de 174-178[deg.]C.
Exemples 17-47
En suivant le procédé de l'Exemple 1 mais en substi-
<EMI ID=100.1>
<EMI ID=101.1>
zaspiro[4,5]décan-4-one, on obtient le composé cité dans la colonne III. Dans les Exemples utilisant une benzosubérone comme matière de départ , la réaction de Mannich est menée dans
<EMI ID=102.1>
<EMI ID=103.1>
<EMI ID=104.1>
<EMI ID=105.1>
<EMI ID=106.1>
<EMI ID=107.1>
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
ajouté à 30 ml d'hydroxyde de potassium éthanolique à 8%, avec ensuite traitement au reflux pendant 3 minutes sous argon, refroidissement jusqu'à la température ambiante
et dilution avec une quantité suffisante d'eau pour assurer une dissolution. On ajoute goutte à goutte un excès
de solution aqueuse chlorure d'ammonium , avec agitation, et on extrait plusieurs fois le mélange de réaction avec du chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont séchés , filtrés et évaporés pour donner le composé cité
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
Exemples 51-81
En suivant le procédé de l'Exemple 16/ mais sans séparation des diastéréoisomères , et en substituant le
<EMI ID=112.1>
triazaspiro[4.5)décan-4-one, on obtient le composé cité dans la colonne il.
<EMI ID=113.1>
<EMI ID=114.1>
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
LI
Exemple 82
<EMI ID=118.1>
one
A 0,11 mole d'un mélange agité d'acide formique et d'anhydride acétique (préparé comme décrit dans Rec. Trav..
<EMI ID=119.1>
et on poursuit l'agitation pendant 12 jours sous argon. Le mélange de réaction es�nsuite versé , avec agitation , dans un excès de bicarbonate de sodium aqueux refroidi à la glace , avec ensuite extraction à l'éther et séchage des extraits éthérés avec du sulfate de sodium anhydre. On évapore l'éther et on cristallise le reste dans du cyclohexane pour donner le composé cité en rubrique.
Exemple 83
<EMI ID=120.1>
(3,0 g) est dissoute dans 30 ml de pyridine anhydre et
on traite avec 15 ml d'anhydride acétique . On agite le mélange à la température ambiante pendant 16 heures et on verse ensuite dans 400 ml d'eau glacée et on agite pendant
1 heure . La suspension aqueuse résultante est extraite avec
<EMI ID=121.1>
de bicarbonate de sodium , puis on sèche et on concentre pour obtenir l'acétate brut. Le sirop résiduaire est traité par voie azéotropique avec du toluène , dissous dans 75 ml
<EMI ID=122.1>
dissous dans 50 ml d'acétone . On récolte le précipité résultant et on recristallise dans une quantité supplémen-
<EMI ID=123.1>
naphtalényl) méthyll -1, 3 , 8-triazaspiro [4.5] décan-4-one
(0,15 mole) est dissoute dans 50 ml de pyridine sèche , et
<EMI ID=124.1>
lution résultante sous une atmosphère d'azote pendant 16 heures . On verse ensuite le mélange dans 400 ml d'eau glacée et on agite la suspension résultante pendant 1 heure . L'extraction avec du chlorure de méthylène, suivie par lavage des extraits organiques avec une solution saturée de bicarbonate de sodium , un séchage sur du sulfate de sodium anhydre et une concentration sous vide , donne le composé cité en rubrique .
Exemples 85-112
Méthode A
On ajoute le composé cité dans la colonne I (0,01 mo-
<EMI ID=125.1>
dride acétique . On agite le mélange à la température ambiante , on verse dans 400 ml d'un mélange de glace et d'eau et on agite pendant 45 minutes. On extrait plusieurs fois la suspension aqueuse avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits organiques combinés sur du sulfate de sodium anhydre , on fitre, et on sépare le solvant pour obtenir <EMI ID=126.1>
On combine 4,3 g d'hydrure de calcium pulvérulent et 43 ml d'anhydride acétique , et on traite au reflux sous une atmosphère d'azote pendant 1 heure. On refroidit le mélange résultant jusqu'à la température ambiante et on
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
té goutte à goutte . On traite le mélange de réaction au reflux pendant 16 heures , on verse sur 200 g de glace , on agite pendant 1 heure avec une solution de bicarbonate de sodium, et on extrait à l'éther . Les extraits éthérés sont séchés sur sulfate de sodium anhydre et concentrés sous vide pour donner le composé cité dans la colonne il.
<EMI ID=129.1>
<EMI ID=130.1>
<EMI ID=131.1>
<EMI ID=132.1>
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
one (1:1) (10 g, voir Exemple 3) est ajoutée en petite portions à un mélange acide comprenant 60 ml d'acide acétique contenant
20% en volume/volume d'acide sulfurique , à 25[deg.]c avec une agitation énergique . On agite la solution résultante , de couleur brun clair , pendant 16 heures en la protégeant de l'humidité par un tube de séchage. On chauffe ensuite modérément le mélange de réaction au bain-marie pendant 5 minutes, on le verse à chaud dans de l'eau glacée , on neutralise avec du bicarbonate de sodium solide et on extrait au chloroforme. Une concentration de la solution au chloroforme séchée et
une trituration avec de l'éther donnent 7,4 g (78% ) d'un produit oléfinique incolore , pur, d'un point de fusion de
205-2D6[deg.]C.
<EMI ID=135.1>
On transforme en pate la base libre d'oléfine
(6 g) finement broyée de la partie A , dans de l'éthanol absolu (250 ml) et on traite avec de l'acide chlorhydrique éthéré (5,9 ml d'acide chlorhydrique éthéré 3,3 N en un excès de 20% ) . Le mélange de réaction devient clair et un refroi-
<EMI ID=136.1>
cité en rubrique sous la forme d'aiguilles blanches , d'un point de fusion de 262-263[deg.]C.
Méthode 2
<EMI ID=137.1>
4), 25 ml d'acide acétique et 0,5 g décide p-toluènesulfonique monohydraté est traité au reflux pendant 1 heure sous azote et on verse la solution chaude sur 200 g de glace . Cette solution acide est basifiée avec addition de bicarbonate de sodium solide . La suspension résultanteest extraite au chlorure de méthylène et les extraits organiques combinés sont lavés à l'eau, séchés et concentrés pour donner 4,1 g
(86%) d'oléfine brut-e.Une cristallisation de cette matière dans de l'acétate d'éthyle/éther donne des tables incolores , d'un point de fusion de 205-206 "C.
<EMI ID=138.1>
On met en suspension la spiro-oléfine cristalline de la partie A (2,0 g) dans 75 ml d'éthanol absolu et on traite avec 4,0 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 3,3N.
Le mélange devient clair et un refroidissement pendant la nuit donne 2,1 g du composécité en rubrique sous la forme d'une poudre cristalline blanche , d'un point de fusion de 262-
263[deg.]C.
Méthode 3
<EMI ID=139.1>
(1958). Dans un ballon de 1 litre , équipé d'un entoinoir
à robinet et d'un condenseur avec tube de dessiccation , on place 8,0 g de paraformaldéhyde et 275 litres d'acide cilla- <EMI ID=140.1> dant 10 minutes . On ajoute alors goutte à goutte du dihydronaphtalène (43,0 g de qualité technique à 75% ) à la solution acide sur une période de 15 minutes . On agite énergiquement
<EMI ID=141.1>
et on dilue à l' eau (75 ml) . L'huile qui se sépare est récoltée par extraction à l'éther . Les extraits éthérés sont neutralisés avec une solution de bicarbonate de sodium , séchés et concentras pour donner un liquide jaune . Une distillation
<EMI ID=142.1>
can-4-one (5,0 g) , de 3,4-dihydro-2-chlorométhylnaphtalène
(3,8 g), et de carbonate de sodium pulvérulent (3,4 g) dans du toluène (200 ml) contenant plusieurs cristaux d'iode est traité au reflux pendant 14 heures avec agitation énergique sous azote. On refroidit alors le mélange de réaction , on dilue avec 100 ml de chlorure de méthylène et on filtre. Le filtrat est concentré , et le produit brut est trituré avec
100 ml d'éther pour donner une matière solide jaune brute.
Une chromatographie de cette matière en utilisant une courte colonne de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/hexane
(3/1) donne 4, 7 g (60%) de la base libre d'oléfine .pure ,
<EMI ID=143.1>
isonipécotamide
Un mélange de 4-anilino isonipécotamide (5,5 g), de 3,4-dihydro-2-chlorométhylnaphtalène (4,0 g), et de <EMI ID=144.1>
<EMI ID=145.1>
' ne contenant plusieurs cristaux d'iode ast traité au reflux pendant 14 heures avec agitation énergique sous azote . on refroidit alors le mélange de réaction, on dilue au chlorure de vinylidène (100 ml) et on filtre . Le filtrat est concentré
<EMI ID=146.1>
pour donner le composé cité en rubrique .
<EMI ID=147.1>
chauffé pendant 13 heures à 170[deg.]C. on refroidit le mélange de réaction, on dilue à l'eau (100 ml) et on extrait au chloroforme . La solution au chloroforme est séchée sur sulfate de sodium et concentrée pour donner le produit brut. Une trituration avec de l'acétate d'éthyle donne le composé cité en rubrique .
Méthode 5
<EMI ID=148.1>
4-anilino isonipécotonitrile (5,0 g) et d'acide sulfurique à
90% (60,0 g) est chauffé pendant 10 minutes à 70[deg.] C. Le mélange est ensuite agité à la température ambiante pendant 1 heure supplémentaire . Le mélange de réaction est versé dans de l'eau glacée , puis on basifie avec de l'hydroxyde d'ammonium et
on extrait au chloroforme. Une concentration de la solution
au chloroforme séchée , suivie par une trituration avec du benzène , donne le composé cité en rubrique.
<EMI ID=149.1>
4-anilino isonipécotamide (6,0 g) , d'orthoformiate de triéthyle <EMI ID=150.1>
est traité au reflux sous azote pendant 38 heures . On refroidit le mélange de réaction et on verse dans de l'hydroxyde d'ammonium aqueux. La couche organique est séparée , séchée et concentrée pour. donner le produit brut. Une digestion de cette matière avec du benzène , suivie par une filtration et une concentration de la solution organique , donne le composé
cité en rubrique .
<EMI ID=151.1>
une pâte d'hydrure de lithium et d'aluminium (0,5 g) dans du tétrahydrofuranne (60 ml). On traite le mélange résultant au reflux sous azote pendant 16 heures . Le mélange de réaction est refroidi' et traité , dans l'ordre, avec de l'eau
<EMI ID=152.1>
30 minutes. Le mélange est filtré et les matières solides sont lavées au chloroforme. Le filtrat est lavé à la saumure, séché sur sulfate de sodium et concentré pour donner le composé cité en rubrique .
Méthode 6
<EMI ID=153.1>
Un mélange de 4-pipéridone (2,2 g), de 3,4-dihydro-2-chlorométhylnaphtalène (4,0 g), et de carbonate de sodium pulvérulent (3,5 g) dans du toluène (200 ml) contenant plusieurs cristaux d'iode est traité au reflux pendant 14 heures avec agitation énergique sous azote. Le mélange de réac-
<EMI ID=154.1>
(100 ml) et filtré. Le filtrat est concentré et le produit <EMI ID=155.1>
Le mélange résultant est agité pendant 16 heures à la température ambiante . Le mélange de réaction est versé dans de l'hydroxyde d'ammonium aqueux et extrait au chloroforme. La solution organique est séchée et concentrée pour donner le compo-
<EMI ID=156.1>
thyll-4-anilino isonipécotonitrile en le composé cité en rubrique peut être réalisée en utilisant les procédés décrits dans les méthodes 4 et 5.
Méthode 7
<EMI ID=157.1>
pécotamide (10,2 g) sont dissous dans de l'éthanol absolu
(150 ml) par un bref chauffage. On agite le mélange de réaction à la température ambiante sous azote pendant 16 heures.
On récolte le précipité résultant par filtration, on lave une quantité supplémentaire d'éthanol absolu et on sèche
<EMI ID=158.1> <EMI ID=159.1>
transformé en pâte dans de l'éthanol absolu et traité avec 1,2 équivalent d'acide chlorhydrique éthéré. on refroidit le mélange résultant et on filtre pour obtenir le composé en rubrique..
<EMI ID=160.1>
(100 ml) er refroidi dans de la glace . A ce mélange , on ajoute une solution aqueuse de borohydrure de sodium (3,0 g) dans de l'eau (25 ml). Le mélange résultant est agité pendant
15 heures à la température ambiante sous azote . Une dilution du mélangeas réaction avec de l'eau (200 ml), une extraction
<EMI ID=161.1>
naphtalényl)méthyl]-4-anilino isonipécotamide (5,0 g) et de formamide (15,0 g) est traité goutte à goutte avec de l'acide sulfurique concentré (10,0 g ). Le mélange résultant est traité au reflux pendant 2 heures , refroidi et versé sur de la glace (50 g). Le mélange aqueux est basifié avec de l'hydro-
<EMI ID=162.1>
ganique est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée pour donner le composé cité en rubrique.
<EMI ID=163.1>
dihydro-l(2H)-naphtanéone (10,0 g) et du 4-anilino isonipécotonitrile (10,2 g) sont dissous dans de l'éthanol absolu
(150 ml) par un bref chauffage. Le mélange de réaction est agité à la température ambiante sous azote pendant 16 heures.
Le précipité résultant est'récolté par filtration , lavé
avec une quantité additionnelle d'éthanol absolu et séché sous vide pour donner le composé cité en rubrique .
<EMI ID=164.1>
thyl]-4-anilino isonipécotonitrile (5.0 g)finementbroyé est transformé en pâte dans de L'éthanol absolu et traité avec 1,2 équivalent d'acide chlorhydrique éthéré. Le mélange résultant est refroidi et filtré pour donner le composé cité en rubrique .
<EMI ID=165.1>
broyé (1 : 1) (5,0 g) est transformé en pâte dans 100 ml de méthanol et refroidi dans de la glace . A ce mélange , on ajoute une solution aqueuse de borhydrure de sodium (3,0 g) dans 25 ml d'eau. On agite le mélange résultant pendant 15 heures à la température ambiante sous azote. Une dilution
du mélange de réaction, avec de l'eau (200 ml), une extraction avec du chlorure de méthylène et une concentration de la solution organique séchée donnent le composé cité en rubrique .
<EMI ID=166.1>
d'acide sulfurique à 90% (60,0 g) est chauffé pendant 10 minutes à 70[deg.]C. Le mélange est alors agité à la température ambiante pendant 1 heure supplémentaire . Le mélange de réac-
<EMI ID=167.1>
xyde d'ammonium et extrait au chloroforme . Une concentration de la solution au chloroforme desséchée ,suivie par une trituration avec du benzène , donne le composé cité en rubrique .
<EMI ID=168.1>
être réalisée en utilisant les procédés décrits dans les méthodes 4 et 5 .
Exemple 114
<EMI ID=169.1>
nol (200 ml) , on ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique. Il se forme rapidement une solution claire , puis une matière solide blanche commence à précipiter. Le mélange chauffé pendant 15 minutes au bain-marie et ensuite refroidi pour donner 4,6 g (93% ) de chlorhydrate brut , d'un point de fusion de
257-259[deg.]C. Une cristallisation de ce produit donne une matiè-
<EMI ID=170.1>
<EMI ID=171.1>
On met en suspension le chlorhydrate oléfinique susdit (3,8 g) dans 75 ml d'eau et on basifie avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait le mélange résultant avec du chlorure de méthylène , on sèche la. solution au chlorure de méthylène sur du sulfate de sodium anhydre , et on concentre la solution séchée , pour obtenir la base libre d'oléfine brute sous forme d'une poudre blanche . Une cristallisation dans du cyclohexane/chlorure de méthylène donne le composé cité en rubrique sous la forme d'aiguilles incolore
<EMI ID=172.1>
Exemple 115
<EMI ID=173.1>
<EMI ID=174.1>
<EMI ID=175.1>
10 mg d'éthanol à 95% contenant 0,1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange de réaction devient rapidement homo-
<EMI ID=176.1>
dissement de cette solution au réfrigérateur pendant 16 heures donne une masse cristalline de tables blanches que l'on récolte et lave avec une quantité supplémentaire d'acétone. Après dessication de cette matière sous vide , le composé cité en rubrique , cristallin, pèse 10,1 g (Se,4 ) et
a un point de fusion de 152-153[deg.]C.
<EMI ID=177.1>
chlorhydrate (1 : 1)
On combine et on agite pendant 16 heures à la température ambiante, 9,0 9 du produit issu de la partie A, dissous dans de l'éthanol absolu chaud (50 ml) et 8,0 g
<EMI ID=178.1>
100 ml d'éthanol absolu chaud. Après 2 heures , un précipité de couleur tan commence à se former . Le mélange résultant est filtré et la matière solide est récoltée et lavée plusieurs fois avec une quantité supplémentaire d'éthanol absolu.
<EMI ID=179.1>
fusion de 181-182[deg.]C.
La base libre d'amino cétone (10,0 g ) est transformée en pate dans de l'êthanol absolu (200 ml) et refroidie
<EMI ID=180.1>
<EMI ID=181.1>
froidit pendant 3 heures. On récolte le précipité solide par . filtration et on lave avec une quantité supplémentaire d'étha-
<EMI ID=182.1>
grand volume d'éthanol à 95% donne le sel chlorhydrate d'amino cétone cité en rubrique , sous forme d'une poudre de couleur blanc sale (10,1 g; 92% ) , d'un point de fusion de 193-194[deg.]C.
Exemple. 116
<EMI ID=183.1>
<EMI ID=184.1>
oi-0-0
<EMI ID=185.1>
one, chlorhydrate (1 : 1) (voir Exemple 115) sont finement broyés, transformés en pâte dans du méthanol (150 ml) et refroidis dans de la glace . A ce mélange , on ajoute une solution aqueuse de borohydrure de sodium (2 g dans 25 ml d'eau ) . On agite le mélange résultant pendant 16 heures à la température ambiante sous azote, une dilution du mélange de réaction avec de l'eau (200 ml) une extraction avec du chlorure de méthylè-
<EMI ID=186.1>
d'un point de fusion de 237-238[deg.]C.
Les. analyses de résonance magnétique nucléaire et dans l'infrarouge montrent une réduction totale , tandis qu'une analyse de chromatographie en couche mince indique qu'il s'agit presque totalement de la base libre trans .
La base libre d'amino-alcool finement broyée (1,0 g) est transformée en pate dans de l'éthanol absolu et traitée avec 1,2 équivalent d'acide chlorhydrique éthéré. Le mélange résultant est chauffé au bain-marie pendant 15 minutes et refroidi pour donner 0,8 g (74%] du sel cité en rubrique ,
<EMI ID=187.1>
4-one finement broyée (3 g, voir Exemple 116) est ajoutée en petites portions à une solution acide, rapidement agitée , comprenant 20 ml d'acide acétique contenant 20% d'acide sulfurique en volume /volume , maintenue à 25[deg.]C. La solution résultante , de couleur brun clair, est agitée pendant la nuit à la température ambiante sous azote. Le mélange de déshydratation est ensuite modérément chauffé au bain-marie pendant 10 minutes .La solution chaude est versée dans de l'eau glacée
(400'ml) et la suspension résultante est basifiée avec du bicarbonate de sodium s olide. Une extraction au chloroforme donne une matière solide de couleur tan (1,9 g: 66%) contenant de petites quantités de trois impuretés décelées par une analyse de chromatographie en couche mince .
Une chromatographie liquide à haute pression de cette matière sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle donne 1,5 g de la base libre du composé cité en rubrique sous forme de prismes incolores , d'un point
de fusion de 186-187[deg.]C.
La base libre est transformée en pate dans de l'éthanol absolu et traitée avec 1,2 équivalent d'acide chlorhydrique éthéré. Le mélange résultant est chauffé pendant
15 minutes au bain-marie et refroidi pour donner 1,2 g
(85% ) du composé cité en rubrique sous la forme d'un sel granulaire blanc , d'un point de fusion de 272-273[deg.]C.
Exemple 118
<EMI ID=188.1>
A. 6-Chloro-2-[ (diméthylamino)méthyl]-3,4-dihydro-l-(2H)-
naphtalénone . chlorhydrate (1 :1)
On chauffe au bain-marie pendant 1 1/2 heure , un mélange comprenant 6,0 g de 6-chloro-a-tétralone , 3,5 g de chlorhydrate de diméthylamine , 1,3 g de paraformaldéhyde
et 7 ml d'éthanol à 95% contenant 0,07 ml d'acide chlorhydrique concentré . Le mélange de réaction devient rapidement homogène et le paraformaldéhyde se dissout . La solution chaude est transférée dans un ballon à large col et est rapidement diluée avec de l'acétone (90 ml) . Un refroidissement
de cette solution de couleur pourpre foncé au réfrigérateur pendant plusieurs heures donne une masse cristalline d'aiguilles de couleur pourpre clair , que l'on filtre et lave avec une quantité supplémentaire d'acétone . Après dessiccation, de cette matière sous vide elle pèse 6,8 g (76%) et * un point de fusion de 137-139[deg.]C.
<EMI ID=189.1>
On combine et on agite pendant 16 heures à la température ambiante, 6,0 g du produit issu de la partie A dissous dans de l'éthanol absolu chaud (40 ml) et 5,5 g de
<EMI ID=190.1>
l'éthanol absolu chaud (75 ml) . Après 3 heures , un précipité de couleur tan commence à se former. Le mélange résultant
est filtré et la matière solide récoltée est lavée plusieurs fois avec une quantité supplémentaire d'éthanol absolu. Une dessiccation de cette matière sous vide donne 6,3 g (68%) du composé cité en rubrique sous forme de la base libre , d'un
<EMI ID=191.1>
Le composé cité en rubrique sous forme de la base libre (6,0 g) est transformé en pâte dans de l'éthanol absolu
<EMI ID=192.1>
1,2 équivalent d'acide chlorhydrique éthéré . Le précipité solide est:récolté par filtration et lavé avec une quantité supplémentaire d'éthanol absolu. une cristallisation de ce produit brut dans un grand volume d'éthanol à 95% donne le composé cité en rubrique sous forme d'une poudre de couleur
<EMI ID=193.1> <EMI ID=194.1>
dans de la glace. Ace mélange , on ajoute une solution aqueuse de borohydrure de sodium (1,5 g de borohydrure de sodium, excès molaire de 4 fois, dans 15 ml d'eau ) . On agite le mélange résultant pendant 16 heures à la température ambiante sous
une atmosphère d'azote. une dilution du mélange de réaction avec de l'eau (200 ml) , une extraction au chlorure de méthylène et une concentration donnent l'amino-alcool sous forme d'une pou-
<EMI ID=195.1>
Les analyses de résonance magnétique nucléaire et dans l'infrarouge indiquent une réduction totale . L'analyse de chromatographie en couche mince montre que le produit est presque entièrement la base libre transe du composé cité en rubrique.
La base libre finement broyée (1,4 g) est transformée en pate dans de l' éthanol absolu (100 ml) et traitée avec 1,2 équivalent d'acide chlorhydrique éthéré. Le mélange résultant est chauffé au bain-marie pendant 15 minutes et refroidi pour donner 1,2 g (79%) du composé cité en rubrique, d'un point de fusion de 246-247[deg.]C.
<EMI ID=196.1>
décan-4-one chlorhydrate (1:1) finement broyé (3 g�voir Exemple 119) est ajouté en petites portions à une solution rapidement agitée d'acides comprenant 20 ml d'acide acétique et 20% en volume/volume d'acide sulfurique . La solution résultante de couleur brun clair est agitée pendant la nuit à la température ambiante sous azote. Le mélange de réaction est alors chauffé modérément au bain-marie pendant 10-minutes La solution chaude est versée dans de l'eau glacée (400 ml) et la suspension résultante est basifiée avec du bicarbonate de sodium solide. Une extraction avec du chloroforme donne une matière solide de couleur tan (1,8 g; 63%) . Une purification de cette matière par chromatographie liquide à haute pression
<EMI ID=197.1>
de 183-184[deg.]. La base libre finement broyée (1,2 g) est tracsformée en pate dans de l'éthanol absolu ( 100 ml) et traitée avec 15,2 équivalents d'acide chlorhydrique éthéré. Le mélange résultant est chauffé pendant 15 minutes au bain-marie et refroidi pour donner 1,2 g (90%) du sel cité en rubrique , d'un point de fusion de 272-273[deg.]C.
Exemple 121
<EMI ID=198.1>
triazaspiro-[4.5]décan-4-one (Voir Exemple 15] dans de l'éthanol (150 ml)est traitée avec une solution éthanolique d'acide chlorhydrique à la température ambiante . La matière solide
se dissout rapidement en formant une solution de couleur jaune vert . Un refroidissement pendant plusieurs heures au réfrigérateur donne le sel chlorhydrate brut sous forme d'une poudre
<EMI ID=199.1>
Le sel chlorhydrate solide (5,8 g) est mis en suspension dans 50 ml d'eau et on règle le pH à 8 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange résultant est extrait au chloroforme : la solution au chloroforme est desséchée sur du sulfate de sodium anhydre et concentrée , ce qui donne une matière solide de couleur tan (5 2 g ; 98% ) , d'un <EMI ID=200.1>
de la matière solide de couleur tan sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/chloroforme 1/1 donne la base libre du
<EMI ID=201.1>
drique éthanolique.. Le mélange résultant est chauffé au bainmarie pendant 15 minutes et refroidi pendant la nuit, ce qui donne le sel chlorhydrate cité en rubrique sous forme d'une poudre blanche (4,1 g; 84% ), point de fusion de 250-251[deg.]C.
Exemples 122-127
En suivant le procédé des Exemples 1,3 et 113
(Méthode 1 partie A) , mais en substituant le composé cité
<EMI ID=202.1>
on obtient le composé cité dans la colonne III. Dans les Exemples utilisant une benzosubérone comme matière de départ , la réaction de Mannich est menée dans un bain d'huile maintenu à 120[deg.] C, plutôt qu'au bain-marie .
<EMI ID=203.1>
<EMI ID=204.1>
<EMI ID=205.1>
<EMI ID=206.1>
<EMI ID=207.1>
<EMI ID=208.1>
<EMI ID=209.1>
<EMI ID=210.1>
Exemples 178-183
<EMI ID=211.1>
ajouté à 30 ml d'une solution méthanolique à 8% d'hydroxyde
de potassium, et on traite au reflux pendant 3 minutes sous argon ,on rerfoidit jusqu'à la température ambiante et on dilue avec une quantité suffisante d'eau pour réaliser la dissolution . On ajoute goutte à goutte un extrait de solution aqueuse de chlorure d'ammonium, avec agitation . et on extrait le mélange de réaction plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont séchés, filtrés
et évaporés pour donner les composés cités dans la. colonne II. Ensuite, le composé cité dans la colonne II est converti en
le composé de formule Id cité dans la colonne III, en utilisant le procédé de l'Exemple 3 et de l'Exemple 113, méthode 1, partie A.
<EMI ID=212.1>
f
Exemple 184
<EMI ID=213.1>
l(2H)-naphtalénone, chlorhydrate (1:1)
On.chauffe au bain-marie pendant 1 1/2 heure un
<EMI ID=214.1>
de chlorhydrate de diméthy lamine . de 0,16 g de paraformaldéhyde et de 2 ml d'éthanol à 95% contenant de l'acide chlorhydri-
<EMI ID=215.1>
ment homogène et le paraformaldéhyde se dissout . La solution chaude est,diluée avec de 1'acétone (15 ml) et refroidie pour donner le composé cité en rubrique sous forme d'aiguilles blan-
<EMI ID=216.1>
décan-4-one
On chauffe jusqu'à dissolution de la totalité des matières solides , un mélange de la cétone de base de Mannich
<EMI ID=217.1>
solution résultante à la température ambiante sous azote pendant 16 heure. Le précipité résultant est récolté et lavé avec une quantité supplémentaire d'éthanol absolu pour donner le composé cité en rubrique sous forme d'une matière solide
<EMI ID=218.1> <EMI ID=219.1>
chlorhydrate (1:1) (0,65 g.voir Exemple 184) est transformé en pâte dans 10 ml de méthanol et, avec refroidissement , on traite avec une solution de borohydrure de sodium (0,27 g) dans <2> ml d'eau. Le mélange résultant est agité à la température ambiante sous azote pendant 16 heures , dilué à l'eau
(10 ml) et extrait au chlorure de méthylène. Une concentration de la solution organique séchée , suivie par une trituration avec de l'éthanol absolu , donne la base libre de l'alcool cité en rubrique sous forme d'une poudre de couleur
<EMI ID=220.1>
can-4-one (0,50 g , voir Exemple 185) est ajoutée en portions
à une solution énergiquement agitée (5 ml) d'acide sulfurique à 20% en .volume/volume dans de l'acide acétique . On agite la solution brune résultante pendant 16 heures à la température ambiante dans un état protégé de l'humidité par un tube de dessiccation . La solution acide est refroidie . versée sur
de la glace , basifiée avec du bicarbonate de sodium sole
et extraite avec du chlorure de méthylène . Une concentration de la solution organique séchée donne l'oléfine en base libre , brute. Une purification de cette matière par une chromatographie en phase liquide à haute pression (gel de silice , acétate d'éthyle/hexane) donne des aiguilles incolores (0,21 g),
<EMI ID=221.1>
L'oléfine en base libre précédente (0,20 g) est transformée en pate dans de l'éthanol absolu et traitée avec un excès d'acide chlorhydrique éthéré.Le mélange résultant est chauffé au bain-marie jusqu'à dissolution de la totalité des matières solides , puis on refroidit pour obtenir le
<EMI ID=222.1>
naphtalénone, chlorhydrate (1:1)
12,8 g de 7-fluoro-a-tétralone [préparée suivant
<EMI ID=223.1>
1308-<1>315 (1965)], 7,9 g de chlorhydrate de diméthylamine , 4,8 g de paraformaldéhyde et 0,2 ml d'acide chlorhydrique concentré sont traités au reflux dans de l'éthanol � 95%
(25 ml) pendant <1> heure et demie au bain-marie. on dilue ensuite la solution chaude avec de l'acétone (100 ml) et
le mélange se solidifie. La matière solide est reprise dans de l'éthanol à 95% chaud (50 ml) , on dilue avec de l'acétone (200 ml) et les précipita qui se forment sont séparés par filtration et séchés sous vide à 50[deg.]C pendant 3 à 4 heures pour donner le produit brut (8,1 g) , d'un point de fusion
de 175-177[deg.]C.
Une recristallisation de 6,0 g du produit brut
<EMI ID=224.1>
dans de l'éthanol absolu (55 ml) et on agite pendant la nuit, tandis que l'on fait barboter un lent courant d'azote . La matièrè solide qui se forme est séparée par filtration et lavée à l'éther pour donner le composé cité en rubrique (7,7 g) d'un point de fusion de 162-165[deg.]C..
Exemple 188
<EMI ID=225.1>
période de 20 minutes, avec 6,6 équivalents de borohydrure
de sodiumdans de l'eau (58 ml) . On laisse alors réchauffer le mélange jusqu'à la température ambiante et on agite pendant
48 heures.Le mélange de réaction est dilué avec de l'eau
<EMI ID=226.1>
pités qui se forment sont séparés par filtration et séchés sous vide à 80[deg.] C pour donner le composé cité en rubrique
(6,9 9),.d'un point de fusion de 210-212[deg.]C. Le filtrat est extrait avec 500 ml de chlorure de méthylène pour donner une quantité supplémentaire de 4,3 g de produit brut.
On ajoute par portions 5,0 g de 8-[(7-fluoro-
<EMI ID=227.1>
à 20% en volume/volume d'acide sulfurique dans de l'acide acétique , et on agite le mélange pendant 16 heures à la température ambiante . on chauffe le mélange au bain-marie pendant
5 minutes et on verse ensuite sur 400 ml d'eau glacée . La suspension résultante est agitée pendant 10 minutes et neutralisée par addition de bicarbonate de sodium solide . Le produit gommeux qui se forme est extrait avec du chlorure de méthylène. On dessèche l'extrait organique sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on concentre pour obtenir la base libre du composé cité en rubrique (4,1 g).
La base libre brute est reprise dans de l'acétate d'éthyle chaud (100 ml) , puis on refroidit , on traite avec <3>,4 ml (1,2 équivalent) d'acide chlorhydrigue éthéré 3,3 N ,et on agite pendant 16 heures . On chauffe la suspension au bainmarie pendant 5 à 10 minutes et on filtre à chaud. Le chlo-
<EMI ID=228.1>
Un refroidissement de cette solution donne 1,57 g du composé cité en rubrique , d'un point de fusion de 268-269[deg.]C.
Exemple 189
<EMI ID=229.1>
naphtalénone, chlorhydrate (1:1)
On combine et on chauffe au bain-marie pendant 2 heures, 15,0 g de 7-chloro-a-tétralone , 8,75 g de chlorhydrate de diméthylamine, 3,25 g de paraformaldéhyde et 17,5 ml d'éthanol à 95% contenant 0,2 ml d'acide chlorhydrique concentré .On transfère la solution chaude à un ballon à large col, on dilue avec 200 ml d'acétone et on laisse reposera la tempé-
<EMI ID=230.1>
triazaspiro[4.5]décan-4-one et 200 ml d'éthanol absolu sont chauffés au bain-marie jusqu'à dissolution de la totalité des matières solides. La solution résultante est agitée à la température ambiante pendant 16 heures sous azote. Le précipité qui se forme est récolté et lavé avec de l'éthanol absolu pour donner 10,9 g du composé cité en rubrique , d'un point.de fusion de 161-163[deg.]C.
<EMI ID=231.1>
et traitée avec un excès d'acide chlorhydrique éthéré pour donner 10,1 g du sel chlorhydrate , d'un point de fusion de
<EMI ID=232.1>
4-one, chlorhydrate (1:1) (9,0 g, voir Exemple 189) dans
200 ml de méthanol est traitée avec une solution de 3,7 g
de borohydrure de sodium dans 25 ml d'eau. La solution au borohydrure de sodium est ajoutée goutte à goutte avec refroidissement à la glace . Le mélange résultant est agité pendant 16 heures sous azote à la température ambiante. Le mélange de réaction est dilué avec de l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. Une concentration de la solution au chlorure de méthylène desséchée donne une matière semi-solide brute. Une trituration avec de l'éthanol absolu donne 6,4 g du composé cité en rubrique, d'un point de fusion de 248-249[deg.]C.
Exemple 191
<EMI ID=233.1>
décan-4-one (4,0 g, voir Exemple 190) est ajoutée en portions à 25 ml d'un mélange acide à 20% en volume/volume d'acide sulfurique dans de l'acide acétique, et on agite la solution résultante pendant 16 heures à la température ambiante , dans
un
un état protégé de l'humidité par/tube de dessiccation. On
<EMI ID=234.1>
on refroidit . on verse sur 200 g de glace, et on basifie
avec du bicarbonate de sodium solide. On extrait le mélange résultant avec du chlorure de méthylène. Une concentration
de la solution au chlorure de méthylène desséchée donne 2,3 9 d'une matière solide brute . Une cristallisation de cette matière dans de l'éthanol absolu donne 1,6 g du composé cité en
<EMI ID=235.1>
dans 100 ml d'éthanol absolu et on traite avec un excès d'acide chlorhydrique éthéré pour obtenir le sel chlorhydrate brut.
<EMI ID=236.1> <EMI ID=237.1>
de diméthy lamine , de 2,2 g de paraformaldéhyde et de 1<2> ml d'éthanol à 95% , contenant 0,15 ml d'acide chlorhydrique concentré . Après chauffage du mélange pendant une courte période, on ajoute une quantité supplémentaire de 20 ml d'éthanol à 95%. On refroidit le mélange, ce qui donne une masse cristalline qu'on lave avec de l'éthanol absolu pour donner IL, 5 g du composé cité en rubrique , d'un point de fusion de 204-205[deg.]C.
<EMI ID=238.1>
et de 250 ml d'éthanol est chauffé au bain-marie pendant 1 heure et ensuite agité énergiquement pendant 14 heures. Les précipités résultant sont récoltés et lavés avec de l'éthanol absolu pour donner 17,6 g du composé cité en rubrique , d'un point de
<EMI ID=239.1>
lu et,on traite avec 1,2 équivalent d'acide chlorhydrique éthéré. Le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 1 heure et ensuite filtré pour donner 14,7 g du composé
<EMI ID=240.1>
Exemple 193
<EMI ID=241.1>
dans 200 ml de méthanol est traitée avec 3,8 g de borohydrure de sodium dans 40 ml d'eau. On ajoute le borohydrure de sodium goutte à goutte avec refroidissement à la glace . Le mélange résultant est agité pendant 16 heures sous azote à la température ambiante . Le mélange est dilué à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Une concentration de la solution
au chlorure de méthylène desséchée donne une matière solide brute. Une trituration avec de l'éthanol absolu donne 6,6 g
du composé cité en rubrique , d'un point de fusion de 232-
233[deg.]C.
Exemple 194
<EMI ID=242.1>
[4.5]décan-4-one (4,0 g, voir Exemple 193) est ajoutée en portions à 25 ml d'un mélange acide à 20% en volume/volume d'a-
<EMI ID=243.1>
lution résultante pendant 16 heures à la température ambiante , dans un état protégé de l'humidité par un tube de dessiccation. On chauffe la solution acide pendant 5 minutes au bain-marie, on refroidit, on verse sur 200 g de glace et on basifie avec du bicarbonate de sodium solide . Le mélange résultant est <EMI ID=244.1>
extrait avec du chlorure de méthylène . Une concentration de la solution au chlorure de méthylène desséchée donne 2,7 g d'une manière solide . Une cristallisation de cette matière dans de l'éthanol absolu donne 2,1 g du composé cité en rubri-
<EMI ID=245.1>
De la 8-[(3,4-dihydro-6,7-dimêthyl-2-naphtalényl) méthyl]-i-phényl-l,3,8-triazaspiro[4.5]décan-4-one (2,1 g) dans 100 ml d'éthanol absolu est traitée avec un excès d'acide chlorhydrique éthéré pour donner le sel brut. Le composé en rubrique (2,1 g) est cristallisé dans le-méthanol et a
un point de fusion de 276-277[deg.]C.
Exemple 195
<EMI ID=246.1>
na�htalénone, chlorhydrate (1:1)
En suivant le procédé de l'Exemple 187A mais en
<EMI ID=247.1>
4-one, et de 250 ml d'éthanol absolu est chauffé au bain-marie jusqu'à dissolution de la totalité des matières solides. On agite la solution résultante pendant 16 heures à la température ambiante sous azote . Les précipités résultants sont ré- <EMI ID=248.1>
one dans de l'éthanol absolu est traitée avec un léger excès d'acide chlorhydrique éthéré et on refroidit le mélange résultant pour obtenir le composé cité en rubrique , d'un point de fusion
<EMI ID=249.1>
de méthanol est refroidie dans de la glace et traitée goutte à goutte avec 4,5 g de borohydrure de sodium dans 25 ml d'eau. Le mélange résultant est agité sur une période de 60 heures à la température ambiante sous azote. On dilue le mélange de réaction avec de l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène . Une concentration de la solution au chlorure de méthylène desséchée donne le produit brut. Une trituration avec de l'éthanol absolu donne 8,1 g du composé cité en rubrique , d'un point de fusion de 216-218[deg.]C.
Exemple 197
<EMI ID=250.1> <EMI ID=251.1>
décan-4-one (5,0 g, voir Exemple 196) est ajoutée en portions à 25 ml d'un mélange acide à 20% en volume/volume d'acide sulfurique dans de l'acide acétique. Le mélange résultant est agité pendant 16 heures à la température ambiante à l'état protégé de l'humidité par un tube de dessiccation . Le mélange de réaction est chauffé au bain-marie pendant 5 minutes , puis on refroidit , on verse sur de la glace , on basifie avec du bicarbonate de sodium solide et on extrait avec du chlorure de méthylène . La solution au chlorure de méthylène desséchée est concentrée pour donner une matière solide brute. Une trituration avec de l'éthanol absolu/éther 1/1 donne 3,0 g du composé cité en rubrique , d'un point de fusion de 184-186 [deg.]C.
<EMI ID=252.1>
200 ml d'éthanol absolu est traitée avec un excès d'acide chlorhydrique éthéré et on refroidit au réfrigérateur. Le sel brut est cristallisé dans un grand volume de méthanol pour donner <1>,9 g du sel chlorhydrate , d'un point de fusion de 254-256[deg.]C.
Exemple 198
<EMI ID=253.1>
tation mécanique . On.agite énergiquement le mélange pendant 1 heure . On récolte le produit solide et on lave avec de l'éther/cyclohexane 1/1 pour obtenir 48,2 g d'une matière d'un point de fusion de 85-88[deg.]C. On ajoute cette matière (35,0 g) , avec refroidissement et par portions , à 50 ml d'eau , on traite avec 75 ml d'acide chlorhydrique 6N et. on traite au reflux pendant 3 heures pour obtenir , après cristallisation dans de l'éthanol absolu, 15,1 g d'acide indène-2-carboxylique , d'un point de fusion de 229-235[deg.]C.
<EMI ID=254.1>
on traite avec 40 gouttes de N-méthylmorpholine , 12 ml
de triéthylamine et 8,6 g de chloroformiate d'éthyle , et on agite pendant 30 minutes . A ce mélange , on ajoute une
<EMI ID=255.1>
(20,0 g) dans 200 ml de tétrahydrofuranne sec et on agite
<EMI ID=256.1>
mélange jusqu'à la température ambiante et on agite pendant
16 heures. On sépare les matières solides précipitées par filtration, on lave avec une quantité supplémentaire de tétrahydrofuranne et on concentre le filtrat. Le reste semi-solide est dissous au chloroforme, lavé à l'eau et saturé avec une solution de bicarbonate de sodium, puis on sèche et on concentre pour donner le produit brut.
<EMI ID=257.1>
250 ml de pyridine sèche , puis on traite avec 6,0 g de borohydrure de sodium , et on traite au reflux le Mélange résultant pendant 16 heures sous une atmonsphère d'azote .
On refroidit la solution à la pyridine fon verse dans 2 litres